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1、膽堿受體激動(dòng)藥解析2講授內(nèi)容:膽堿受體沖動(dòng)藥抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥 3知識(shí)回憶:4M樣作用:抑制心臟,血管擴(kuò)張,內(nèi)臟平滑肌收縮、瞳孔縮小,腺體分泌增加。 N樣作用:神經(jīng)節(jié)興奮、骨骼肌收縮、腎上腺髓質(zhì)分泌增加等。5前瞻思考?1.乙酰膽堿的藥理作用?2.毛果蕓香堿的藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反響?6定義:指與膽堿受體結(jié)合并沖動(dòng)該受體,產(chǎn)生與ACh相似作用的藥物。第一節(jié) 膽堿受體沖動(dòng)藥 7膽堿受體沖動(dòng)藥分類:直接作用(受體)M 激動(dòng)藥 ?N 激動(dòng)藥 ? M、N激動(dòng)藥 ?間接作用(抑制AChE )易逆性難逆性?8一、M、N膽堿受體沖動(dòng)藥該類藥作用與Ach相似,對(duì)M、N膽堿受體均有沖動(dòng)作用。主要包括
2、乙酰膽堿、氨甲酰膽堿等。9一、M、N膽堿受體沖動(dòng)劑乙酰膽堿 10特點(diǎn):膽堿能神經(jīng)釋放的遞質(zhì); 作用廣泛,對(duì)M、N受體選擇性差;性質(zhì)不穩(wěn)定,極易被膽堿酯酶水解;無臨床實(shí)用價(jià)值;藥理研究重要工具藥。乙酰膽堿(Acetylcholine ,ACh)11乙酰膽堿(Acetylcholine ,ACh)【藥理作用】一M樣作用(小劑量iv)1心血管系統(tǒng)血管擴(kuò)張作用:a.+M3-REDRF(NO) 血管平滑肌細(xì)胞松弛b. 沖動(dòng)交感神經(jīng)突觸前膜M1受體NA釋放?12負(fù)性頻率:減慢心率;負(fù)性傳導(dǎo):減慢房室結(jié)和普肯耶纖維傳導(dǎo);負(fù)性肌力作用;縮短心房不應(yīng)期。132胃腸道 -興奮3泌尿道-膀胱平滑肌蠕動(dòng),逼尿肌收縮,
3、最大自主排空壓力增加,膀胱三角區(qū)和外括約肌舒張,排尿4腺體-分泌增加。5. 眼 ACh局部滴眼時(shí),可致瞳孔收縮。14二N樣作用-劑量稍大 (+)N1-(+)N2- 骨骼肌興奮過大劑量-神經(jīng)節(jié)從興奮抑制心臟興奮、血管收縮、血壓胃腸道、膀胱平滑肌收縮,腺體分泌1510三 中樞作用外源性Ach不易通過腦屏障BBB),對(duì)中樞作用不明顯。16卡巴膽堿 17 卡巴膽堿 (眼科局部用藥) 毒性大【臨床應(yīng)用】 1、青光眼滴眼 2、術(shù)后腸脹氣和尿潴留皮下18醋甲膽堿 可被AchE水解,水解較慢,作用較長。對(duì)心血管系統(tǒng)作用明顯,副作用多。 氯貝膽堿 不易被AchE水解。對(duì)胃腸平滑肌及膀胱逼尿肌的作用強(qiáng),對(duì)心血管作
4、用弱。19 膽堿脂類藥物藥理特性比較 藥物 對(duì)AchE 阿托品 M樣作用 N樣作用 用途 敏感性 拮抗作用 心血管 胃腸道 膀胱 眼 Ach + + + + + + + 工具藥 卡巴膽堿 - + + + + + + 術(shù)后腹氣脹、尿潴留 青光眼 醋甲膽堿 + + + + + + + 口腔黏膜枯燥癥 氯貝膽堿 - + + + + - 術(shù)后腹氣脹、尿潴留 胃腸張力缺乏和胃滯留20二、M膽堿受體沖動(dòng)藥毒蕈堿21試問:假設(shè)誤食了有毒的野蘑菇中毒后,可能出現(xiàn)哪些病癥?怎樣處理?22毒蕈堿中毒阿托品每隔30min肌內(nèi)注射12mg23毛果蕓香堿 (pilocarpine)1875年從南美植物茂果蕓香屬中別離出
5、來的。毛果蕓香堿 24【作用機(jī)制】 選擇性地沖動(dòng)M膽堿受體,產(chǎn)生M樣作用;特點(diǎn):對(duì)眼和腺體的作用明顯,對(duì)心血管、胃腸平滑肌作用弱 。 【藥理作用】 1. 眼 1縮瞳:沖動(dòng)瞳孔括約肌的M受體;2降低眼內(nèi)壓:通過縮瞳作用;3調(diào)節(jié)痙攣。25膽堿能神經(jīng)瞳孔括約肌M去甲腎上腺素能神經(jīng)瞳孔開大肌1) 縮瞳48h26(2)降低眼內(nèi)壓虹膜變薄,前房角擴(kuò)大-房水回流與虹膜的收縮、舒張有密切關(guān)系。27正常生理情況下, 眼睛,能通過晶狀體自身調(diào)節(jié),使物體成像于視網(wǎng)膜上,人才看清物體。 毛果蕓香堿興奮M受體收縮睫狀肌 懸韌帶放松 晶狀 體變凸(變厚)屈光度增加遠(yuǎn)目標(biāo)影象映在視網(wǎng)膜前 視近物清楚,視遠(yuǎn)物模糊。這一作用稱
6、為調(diào)節(jié)痙攣3調(diào)節(jié)痙攣 283調(diào)節(jié)痙攣29名解:調(diào)節(jié)痙攣()M受體環(huán)狀睫狀肌收縮懸韌帶放松晶狀體回縮變凸屈光度增加調(diào)節(jié)痙攣:視近物清楚,遠(yuǎn)物模糊30其他腺體淚腺、胃腺、胰腺、小腸腺體和呼吸 道腺體分泌2.腺體汗腺、唾液腺的分泌31【臨床應(yīng)用】1 .青光眼 閉角型(充血性青光眼) 開角型(單純性青光眼)青光眼前房角間隙狹窄鞏膜靜脈竇血管硬化眼內(nèi)壓毛果蕓香堿滲透性好、刺激性??;作用快、溫和、短暫,32青光眼 (glaucoma)進(jìn)展性視神經(jīng)病變高眼壓 (80%)視功能障礙不可逆性致盲世界青光眼協(xié)會(huì)和世界青光眼病人協(xié)會(huì)共同建議:3月6日定為世界青光眼日332.虹膜炎 與擴(kuò)瞳藥交替使用,防止虹膜與晶狀體
7、粘連。治療口服增加唾液腺的分泌放療后的口腔干燥34【不良反響】局部用藥無明顯不良反響。劑量過大或口服給藥:出現(xiàn)M受體過度興奮的病癥??捎冒⑼衅穼?duì)抗?!咀⒁狻?滴眼時(shí)應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥,防止藥液吸收產(chǎn)生副作用。35毛果蕓香堿藥理作用臨床應(yīng)用不良反響調(diào)節(jié)痙攣降低眼內(nèi)壓縮瞳虹膜炎青光眼MR過度興奮原理如何?36煙堿(Nicotine,尼古丁 煙堿是煙葉(tobacco)中的主要成分。 國產(chǎn)曬煙中含煙堿38%, 烤煙后含煙堿12%。三、 N膽堿受體沖動(dòng)藥37【藥理作用】1、對(duì)N1受體興奮2、對(duì)N2受體興奮 作用于多種神經(jīng)效應(yīng)器 和化學(xué)感受器38【毒性作用】 劇毒,急性中毒死亡快,與氰化物相似。成人致死量約為
8、50mg 。煙堿在粘膜極易吸收,吸收后8090%在體內(nèi)破壞,少局部以原形從腎排出。長期吸煙與許多疾病有關(guān):腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。394041思 考 題?1、簡述毛果蕓香堿的藥理作用、作用機(jī)理和臨床應(yīng)用。2、何謂M樣作用?3、假設(shè)誤食了有毒的野蘑菇中毒后,可能出現(xiàn)哪些病癥?怎樣處理?42外周神經(jīng)藥物分類:1.沖動(dòng)藥擬似藥 膽堿受體沖動(dòng)藥 腎上腺素受體沖動(dòng)藥2.阻斷藥拮抗藥 膽堿受體阻斷藥 腎上腺素受體阻斷藥1.直接作用:毛果蕓香堿2.間接作用:?431第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥外周神經(jīng)系統(tǒng)44前瞻思考?1.新斯的明的藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反響?2.有機(jī)磷酸酯類
9、中毒的機(jī)制,臨床病癥?45膽堿酯酶 乙酰膽堿酯酶acetylcholinesterase,AChE膽堿能神經(jīng)元、神經(jīng)肌肉接頭、紅細(xì)胞和某些組織;水解Ach所必需的酶。 丁酰膽堿酯酶-假性膽堿酯酶(BChE)血漿、肝、腎、腸、和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞;水解其他的酯類,如琥珀膽堿。一、 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程46乙酰膽堿乙酰膽堿酯酶acetylcholinesterase, AchE)丁酰膽堿酯酶pseudocholinesterase )膽堿乙酸乙酰膽堿酯酶47膽堿酯酶水解Ach的過程:分三步4849二、 抗膽堿酯酶藥50【作用機(jī)制】 膽堿酯酶抗膽堿酯酶藥復(fù)合物 膽堿酯酶活性 Ach M、N 樣作
10、用?!痉诸悺恳啄嫘钥鼓憠A酯酶藥:新斯的明,毒扁豆堿難逆性抗膽堿酯酶藥:有機(jī)磷酸酯類51一、易逆性膽堿酯酶抑制藥一易逆性抗AChE藥的一般特性52新斯的明膽堿酯酶氨基甲?;憠A酯酶新斯的明抑制膽堿酯酶的過程示意圖可逆533-羥苯三甲銨二甲胺基甲?;?-羥苯三甲銨膽堿酯酶二甲胺基甲酸緩慢54【體內(nèi)過程】吸收 季銨,脂溶性低,極性大;吸收少而不規(guī)那么,口服 比皮下注射量大10倍;分布 不易透過角膜及血腦屏障,中樞作用弱;代謝 在血漿、肝臟代謝。新斯的明neostigmine55【藥理作用】M樣作用具有選擇性 1、平滑肌收縮。 對(duì)胃腸道、膀胱平滑肌的興奮作用較強(qiáng)。 臨床上用于術(shù)后腹脹氣,尿潴留 -對(duì)
11、心血管、腺體、眼睛和支氣管平滑肌作用較弱。作用機(jī)制:AchE失活,Ach積蓄,M和N樣作用。56 N樣作用: 對(duì)骨骼肌的興奮作用最強(qiáng)。治療重癥肌無力的首選藥!治療前治療后 自身免疫性疾病,患者表現(xiàn)為眼瞼下垂、四肢無力、吞咽困難。 57【臨床應(yīng)用】1.重癥肌無力 興奮骨骼肌的作用最強(qiáng)抑制AChE 直接沖動(dòng)N2受體 促Ach釋放 注意:過量可造成“膽堿能危象582.手術(shù)后腹脹氣和尿潴留; 3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速 ;4.肌松藥中毒和阿托品過量中毒的挽救;5.治療阿爾茨海默病,他克林,抑制中樞AChE活性。59【不良反響】 過量:惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉 、肌顫; 膽堿能危象:心動(dòng)過緩、心律失常; 呼
12、吸困難; 大小便失禁;縮瞳;大汗 ; 肌無力。 挽救:洗胃、維持呼吸、靜注阿托品。 【禁忌癥】 機(jī)械性腸梗阻和尿路梗阻、支氣管哮喘 60新斯的明不良反響作用原理藥理作用骨骼肌收縮胃腸道膀胱平滑肌收縮作用機(jī)制臨床應(yīng)用1、重癥肌無力 2、手術(shù)后腸脹氣和尿潴留 3、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速4、筒箭毒堿和阿托品過量中毒解救副作用膽堿能危象禁忌癥: 61楊桂蘭,女,74歲,河北省保定市人。患者于2007年1月初,無明顯誘因出現(xiàn)右眼瞼下垂,視物模糊等癥來我院檢查。體檢:(1)右側(cè)眼瞼下垂,眼裂減小,雙眼上視測(cè)右眼裂:8mm;左眼裂:10mm(3) 四肢肌力減弱:雙上肢平舉1分,雙下肢蹲立后不能自行起立.(4)
13、 頸肌尚可,平臥后測(cè)枕部和床間距離10cm(5) 咀嚼費(fèi)力,吞咽困難,說話無力,呼吸發(fā)憋,氣短,面肌正常.診斷:重癥肌無力 治療:口服溴化新斯的明,每次15mg,每日3次;服藥后眼瞼下垂根本痊愈,左右眼球定位點(diǎn)等高,吞咽困難明顯減輕,咀嚼有力,四肢肌力明顯增加,雙臂平舉2,雙下肢蹲立5次,氣短減輕。案例分析問題:1、重癥肌無力發(fā)病機(jī)制及表現(xiàn)有哪些? 2、新斯的明治療重癥肌無力的機(jī)制是什么?62 毒扁豆堿(依色林) 叔胺化合物,易透過角膜及腦屏障,吸收后選擇性低,毒性大,易出現(xiàn)CNS中毒病癥。與毛果蕓香堿比較:1. 刺激性強(qiáng)2. 起效快,作用強(qiáng)而持久3. 用于青光眼注意:滴眼時(shí)需壓迫內(nèi)眥以免藥物
14、順鼻淚管吸收。63毛果蕓香堿毒扁豆堿作用機(jī)制直接激動(dòng)M受體抑制AChE作用特點(diǎn)溫和、短暫強(qiáng)、持久不良反應(yīng)視力模糊眼痛、頭痛、視力模糊 毛果蕓香堿與毒扁豆堿治療青光眼作用比較64 問題:? 對(duì)一去神經(jīng)眼分別滴入毛果云香堿和毒扁豆堿,對(duì)瞳孔作用有何不同?為什么?65抗膽堿酯酶藥研究進(jìn)展膽堿酯酶抑制劑可延遲乙酰膽堿的代謝分解,從而延長突觸后受體的興奮。另外,國內(nèi)研制的哈伯因石杉?jí)A甲,系我國學(xué)者從石杉屬植物千層塔中別離到的一種新生物堿,藥理實(shí)驗(yàn)證明,本品具有很強(qiáng)的擬膽堿活性,是一種高效、可逆的膽堿酯酶抑制劑。目前用于臨床的有:他克林、多奈哌齊、美曲磷酯66 依酚氯胺(edrophonium chori
15、de) 抗AchE作用較弱,對(duì)骨骼肌的興奮作用快、強(qiáng), 5-15min后作用消失,主要用于診斷重癥肌無力。 安貝氯銨(ambenonium chloride,酶抑寧) 抗AchE作用持久,主要用于重癥肌無力的治療,特別是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。改善肌無力病癥。也用于非去極化肌松藥中毒的挽救67 地美溴銨(demecarium bromide) 抗AchE作用快、持久。主要用于青光眼治療。特別 適應(yīng)于開角型青光眼及其它藥治療無效者。 他克林(tacrine) 為中樞AchE抑制藥,中樞滯留時(shí)間較長,主要用于治療阿爾茨海默病,改善認(rèn)識(shí)能力明顯。681.殺蟲劑類:劇毒類:如內(nèi)吸磷和對(duì)硫磷;
16、強(qiáng)毒類:如敵敵畏;低毒類:如敵百蟲、馬拉硫磷和樂果等。2.戰(zhàn)爭毒劑類:沙林(sarin)、塔崩(tabun)和梭曼(soman)毒性大,是神經(jīng)毒氣,用作化學(xué)武器。3.醫(yī)療用藥類:乙硫磷、異氟磷二、難逆性抗膽堿酯酶藥有機(jī)磷酸酯類分類:69【中毒機(jī)制】 有機(jī)磷酸酯類中的磷原子以共價(jià)鍵的形式與膽堿酯酶的活性中心上的羥基相結(jié)合,生成難于水解的磷?;憠A酯酶。導(dǎo)致Ach大量堆積,引起中毒。-中毒后,假設(shè)不及時(shí)應(yīng)用膽堿酯酶復(fù)活藥,它會(huì)迅速老化,膽堿酯酶的活性不再恢復(fù)。70【中毒途徑】胃腸道呼吸道皮膚粘膜71輕癥: M樣病癥為主;中度: 兼有M 、N樣病癥;重度: M、N樣病癥及CNS病癥?!局卸颈憩F(xiàn)】72
17、1M樣病癥眼:瞳孔縮小、結(jié)膜充血、睫狀肌痙攣、眼眉痛、頭痛、視力模糊腺體:分泌、流涎出汗,嚴(yán)重口吐白沫、大汗淋漓汗,淚,呼吸腺,消化腺呼吸系統(tǒng):支氣管平滑肌收縮和腺體分泌增加,引起呼吸困難,嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)肺水腫。胃腸道:惡心嘔吐、腹瀉腹痛、大小便失禁心血管系統(tǒng):心率、血壓;732 N樣病癥骨骼?。篘2受體沖動(dòng),肌震顫、抽搐,甚至肌肉強(qiáng)直痙攣 ,肌無力。嚴(yán)重者可因呼吸肌麻痹而死亡。神經(jīng)節(jié)興奮:心率 、血壓3CNS病癥表現(xiàn)為雙相性:興奮 抑制,表現(xiàn)為頭痛、煩躁不安、幻覺甚至抽搐、驚厥,進(jìn)而轉(zhuǎn)入昏迷死亡。74 臨床分型: 輕度 中度 重度M樣M樣N樣M樣N樣CNSAChE活性705030【死亡】中毒致死
18、的主要原因是呼吸道阻塞支氣管平滑肌痙攣和呼吸道腺體分泌增多、肺水腫和呼吸肌麻痹及繼發(fā)性心血管功能障礙。死亡在中毒5min24h內(nèi)。75【治療原那么】1.離開現(xiàn)場2.去除毒物:清洗;反復(fù)洗胃:2%NaHCO3溶液或1NaCl溶液導(dǎo)瀉:MgSO4注意:敵百蟲不用堿性溶液;對(duì)硫磷不用高錳酸鉀溶液3.解毒藥:阿托品及早、足量、反復(fù)使用直至輕度阿托品化膽堿酯酶復(fù)活藥76二.慢性中毒 多發(fā)生于長期接觸農(nóng)藥的人員,表現(xiàn)血中AchE活性持續(xù)明顯下降,表現(xiàn)出現(xiàn)頭痛、乏力、失眠等神經(jīng)衰弱病癥及腹?jié)q、多汗、偶見肌顫及瞳孔縮小。77附: 膽堿酯酶復(fù)活藥【作用特點(diǎn)】1.使磷?;憠A酯酶復(fù)活;2.與體內(nèi)游離的有機(jī)磷結(jié)合,
19、防止膽堿酯酶磷?;?。肟基碘解磷定的化學(xué)構(gòu)造碘解磷定7879膽堿酯酶復(fù)活藥常用的有:碘解磷定靜脈氯解磷定溶解度大即可靜脈,也可肌肉注射雙復(fù)磷兼阿托品樣的作用,易通過血腦屏障804、迅速緩解N樣病癥;2、常量下,直接與AChE結(jié)合起保護(hù)作用;1、恢復(fù)AChE的活性;3、與游離的有機(jī)磷結(jié)合;5、不能直接對(duì)抗積蓄的Ach;?作用特點(diǎn)4、半衰期短,反復(fù)給藥;2、及早用藥;1、用于中、重度中毒的解救;3、對(duì)樂果中毒無效;應(yīng)用注意點(diǎn)碘解磷定派姆 PAM81【臨床應(yīng)用】1.對(duì)內(nèi)吸磷、馬拉硫磷和對(duì)硫磷效果好; 2.敵百蟲、敵敵畏中毒療效稍差 ;3.樂果中毒無效; 能迅速控制肌束顫抖,對(duì)植物神經(jīng)的功能恢復(fù)較差,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒病癥也有改善。 82【不良反響】靜滴過快,致乏力, 視力模糊,惡心,嘔吐,心率快;劑量過大,可直接與膽堿酯酶結(jié)合,抑制酶活性,加劇有機(jī)磷中毒程度。83【本卷須知】1.及早使用,反復(fù)給藥。 2.與阿托品合用。?3.嚴(yán)格控制劑量。(2g,500mg/min) (不能直接對(duì)抗ACh)84 姚某,女,34歲,于1999年5月2日下午4時(shí)與家人
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