抗心律失常藥的致心律失常作用課件

1、 抗心律失常藥的 致心律失常作用心律失常抑制試驗(yàn)Cardiac Arrythmia Suppression Trial 氟(英)卡胺 安慰劑 (n=730） (n=725) _ 平均治療天 293 300 心律失常死亡 33 (4.5%) 9(1.2%) 總死亡 56（7.7%） 22 (3.0%) _Dr. Wyse陳舊性心肌梗死+頻發(fā)室搏（30次/h）陳舊心梗合并EF0.35和nsVT，5年死亡率高達(dá)50% 心臟驟停AAD心衰抗心律失常藥死亡率增加的原因負(fù)性肌力作用致心律失常作用抗心律失常藥的致心律失常作用( Proarrhythmia)治療劑量藥物導(dǎo)致：誘發(fā)新的心律失常（幾乎所有類型的心

2、律失常,特別是尖端扭轉(zhuǎn)性室速(Torsades de Pointes, TdP )原有心律失常加重（發(fā)作時(shí)間延長、發(fā)作頻率增加,病情加重）發(fā)生率:5.6-37%AAD致心律失常作用的機(jī)制促折返形成 減慢了傳導(dǎo)速度,而對ERP無影響促心電學(xué)不均一性增加 不均一地延長了各層心肌的ADP促自律性增加 破壞了細(xì)胞內(nèi)鈣平衡導(dǎo)致EADDADNaIKrCa+IKsNaIKrCa+IKs I類AAD環(huán)尾環(huán)頭可激動(dòng)間隙Na通道阻滯劑引起持續(xù)慢室速Coromilas J et al. Circulation. 1995;91:2245-2263 Flecainide Na通道阻滯劑減慢傳導(dǎo)速度，但對ERP影響小折

3、返波震面更難與仍處在不應(yīng)期的組織相會(huì)，折返不能終止。Na通道阻滯劑加快房撲心室率 心律平延緩房內(nèi)傳導(dǎo)，減慢房撲頻率，使更多的房性激動(dòng)通過房室結(jié)下傳心室，引起1:1房室傳導(dǎo)而加快心室率房撲2:1房撲1:1房撲3-4:1先后2次心律平140mg靜推心悸、胸悶暈厥無心悸、胸悶胺碘酮150mg靜推III類AAD致TdP作用醫(yī)療事故鑒定59歲，男，發(fā)熱、腹痛、黃疸3天 血壓增高12年B超：膽總管結(jié)石梗阻處理：ERCP，膽管引流，擇期取石結(jié)果：腹痛緩解，發(fā)熱黃疸消退。3天后出現(xiàn)室速伴暈厥，給予可達(dá)龍: 150mgIV+150mgIV +600mg VD反復(fù)室速，24h內(nèi)進(jìn)行電復(fù)律19次心源性休克死亡一級甲

4、等醫(yī)療事故？多點(diǎn)激動(dòng)頻率相當(dāng)同時(shí)激動(dòng)Torsade de pointes : Re-entry or focal activity? Br Heart J 1982; 48: 213-6 尖端扭轉(zhuǎn)性室速（TDP）Sanguinetti: 1997PTQRSQTQTIII類AAD致心律失常作用凡延長QT間期的AAD都有致TDP作用？RonTVmaxAPD902000ms膜電位尾電流密度M細(xì)胞565311ms91mV0.92內(nèi)膜195215ms87mV1.83外膜182222ms86mV1.99M細(xì)胞M細(xì)胞占犬心室肌40M細(xì)胞的Ikr與外膜層和內(nèi)膜層 細(xì)胞相似，但I(xiàn)ks電流只及外膜層和內(nèi)膜層細(xì)胞的

5、一半Liu DW, Antzelevitch C Circulation Research. 1995;76:351-365 M細(xì)胞選擇性IKr阻滯劑如sotalol, ibutilide等可引起APD不均勻性延長進(jìn)而引發(fā)TDP.Antzelevitch C, Shimizu W, Yan GX . J Cardiovasc Electrophysiol 1999;10:11241152M細(xì)胞TdP的發(fā)生機(jī)理三層心肌不應(yīng)期差異早期后除極透壁折返心衰或心肌肥厚時(shí)，中層心肌Ikr，APD，復(fù)極離散增大EADAAD誘發(fā)TdP的機(jī)理心室肌細(xì)胞電生理異質(zhì)性(electrophysidogical het

6、erogeneit) AAD與TdP常引起TDP藥物：選擇性IKr阻滯劑，逆使用依賴性不常引起TDP藥物：多鉀通道阻滯劑，L鈣通道阻滯劑伊布利特8.3索他洛爾4.1多非利特3.3胺碘酮1維拉帕米?AAD致TdP作用的防治 AAD致TdP危險(xiǎn)性評價(jià) 增加AAD誘發(fā)TdP的因素Triangulation Reverse usedependenceInstabilityDispersionIII類AAD致TdP危險(xiǎn)性評價(jià): TRIaD胺碘酮伊布利特QT間期與QT離散度W. Haverkamp, The potential for QT prolongation and proarrhythmia b

7、y non-antiarrhythmic drugs: clinical and regulatoryImplications. European Heart Journal (2000) 21, 12161231T波頂峰到T波結(jié)束的距離可反映透壁離散度衰竭、肥大和缺血心肌細(xì)胞的電重構(gòu)鉀通道功作下調(diào)（Ito,Ikr, Iks和 Ik1）鈣超載（EAD），鈉/鈣交換代償性增強(qiáng)（DAD）增加藥物誘發(fā)TdP的因素低血鉀心動(dòng)過緩心室缺血肥厚衰竭大劑量代謝抑制房顫女性HERG基因突變CAST試驗(yàn)中心肌梗死深度對心臟猝死的影響Impact of the Extent of Infarction on To

8、tal Death, and Cardiac Arrest with Flecainide and Encainide in CAST: Relative Hazard RatiosRHRP = 0.04Anderson, et al, Circulation, 1994Enhanced Inducibility of Sustained Ventricular Tachycardia after Flecainide Administration in Canine Models of Subacute MI (N = 142)VT %Kou, et al, JACC, 1987; Rest

9、ivo, et al, Circulation, 1995Ranger, Nattel, Circulation, 1995; Coromilas, et al, Circulation, 1995心衰對心肌APD離散度的影響Fadi G. Transmural Electrophysiological Heterogeneities Underlying Arrhythmogenesis in Heart Failure. Circ Res. 2003;93:638-645.心衰時(shí), 中層心肌Ikr, APD, 復(fù)極離散增大心衰和肥大心肌細(xì)胞電重構(gòu)特征鉀通道功作下調(diào)（Ito,Ikr, Iks

10、和 Ik1）鈣超載（EAD），鈉/鈣交換代償性增強(qiáng)（DAD）阻滯Ikr&Iks，使動(dòng)作電位均勻性延長作用于失活通道，呈使用依賴性阻滯L型鈣通道(IC50 0.25 M), 減少EAD擴(kuò)張血管改善心肌缺血為什么胺碘酮致TDP作用小?Na+IKrCa+IKsMultaq reduces transmuraldispersion of ventricular repolarizationEffects of d-Sotalol and Multaq on transmural repolarization of the dog ventricleSicouri, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 1997;2:27Sicouri, Fund Clin Pharmacol 1999;13:72藥物致TdP的處理1.補(bǔ)充鉀鎂：補(bǔ)鉀復(fù)極離散度補(bǔ)鎂阻滯L型Ca通道,防止EAD2.提高心率：異丙腎或/和心臟起搏.異丙腎除提高心率外,還可激活I(lǐng)ks而縮短QT間期并降低復(fù)極離散度.阿托品？理想的抗心律失常抗心律失常作用