原發(fā)灶不明癌的診治學(xué)習(xí)課件

1、原發(fā)灶不明癌的診治定 義原發(fā)灶不明癌（carcinomaofunknownprimaryorigin，CUP）是一類經(jīng)詳細(xì)檢查后腫瘤原發(fā)部位仍不清楚的異質(zhì)性腫瘤。原發(fā)灶不明癌一度被視為特殊類型的腫瘤，臨床多表現(xiàn)為快速進(jìn)展和播散。在這個治療策略個體化的時代，原發(fā)灶不明癌既是機(jī)遇，又是挑戰(zhàn)。尋找原發(fā)灶困難與以下因素有關(guān):1.機(jī)體免疫機(jī)制控制了原發(fā)灶，原發(fā)灶自行消退；2.原發(fā)灶太小，不能被目前的檢查方法所發(fā)現(xiàn)；3.原發(fā)灶位置隱匿，暫時不易被發(fā)現(xiàn)；4. 轉(zhuǎn)移癌的生物學(xué)特性與原發(fā)灶不同，使原發(fā)灶尚未發(fā)現(xiàn)，患者就死于轉(zhuǎn)移癌。對原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移癌的認(rèn)知現(xiàn)在認(rèn)為，原發(fā)灶不明癌的特征與其假定來源腫瘤相同，采用已

2、知腫瘤的處理方案治療某些原發(fā)灶不明癌的亞型能夠獲益。原發(fā)灶不明癌甚至可以作為根據(jù)患者基因突變選擇個性化治療的標(biāo)志。臨床檢查CUP的初步評估包括詳細(xì)的病史，完善的體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及胸腹盆CT。如常規(guī)檢查未能發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶，則需行進(jìn)一步檢查。18F-FDG-PET檢查對某些患者有重要價值。如有特殊的癥狀或體征要進(jìn)行骨ECT、頭顱MRI、內(nèi)鏡檢查。影像學(xué)檢查在所有原發(fā)灶不明癌的女性病人中，隱性乳腺癌所占的比例不高(4%-8%)，女性腺癌患者應(yīng)行乳腺鉬靶、MRI檢查排除乳腺癌。核素掃描一般不作為常規(guī)檢查，但有助于評價疾病的范圍，對有骨骼疼痛的病人，骨骼核素掃描對分期有價值。對頸部腫塊為乳頭狀腺癌的病人

3、可行甲狀腺掃描。組織病理學(xué)根據(jù)常規(guī)的光學(xué)顯微鏡結(jié)果，目前原發(fā)灶不明癌主要分為4種亞型：高中分化的腺癌(50%)低分化癌和未分化癌 (30%) 鱗狀細(xì)胞癌 ( 15%)低分化的惡性腫瘤 ( 5%)在極少數(shù)的情況下，原發(fā)灶不明癌表現(xiàn)為神經(jīng)內(nèi)分泌癌或混合瘤，包括肉瘤，基底細(xì)胞和腺鱗癌。免疫組化標(biāo)志物更有利于確定細(xì)胞類型和組織來源細(xì)胞角蛋白CK7和CK20是最常用的標(biāo)志物。CK7主要存在于乳腺、胰腺、肺、膽道、甲狀腺、子宮內(nèi)膜癌；CK20主要在胃腸、泌尿道上皮。84%的低分化轉(zhuǎn)移性鱗癌表達(dá)CK5/CK6，而只有21%的非鱗癌達(dá) CK5/CK6。此外，35%的膀胱上皮癌和胸膜間皮瘤也表達(dá)CK5和CK6。

4、GCDFP15和乳腺珠蛋白診斷乳腺癌。甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子 1 （TTF1）診斷肺癌（CK7陽性，CK20陰性）。TCDX2診斷結(jié)直腸癌（CK7陰性，CK20陽性）WT1和PAX8診斷卵巢癌。腫瘤標(biāo)志物常見有五種腫瘤標(biāo)志物在診斷和治療中有潛在價值：人絨毛膜促性腺激素(-HCG)，與非精原細(xì)胞的生殖細(xì)胞腫瘤有關(guān)，可用來診斷和隨訪;甲胎蛋白(AFP)，與肝癌和非精原細(xì)胞的生殖細(xì)胞有關(guān);前列腺特異性抗原(PSA)，與前列腺癌有關(guān)，腺癌或有骨骼轉(zhuǎn)移者PSA升高提示前列腺癌;癌胚抗原(CEA)，CEA升高的UPC病人其原發(fā)灶大多集中在肺、胰腺、卵巢、膽管等; CA-125，常與女性卵巢癌有關(guān)，對原發(fā)灶不明的女

5、性惡性腫瘤病人而言，CA-125升高通常提示用于卵巢癌的化療方案可以用來治療本病。組織來源的分子譜采用 DNA 微陣列或量化實(shí)時聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）分析已知腫瘤的基因發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移腫瘤的分子特征與原發(fā)腫瘤一致。基于這樣的前提，我們假設(shè)組織來源分子譜分析可以用于原發(fā)灶不明癌。組織來源分子譜分析在已知腫瘤中的作用已得到證實(shí)，通過對不同類型的腫瘤樣品進(jìn)行獨(dú)立的盲法評估，準(zhǔn)確度高達(dá) 90%。分子和基因分析Tothill等使用包含79個基因片段的微陣列基因數(shù)據(jù)庫，運(yùn)用分類技術(shù)來明確5種腫瘤類型。Varadhachary等通過定時定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(qRT-PCR)測定10個基因的表達(dá)，進(jìn)而明確C

6、UP是否起源于肺、結(jié)腸、胰腺、卵巢等，其準(zhǔn)確率達(dá)61%。Ma等在578例包含原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的組織樣本中，測定了22000種基因表達(dá)，最終發(fā)明了包含9 2個基因的qRT-PCR來確定CUP的原發(fā)灶，其準(zhǔn)確性達(dá)80%以上。但在NCCN指南中，并不推薦常規(guī)使用分子和基因分析技術(shù)，認(rèn)為尚需前瞻性臨床研究來證實(shí)其能提高CUP患者的預(yù)后。臨床評估國家綜合腫瘤中心和國家健康機(jī)構(gòu)臨床影像學(xué)指南推薦，在沒有禁忌癥的情況下，基線胸部、腹部、骨盆增強(qiáng)電腦斷層掃描（CT）是原發(fā)灶不明癌的檢查標(biāo)準(zhǔn)。目前，表現(xiàn)為孤立腋窩淋巴結(jié)腺癌病變的婦女如果乳房 X 光和超聲的檢查結(jié)果均為陰性，應(yīng)進(jìn)行乳房磁共振成像（MRI）檢查。MR

7、I 檢查沒有發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊的患者乳房切除術(shù)發(fā)現(xiàn)腫瘤的概率極低。有創(chuàng)檢查如纖支鏡，胃鏡，腸鏡等僅適用于有臨床癥狀且影像學(xué)和病理異常能夠提示腫瘤來源的患者。無臨床癥狀，臨床和病理學(xué)未見異常的患者不適合使用有創(chuàng)檢查以確定腫瘤來源。臨床評估正電子發(fā)射斷層攝影 (PET/CT)則是將 PET和 CT有機(jī)結(jié)合，將腫瘤的糖代謝顯像與能提供精準(zhǔn)定位及精細(xì)解剖信息的CT圖像融合，不僅提高了CUP患者的原發(fā)灶的檢出率，還能發(fā)現(xiàn)更多的其他常規(guī)檢查尚未發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶。在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌的CUP患者中，PET的作用尤為重要，有文獻(xiàn)報道約33%的患者能發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶。另一項(xiàng)Meta分析提示，在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌的CUP患者

8、中，CT能發(fā)現(xiàn)22%的原發(fā)灶，MRI 發(fā)現(xiàn)率為36%，而PET-CT發(fā)現(xiàn)率為25-57%。Breuer等對PET-CT預(yù)測CUP患者預(yù)后中的作用進(jìn)行了研究，結(jié)果提示檢查未發(fā)現(xiàn)惡性病變或病變?yōu)榫窒扌缘腃UP患者1年生存率明顯優(yōu)于病變廣泛者，而SUV值的差異與預(yù)后無顯著性相關(guān)。目前的治療情況盡管存在異質(zhì)性，以前大部分原發(fā)灶不明癌被視為單個實(shí)體瘤，主要采取以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。過去二十幾年來，人們評估了幾種聯(lián)合治療的療效，為原發(fā)灶不明癌患者提供了治療選擇。II 期經(jīng)驗(yàn)性治療方案研究顯示，反應(yīng)率為 25% -35，生存期為 6 到 16個月。伴淋巴結(jié)，胸膜或腹膜漿液性疾?。?4-16月）的患者比內(nèi)臟

9、轉(zhuǎn)移患者（6-9 個月）生存期更長。大多數(shù)患者出現(xiàn)疾病擴(kuò)散而無法治愈。其他影響治療選擇的預(yù)后因素包括乳酸脫氫酶和白蛋白水平，身體狀態(tài)和腫瘤病灶的數(shù)目。病例1患者男性，51 歲，有吸煙史，出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大。左鎖骨上淋巴結(jié)活檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性低分化癌。免疫組化顯示CK7，CK20，突觸素，嗜鉻粒蛋白，S-100，T 細(xì)胞識別的黑色素瘤抗原（MART-1），PSA，TTF1，抑制素，甲狀腺球蛋白，PAR-1，CD10呈陰性，結(jié)果無特異性。PET-CT 掃描發(fā)現(xiàn)頸部多個高代謝結(jié)節(jié)（圖 A），PET-CT 檢查并沒有發(fā)現(xiàn)腎臟原發(fā)癌，回顧性研究則發(fā)現(xiàn)腎臟有一小病灶（圖 B）。對腎癌傾向的原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移癌患者

10、給予紫杉醇和卡鉑化療。化療后病人疾病輕度進(jìn)展。進(jìn)行組織來源分子分析提示腎癌來源。淋巴組織腎特異性免疫組化檢測表明：PAX-8，CD10，上皮細(xì)胞膜抗原，和波形蛋白陽性 -結(jié)果與普通轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌一致。增強(qiáng) CT 掃描發(fā)現(xiàn)左腎下極有一個腫塊（1.01.2CM）（圖 C）?；颊唠S后給予靶向治療藥物，包括依維莫司，阿西替尼，帕唑帕尼。最初患者獲得部分緩解，隨后疾病進(jìn)展，累及淋巴結(jié)，肝，骨和腎（圖 D）。該病人沒有診斷為原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移癌，而是轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌。然而，即使診斷正確，大多數(shù)晚期腎癌患者的療效較差。PET 掃描在評估小的原發(fā)腎癌方面還存在缺陷病例2患者 77 歲，女性，無吸煙史，肺炎隨訪時胸

11、部發(fā)現(xiàn)肺右上葉一 5.7 厘米的腫塊，侵及右中葉和裂隙。取腫塊活檢發(fā)現(xiàn)中分化腺癌，伴同源蛋白質(zhì) CDX-2，CK20，CEA強(qiáng)陽性，CK7 和 TTF1 陰性。病理報告結(jié)果提示下消化道腫瘤來源，包括闌尾和結(jié)直腸。上消化道內(nèi)鏡檢查和結(jié)腸鏡檢查均未見異常。無明確證據(jù)提示小腸和闌尾腫瘤來源。術(shù)前短期氟尿嘧啶和奧沙利鉑化療后，手術(shù)切除肺部腫塊。術(shù)后病理報告結(jié)果不變（假設(shè)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移），術(shù)后按原方案化療。術(shù)后結(jié)腸鏡檢查結(jié)果陰性?；颊呷虢M微小 RNA 組織來源分子分析臨床試驗(yàn)證實(shí)結(jié)腸腫瘤來源。盡管化療能否使該類患者獲益還未知，臨床醫(yī)生制定治療方案時應(yīng)考慮病理結(jié)果。結(jié)腸癌來源原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移癌最常表現(xiàn)為孤立

12、轉(zhuǎn)移和卵巢轉(zhuǎn)移。影像學(xué)發(fā)現(xiàn)與免疫組化結(jié)果不一致檢查的局限性即使今天的影像學(xué)技術(shù)已經(jīng)非常成熟，仍不能檢測到一些小的原發(fā)腫瘤，將來，技術(shù)的進(jìn)步可能揭示出更多原發(fā)灶不明癌的原發(fā)部位。檢查的局限性目前缺乏統(tǒng)一而標(biāo)準(zhǔn)的分子免疫印跡方法。免疫組化檢測其他的不足包括：影響組織抗原性的因素，觀察者之間理解的差異性，組織的異質(zhì)性和不完整性。最重要的是，基于免疫組化檢測的治療在原發(fā)灶不明癌中的臨床療效還沒有得到充分證實(shí)。一個回顧性研究顯示，消化道腫瘤治療方案用于治療CDX-2 陽性患者生存期超過 30 個月，但未來仍須開展前瞻性臨床試驗(yàn)驗(yàn)證根據(jù)免疫組化結(jié)果假定腫瘤來源制定治療方案的臨床療效。根據(jù)免疫組化檢測結(jié)果進(jìn)

13、行鑒別診斷能夠促進(jìn)具有潛在療效以及探索新靶點(diǎn)的生物標(biāo)志物的研究。原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌診治指南 英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）發(fā)布了原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌診治指南，詳細(xì)介紹了上皮來源的原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌的診治要點(diǎn)及流程。見NICE官方網(wǎng)站.uk/CG104誰負(fù)責(zé)原發(fā)灶不明癌癥患者的診治？指南規(guī)定，所有腫瘤中心或綜合醫(yī)院腫瘤科須設(shè)置原發(fā)灶不明癌小組（carcinomaofunknownprimaryorigin，CUP）該小組至少包括腫瘤內(nèi)科醫(yī)師、姑息治療醫(yī)師及專業(yè)護(hù)士各1名，其中專業(yè)護(hù)士負(fù)責(zé)與患者及其家屬、私人醫(yī)師或社區(qū)醫(yī)師聯(lián)系，提供咨詢并安排收治。服務(wù)小組中還應(yīng)指定1名臨床醫(yī)師組長，其職責(zé)在指南

14、中也有明確規(guī)定。還應(yīng)設(shè)立CUP多學(xué)科協(xié)作專家組，負(fù)責(zé)收治后的診治。關(guān)鍵的三個層次診斷要點(diǎn)第一層次（原發(fā)灶未定癌MUO）詳細(xì)病史及全面體檢，包括乳腺、淋巴結(jié)、皮膚、外陰、肛門及盆腔檢查全血、肝腎功能、尿常規(guī)、電解質(zhì)、乳酸脫氫酶LDH胸X線檢查骨髓瘤相關(guān)檢查（有孤立或多發(fā)性溶骨病變的患者）癥狀引導(dǎo)下的內(nèi)鏡檢查胸、腹、盆腔CT掃描前列腺特異性抗原（PSA，男性）癌抗原125（CA125，女性腹膜病變或有腹水的患者）甲胎蛋白（AFP）和人絨毛膜促性腺激素（hCG），尤其是存在中線淋巴結(jié)疾病者睪丸超聲（疑似存在生殖細(xì)胞瘤的男性）活檢和標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)檢查，必要時行免疫組化檢查關(guān)鍵的三個層次診斷要點(diǎn)第二層次（暫

15、定原發(fā)灶不明癌ProvisionalCUP） 經(jīng)第一層次的檢查后，患者被分為以下各種情況，并給予相應(yīng)處理：確診為非惡性疾病者，轉(zhuǎn)為接受相應(yīng)學(xué)科處理；已明確原發(fā)來源或證明為非上皮來源腫瘤（肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤或生殖細(xì)胞瘤）者，轉(zhuǎn)到相應(yīng)學(xué)科接受進(jìn)一步處理；原發(fā)來源仍然不明者，即屬于ProvisionalCUP；若患者全身情況很差，不能耐受更詳細(xì)的檢查，或即使明確原發(fā)來源也不可能接受更有效治療，則由CUP小組臨床組長給予試驗(yàn)性化療或姑息治療，并注意給予一定的心理學(xué)支持。ProvisionalCUP的處理原則：根據(jù)患者病情探討進(jìn)一步的檢查是否可能使其獲益，是否會影響其治療決策制定，并征求患者的意愿，

16、以使其了解進(jìn)一步檢查的風(fēng)險和可能的獲益。如果患者仍有必要接受專家的進(jìn)一步檢查，則進(jìn)入第三層次。關(guān)鍵的三個層次診斷要點(diǎn)第三層次（確定原發(fā)灶不明癌ConfirmedCUP）一系列腫瘤生物標(biāo)志物檢測對組織標(biāo)本進(jìn)行一系列免疫組化檢查包括CK7、CK20、TTF-1、PLAP、ER（女性），PSA（男性）等，如果檢查后仍未明確原發(fā)來源，則根據(jù)上述結(jié)果及患者臨床表現(xiàn)，增加更多免疫組化檢查若癥狀、組織學(xué)及影像學(xué)檢查提示腫瘤可能為胃腸來源，則進(jìn)行上、下消化道內(nèi)鏡檢查對于腋窩淋巴結(jié)腺癌，可專門進(jìn)行多學(xué)科會診，若仍不能發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶，則考慮給予增強(qiáng)造影乳腺磁共振成像（MRI）檢查，以尋找適宜活檢的病灶對于胸腔內(nèi)可疑

17、原發(fā)病灶，若其不適宜接受經(jīng)皮穿刺活檢，考慮可曲性胸腔鏡檢查及活檢，若不成功，可考慮視頻胸腔鏡檢查（VATS）對有腹水者，如有可能，建議取組織標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)檢查對于有頸淋巴結(jié)腫大、但五官科全內(nèi)窺鏡檢查未能發(fā)現(xiàn)病灶者，考慮進(jìn)行正電子發(fā)射體層攝影（PET）/CT檢查結(jié)外病灶（經(jīng)多學(xué)科會診決定）治療要點(diǎn)當(dāng)決定給予進(jìn)一步檢查及治療時，要考慮患者預(yù)后因素，尤其是體能狀態(tài)（PS）、肝轉(zhuǎn)移灶、LDH及血清白蛋白。若有可能，可與患者及其家屬討論相關(guān)信息。不主張使用基因表達(dá)譜來確定confirmedCUP患者的治療。請頭頸多學(xué)科協(xié)作組會診上、中頸鱗癌患者。請乳腺癌多學(xué)科協(xié)作組會診腋窩淋巴結(jié)腺癌。對于局限于腹股溝的

18、鱗癌，請外科醫(yī)師討論其是否可手術(shù)，若可手術(shù)則考慮予淋巴結(jié)清掃+術(shù)后放療。對肝、腦、骨、皮膚或肺內(nèi)孤立轉(zhuǎn)移病變，請多學(xué)科協(xié)作組討論是否給予根治性局部治療。應(yīng)謹(jǐn)慎考慮原發(fā)腫瘤來源及轉(zhuǎn)移灶的處理。對于可能有腦轉(zhuǎn)移的多發(fā)性癌轉(zhuǎn)移患者，請神經(jīng)腫瘤多學(xué)科協(xié)作組會診討論。除外患者參加臨床試驗(yàn)的情況，一般不給予化療。應(yīng)告知患者，目前沒有證據(jù)表明任何治療可改善生存，僅有限的證據(jù)提示手術(shù)和（或）全腦放療可控制神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。確定原發(fā)灶不明癌患者的化療若患者具備某種可治療綜合征的臨床和（或）實(shí)驗(yàn)室特征，且PS評分尚可，則考慮化療；當(dāng)決定給予患者化療時，應(yīng)考慮其腫瘤的臨床和病理特征、藥物毒性反應(yīng)譜及藥物療效；若不具備則告知化療可能的獲益和風(fēng)險；給患者提供參加臨床試驗(yàn)的機(jī)會。預(yù) 后預(yù)后較好的原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移癌亞型主要是指那些能夠確定腫瘤來源的類型，這類腫瘤對于基于假設(shè)腫瘤來源的治療反應(yīng)較好，病人生存期較長且有可能治愈疾病。這些亞型（可能腫瘤來