化學(xué)藥物制劑處方及工藝研究申報技術(shù)要求及案例分析課件

1、化學(xué)藥物制劑處方及工藝研究申報資料技術(shù)要求及案例分析 李 眉中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 醫(yī)藥生物技術(shù)研究所 一. 概 述(一) 創(chuàng)新性化學(xué)藥物藥學(xué)研究與技術(shù)評價的基本思路藥物研發(fā)過程中認(rèn)知與確認(rèn)Phase IIbPhase III 耐受性人體藥動- 藥效有效性與安全性劑量/暴露-響應(yīng)劑量調(diào)整明確適應(yīng)癥安全有效性Phase IPhase IIaPre-Clinical有效性、毒性藥動-藥效 注冊Phase IV相對于競爭者的結(jié)果、治療指數(shù)、規(guī)范使用對藥物&疾病模型的信心不確定性 Lalonde RL et al., Model-based drug development. Clinical Pharmac

2、ology Therapeutics 2007;82:21-32發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知認(rèn)知與確認(rèn)高風(fēng)險 想法藥物11 - 15 Years發(fā)現(xiàn)探索研究充分研究I期015510II期III期長周期新藥平均研發(fā)時間升至14年Development Time(Years)TOTAL DRUG DEVELOPMENT TIME FROM SYNTHESIS TO APPROVAL高投資 5000個化合物中只有一個被批準(zhǔn)為新的藥物開發(fā)一個新藥的費(fèi)用大大增加被篩選的化合物研制/臨床前研究5-61-21-2I期臨床試驗II 期III 期注冊總計31-211-155,000-10,00051138318802197519

3、872000藥物研發(fā)時間每個處方藥的花費(fèi)（百萬美元）資料來源：PhRMA 年報2003年系統(tǒng)復(fù)雜 新藥研發(fā)競爭激烈，研發(fā)投入不斷增加極低的臨床前成功率（5個/5000-10000個）極低的藥品上市率（1個/5000-10000個）從研發(fā)到上市約需 11-15年的時間每個藥品的平均研發(fā)費(fèi)用約 8億美元藥品研發(fā)所面臨的上市審查愈加嚴(yán)厲每10個上市的藥物，只有3個能夠贏利大量專利藥到期的壓力仿制藥和創(chuàng)新藥藥學(xué)研究特點比較 仿制藥 創(chuàng)新藥化合物、劑型明確 目標(biāo)的不確定性 研究周期短 研究周期長 風(fēng)險在于質(zhì)量 風(fēng)險在于安全、有效 藥學(xué)是“關(guān)鍵性研究” 藥學(xué)是“支持性研究”創(chuàng)新藥與仿制藥藥學(xué)評價的主要關(guān)注

4、點 仿制創(chuàng)新評價目的上市質(zhì)量控制階段性質(zhì)量控制評價策略終點評價過程評價評價思路較單一的藥學(xué)評價多專業(yè)綜合評價評價階段主要在臨床前完成分階段完成仿制藥藥學(xué)研究特點分析仿制藥研發(fā)總體假設(shè)- 研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品如具有相同的物質(zhì)基礎(chǔ)，則就具有相同的臨床療效和安全性礎(chǔ)對于仿制藥, 藥學(xué)研究是關(guān)鍵性研究 制備出相同結(jié)構(gòu)的化合物 保證原料藥、制劑的質(zhì)量與已上市產(chǎn)品相當(dāng)臨床研究的驗證性地位 例如固體口服制劑的生物等效性研究是評價仿制成功與否的關(guān)鍵證據(jù),彌補(bǔ)藥學(xué)研究的局限仿制藥的研發(fā)風(fēng)險主要來自藥學(xué)研究 藥學(xué)研究成功與否決定研發(fā)的成功與否 仿制藥藥學(xué)研究的特點 針對上市產(chǎn)品質(zhì)量控制的藥學(xué)研究在臨床前就應(yīng)基本完

5、成仿制藥藥學(xué)評價的特點 在申報臨床時基本完成，并且是圍繞所做的研究工作是否能夠保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量可控進(jìn)行評價創(chuàng)新藥藥學(xué)研究特點分析創(chuàng)新藥的研發(fā)思路- 假定一個化合物針對某一適應(yīng)癥（或作用靶點）是有效的，設(shè)計假設(shè)驗證方案，并通過試驗驗證、修正或推翻假設(shè)；在這個過程中觀察安全性問題；最終，評估出所研制藥物臨床應(yīng)用的風(fēng)險/利益比。 臨床研究是創(chuàng)新藥研發(fā)的“核心” 創(chuàng)新藥的開發(fā)過程中，安全性和有效性問題是淘汰候選藥物的主要原因 臨床應(yīng)用風(fēng)險/利益比的評估需要依據(jù)臨床研究數(shù)據(jù)藥學(xué)研究的目標(biāo) 最終目標(biāo)是建立上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制體系，保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性、可控性 在研發(fā)過程，實現(xiàn)這一目標(biāo)的可能性？必要性？

6、對于創(chuàng)新藥, 藥學(xué)研究是支持性研究創(chuàng)新藥物研究特點之一:不確定性(一) 化合物的性質(zhì) 需進(jìn)行大量的探索和研究工作 實例1.提高血漿中穩(wěn)定性 實例2. 增加離解基團(tuán)-水溶性-口服吸收-有效性實例3. 增加助溶基團(tuán)實例4. 延長半衰期 目標(biāo)特征(TPP)化合物特征臨床前數(shù)據(jù)時間“橋接”-體外數(shù)據(jù)動物模型I期臨床劑型提高生物利用度優(yōu)化穩(wěn)定性采用新的II期臨床劑型不改變II期臨床劑型“橋接”-體外數(shù)據(jù)-人體PK研究最終劑量&TPPIII期臨床劑型接近上市劑型適宜的生物利用度確定的穩(wěn)定性(二)劑型、處方和規(guī)格 選擇劑型的考慮要點之一產(chǎn)品起始目標(biāo)特征（TPP） -給藥途徑 -給藥劑量 -給藥頻率 -立即/

7、維持釋放 -目標(biāo)分布選擇劑型的考慮要點之二物理化學(xué)特征 -化學(xué)穩(wěn)定性（固態(tài)和溶液中） -物理穩(wěn)定性（吸水性、結(jié)晶修飾、熔點等） -溶解性 -分離系數(shù) -滲透性 -與其他成分的兼容性選擇劑型的考慮要點之三生物利用度 應(yīng)在臨床前研究中評估藥物在人體內(nèi)的特性： -在人體模型中使用體內(nèi)藥物吸收模型 -設(shè)計一個能夠預(yù)測人體內(nèi)特征的動物模型（狗，猴子） 生物利用度 藥代動力學(xué)（藥時曲線下面積，半衰期，最高血藥濃度） 新藥的生物利用度受到下列因素的影響： 溶解/吸收行為藥物的BCS分類-BCS1：高溶解度，高通透性BCS2：低溶解度，高通透性BCS3：高溶解度，低通透性BCS4：低溶解度，低通透性 其他影響

8、因素，如：食物、消化道分解、快速消除等有限的生物利用度需要使用特殊劑型 情況 C: 有限的口服生物利用度 (通過消化道分解、快速消除等) 情況 A: 無限的口服生物利用度 (易溶，易吸收)簡單的劑型，如： 溶液 將原料藥裝入膠囊 將制劑裝入膠囊 情況 B: 有限的口服生物利用度 (難溶/難吸收)需要特別方法/劑型，如： 減小原料顆粒大小，采用無定型顆粒 脂質(zhì)載體(SEDDS, 微乳劑等) 固體分散劑/溶液 (加入增溶劑，如分散片、顆粒劑等)需要采用特殊方法，如：前體藥物, 改進(jìn)釋放速率的劑型等研究階段(臨床前研究、期臨床研究)劑型的選擇-口服劑型研究階段(臨床前研究、期臨床研究)劑型的選擇-非

9、胃腸道給藥劑型化合物分子的穩(wěn)定性是決定劑型選擇策略的關(guān)鍵 化學(xué)穩(wěn)定性(水解，氧化等) 物理穩(wěn)定性(單個粒子大小，聚合度等) 其他穩(wěn)定性因素(浸潤，吸收，容器完整性等) 采取的策略 使用凍干劑型 使用標(biāo)準(zhǔn)包裝(通常使用玻璃瓶) 研究階段(臨床前研究、期臨床研究)劑型的選擇策略- 目標(biāo)產(chǎn)品特征，物理特征和生物利用度是選擇一個新化合物研究階段劑型的主導(dǎo)因素 研究階段劑型應(yīng)確保質(zhì)量可控并有較好的穩(wěn)定性 在早期臨床研究中，應(yīng)考慮采用生產(chǎn)方法簡單并保證快速供應(yīng)的劑型 全面開發(fā)階段(期、期臨床研究)劑型的選擇 商業(yè)因素 目標(biāo)產(chǎn)品特征 成本, 投資, 供應(yīng)鏈 時限 上市劑型 活性成分特性 工藝選擇 臨床數(shù)據(jù)

10、溶解性 原則 安全、有效的劑量 吸收速率 劑量范圍 穩(wěn)定性 生物利用度 固態(tài)特性 藥代動力學(xué)特征 與其它成分的相容性 質(zhì)量 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 法規(guī)要求 穩(wěn)定性 工藝穩(wěn)定 全面開發(fā)階段(期、期臨床研究)劑型的選擇策略- 臨床數(shù)據(jù)，質(zhì)量和目標(biāo)產(chǎn)品特性對上市劑型的選擇起主要作用 確保研究階段劑型與全面開發(fā)階段劑型具有同等療效 處方和工藝的選擇應(yīng)保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定并 保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定 例1. 某1類創(chuàng)新藥例2.XXXX片劑處方1 藥物粉末 40mg I期處方2 膠囊劑 1、5、10mg I期處方3 片劑 1、5、10mg II期處方4 片劑 5mg III期(三)質(zhì)量研究 由于所開發(fā)化合物的性質(zhì)、劑型的不確

11、定,帶來質(zhì)量研究的不確定性: -根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu),制備工藝的選擇,對相關(guān)的雜質(zhì)要進(jìn)行定性和定量研究,測定的方法要進(jìn)行探索、確定和驗證; -雜質(zhì)的限度需要根據(jù)藥理毒理或臨床的研究結(jié)果并結(jié)合制備工藝放大的研究結(jié)果綜合考慮才能確定。 (四) 穩(wěn)定性 面對一個全新的藥物其穩(wěn)定性如何,光、溫度和濕度對其的影響程度如何均未知,需要進(jìn)行深入的研究,逐漸認(rèn)識和了解; 根據(jù)藥物和劑型的特點選擇合適的包裝材料,確定藥品的包裝,制訂產(chǎn)品的有效期; 需考慮到不同上市國家和地區(qū)的氣候條件,可能需要進(jìn)行多氣候帶的穩(wěn)定性研究。 創(chuàng)新藥物研究特點之二: 階段性根據(jù)藥物開發(fā)進(jìn)程，分階段推進(jìn)- 進(jìn)入不同的研究階段，對研制樣品安全

12、性、有效性和質(zhì)量可控性研究的要求是不同的 也就是說，相應(yīng)階段的臨床試驗需要相應(yīng)的質(zhì)量控制研究和安全性方面數(shù)據(jù)的支持 1.研究階段(臨床前研究、期臨床研究) 這個階段屬于藥物研發(fā)的初期,也是淘汰率最高的階段,一般來說這個階段的淘汰率在85%以上。 藥學(xué)研究特點: - 原料藥用量大(供動物試驗) - 制劑的劑型未定且用量小 - 研究以快為主原料藥制備工藝研究制備工藝應(yīng)有依據(jù),可對工藝中產(chǎn)生的雜質(zhì)(反應(yīng)副產(chǎn)物、有機(jī)溶劑、重金屬等)進(jìn)行有效地控制;重要的起始原料和中間體質(zhì)量要有保證（合成工藝、結(jié)構(gòu)和構(gòu)型、含量和雜質(zhì)等) ;需制備充足的原料藥和制劑,以供藥理毒理和期臨床的研究;采用適宜的方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)測試

13、、分析和解析，可推斷或驗證目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)（包括構(gòu)型）如為多組分藥物，則應(yīng)固定各組分的組成及比例 制劑處方與工藝研究 此階段一般可采用一些工藝簡單, 影響因素少的劑型;如人體藥代動力學(xué)試驗結(jié)果顯示藥物的吸收、代謝等不能滿足目標(biāo)適應(yīng)癥的臨床需要，則應(yīng)對化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，或者改變劑型或工藝等;處方應(yīng)結(jié)合劑型的一般要求，進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮Y選，尤其是新的活性成分或新輔料使用的情況下，應(yīng)進(jìn)行主輔料相容性試驗;制備工藝應(yīng)綜合考慮劑型的一般制備工藝及主藥的性質(zhì)（晶型，在不同酸度、溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性等），得到質(zhì)量穩(wěn)定，且符合劑型質(zhì)量要求的樣品;為保證臨床受試者的安全與臨床樣品的質(zhì)量,按照法規(guī)的要求,臨床研

14、究用樣品應(yīng)在符合GMP要求的車間生產(chǎn)。質(zhì)量控制 在此階段的質(zhì)量研究一般可采用“通用”的方法, 按照藥典對原料藥和制劑的一般要求,進(jìn)行相關(guān)的研究,以保證化合物的質(zhì)量的可控。重點關(guān)注影響樣品安全性的項目： 雜質(zhì)、溶劑殘留、溶液的顏色、無菌（無菌工藝和無菌檢查）、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、新輔料、藥物傳輸系統(tǒng)（劑型特點，裝置的特點，潛在的快速或過度釋放，粒度分布等）等安全性檢查項目采用的方法應(yīng)可行，包括方法的選擇和驗證其他項目的方法可以在臨床試驗期間不斷完善穩(wěn)定性 需設(shè)計各種條件的強(qiáng)制降解,了解原料藥的降解途徑與降解產(chǎn)物,為原料藥的包裝與貯存條件的確定、 制劑劑型與工藝的確定等提供參考。 由于化合物的處方工

15、藝會發(fā)生變化,因此僅需提供初步的穩(wěn)定性研究的方案和數(shù)據(jù)。 2. 全面開發(fā)階段(期臨床研究、期臨床研究) 這個階段屬于藥物的全面開發(fā)階段, 通過對化合物的毒性和療效的全面研究,對擬開發(fā)化合物的開發(fā)價值有了充分的認(rèn)識。 在此階段的研究中,對于CMC來說需要對藥物的劑型、處方、規(guī)格進(jìn)行適宜的變更,以達(dá)到降低毒性、提高療效的目的。 如處方、工藝或所用的原輔料發(fā)生了變化應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的橋接試驗。原料藥制備工藝進(jìn)行工藝放大研究和工藝驗證研究 （包括：設(shè)備的選擇和評估；原材料和試劑的規(guī)格對產(chǎn)品質(zhì)量的影響；工藝條件和工藝參數(shù)，以及工藝參數(shù)的可接受范圍；工藝步驟的評估，確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范

16、圍）進(jìn)行工藝放大的質(zhì)量風(fēng)險分析，盡量降低放大過程的風(fēng)險，固定完善制備工藝制劑處方與工藝研究 該階段, 基本確定了藥物的劑型和規(guī)格, 故需要對藥物的處方和制備工藝進(jìn)行的詳細(xì)研究和篩選, 并進(jìn)行工藝放大研究和工藝驗證研究。（包括：設(shè)備的選擇和評估；原料藥的質(zhì)量和輔料的規(guī)格對產(chǎn)品質(zhì)量的影響；工藝條件和工藝參數(shù)，以及工藝參數(shù)的可接受范圍；工藝步驟的評估，確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍） 進(jìn)行工藝放大的質(zhì)量風(fēng)險分析，盡量降低放大過程的風(fēng)險，固定完善制備工藝 臨床研究用樣品應(yīng)在符合GMP要求的車間生產(chǎn)。 質(zhì)量控制 因藥物的處方工藝基本確定,故需進(jìn)行全面的質(zhì)量研究工作。如:對有關(guān)物質(zhì)檢查、

17、含量測定等需要進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)研究,以考察方法的可行性。 重點針對工藝放大樣品進(jìn)行質(zhì)量研究，積累工藝放大后樣品質(zhì)量變化的數(shù)據(jù)，并通過工藝放大樣品的研究，進(jìn)一步驗證方法的可行性。 根據(jù)不同規(guī)模樣品的數(shù)據(jù)積累、毒性研究和穩(wěn)定性試驗結(jié)果，確定影響產(chǎn)品安全性項目的限度，制訂并不斷修訂完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量。穩(wěn)定性 三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模樣品進(jìn)行加速試驗和長期留樣試驗,制定合理的穩(wěn)定性研究方案 加速試驗6個月，長期留樣試驗至少6個月，以保證臨床試驗期間樣品的質(zhì)量符合要求 在臨床試驗期間，繼續(xù)進(jìn)行長期留樣試驗，確定藥品的包裝、貯藏條件和有效期 3.上市申請階段 經(jīng)過臨床前研究和臨床

18、研究,對藥物的價值有了充分的認(rèn)識, 可根據(jù)相關(guān)的法規(guī)和技術(shù)要求,根據(jù)前期的研究結(jié)果準(zhǔn)備申報資料,上報審批。 重點關(guān)注:上市藥品質(zhì)量控制體系的研究和建立生產(chǎn)控制體系(GMP) 生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)設(shè)備 原材料的來源和質(zhì)量控制 關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢測項目選擇的依據(jù) 分析方法及其驗證研究 限度的設(shè)定穩(wěn)定性研究關(guān)注: 變更的支持性研究原料藥制備工藝的變更- 質(zhì)量對比研究（例如雜質(zhì)的變化）等制劑處方工藝的變更- 質(zhì)量對比研究、分析方法的再驗證、穩(wěn)定性研究、生物等效性研究等 劑型的變更- 生物等效性研究等 質(zhì)控方法的變更- 對比研究、方法學(xué)的研究與驗證等鹽基、粒度、晶型的變更- 生物等效性研究等 小

19、 結(jié): 創(chuàng)新藥物的藥學(xué)研究要能夠支持相應(yīng)階段的安全性、有效性的評價，保證上市藥品的質(zhì)量可控 -在臨床研究階段，保證受試者的安全是藥學(xué)評價的關(guān)注焦點 -變更研究要能保證研究信息的合理“關(guān)聯(lián)” -在申請上市階段，藥品質(zhì)量控制體系是藥學(xué)評價的核心 (二) 制劑的概念: 藥物應(yīng)用于臨床必須設(shè)計處方, 加工生產(chǎn)成為適宜于治療或預(yù)防應(yīng)用的形式, 稱之為藥物制劑。藥劑學(xué)的概念 研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計、制備工藝和合理應(yīng)用的綜合性技術(shù)科學(xué)。 研發(fā)中的地位 藥品質(zhì)量控制的基礎(chǔ) 安全有效質(zhì)量可控的基礎(chǔ)處方工藝研究與其他質(zhì)量控制研究的關(guān)系 處方工藝研究 質(zhì)量研究 穩(wěn)定性研究藥品質(zhì)量控制理念的變化檢驗控制質(zhì)量

20、生產(chǎn)控制質(zhì)量設(shè)計控制質(zhì)量Quality by Design, QbD 藥品質(zhì)量是通過檢驗來控制的藥品質(zhì)量是通過生產(chǎn)過程控制來實現(xiàn)的藥品質(zhì)量是通過良好的設(shè)計而生產(chǎn)出來的 (三)相關(guān)法規(guī) 藥品注冊管理辦法（局令第28號） 正文：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 附件2： 制劑處方及工藝研究資料：應(yīng)包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗證資料。 SFDA發(fā)布的指導(dǎo)原則: 化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則 已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 多組分生化藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標(biāo)準(zhǔn) 化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求(試行) 多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求(試行) 國外技術(shù)指導(dǎo)原則的翻譯和

21、轉(zhuǎn)化與原料及制備工藝相關(guān) 8項 制劑注冊申請對所附原料藥生產(chǎn)工藝資料的要求 原料藥、藥用輔料及包材申報資料的內(nèi)容及格式要求（DMF） 仿制藥晶型研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 工藝驗證的一般原則和方法 無菌工藝驗證資料的申報要求 藥用輔料的非臨床安全性評價技術(shù)指導(dǎo)原則 與制劑相關(guān) 3項 口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則 口服緩釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 改變制劑處方和變更藥物給藥途徑的非臨床安全性評價技術(shù)指導(dǎo)原則 臨床藥理學(xué)方面的指導(dǎo)原則 15項臨床研究進(jìn)程中相關(guān)的指導(dǎo)原則20項不同治療領(lǐng)域的指導(dǎo)原則44項審評質(zhì)量管理規(guī)范2 項 管理程序3項中國藥品注冊通用技術(shù)文件2010年5月5日發(fā)布了關(guān)于對

22、CTD格式申報資料征求意見的函（食藥監(jiān)注函201086號）2010年9月30日正式發(fā)布化學(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫要求 （國食藥監(jiān)注2010387號） 有關(guān)事項的通知:一、藥品注冊管理辦法附件2化學(xué)藥品注冊分類3、4、5和6的生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)部分申報資料，可參照印發(fā)的CTD格式整理提交，同時提交電子版。申請臨床試驗階段的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提交資料。二、藥品注冊管理辦法附件2化學(xué)藥品注冊分類1和2的臨床試驗申請和生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提交資料。三、為鼓勵CTD格式提交申報資料，并穩(wěn)步推進(jìn)該項工作，目前擬采取以下方式。（一）按藥品注冊管理辦法附件2申報資料要求提交的生

23、產(chǎn)注冊申請申報資料仍予接收。（二）技術(shù)審評部門將對提交CTD格式申報資料的注冊申請單獨(dú)按序進(jìn)行審評?；瘜W(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫要求CTD格式申報主要研究信息匯總表（原料藥）CTD格式申報主要研究信息匯總表（制劑）CTD格式申報資料撰寫要求（原料藥）CTD格式申報資料撰寫要求（制劑）各資料的基本要求:綜述資料 應(yīng)系統(tǒng)全面、重點突出，綜述所作的研究工作,證明藥品的質(zhì)量確實是穩(wěn)定、 可控的申報資料 為綜述資料提供充足的文獻(xiàn)與試驗依據(jù)，包括具體的文獻(xiàn)復(fù)印件及其譯文、試驗的實施過程及數(shù)據(jù)、圖表與照片等 注意掌握-關(guān)鍵點綜述中關(guān)鍵點（1）原料藥制備工藝：研發(fā)過程、工藝變化情況及批次匯總表結(jié)構(gòu)確證：雜質(zhì)

24、的定性研究與溯源質(zhì)控：分析方法的驗證與對照品的標(biāo)定穩(wěn)定性：樣品情況、結(jié)果的表述綜述中關(guān)鍵點（2）制劑處方工藝：研發(fā)過程、變化情況及批次匯總表（代表性批次 ）質(zhì)量控制：放行標(biāo)準(zhǔn)、有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗證應(yīng)針對已知雜質(zhì)、列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)、對照品的標(biāo)定穩(wěn)定性：上市后的承諾和方案、使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性、相容性試驗 申報資料的關(guān)鍵點（1）原料藥制備工藝：物料與中間體質(zhì)控方法的必要驗證、關(guān)鍵起始原料的制備工藝、工藝驗證的分類要求結(jié)構(gòu)確證：雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證與溯源包材：檢驗報告、選擇依據(jù)、相容性研究申報資料的關(guān)鍵點（2）制劑處方工藝研究：與對照藥品對比研究結(jié)果（包括f2相似因子的比較 ）、批分析匯總表、包材的相容

25、性研究生產(chǎn)工藝：詳略要求、主要設(shè)備的技術(shù)參數(shù)、大生產(chǎn)規(guī)模的要求（10倍量）、工藝驗證的要求與內(nèi)容 穩(wěn)定性：中試以上規(guī)模的樣品、使用中的穩(wěn)定性、上市后的穩(wěn)定性承諾與方案 二. 制劑處方研究的技術(shù)要求和評價要點 藥物制劑設(shè)計是新藥研究和開發(fā)的起點，是決定藥品的安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性的重要環(huán)節(jié)。 重點關(guān)注： 1.劑型的選擇要有依據(jù) 2.輔料的篩選要優(yōu)化 3.處方的研究考察要全面1. 劑型的選擇要有依據(jù) 主要考慮因素： (1) 藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)性質(zhì) (2) 臨床治療的需要 (3) 臨床用藥的安全性、順應(yīng)性 (4) 工業(yè)化生產(chǎn)的可行性化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 -制劑劑型的選擇應(yīng)

26、符合化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則的基本要求 選擇劑型時應(yīng)綜合考慮: -藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性 - 臨床治療的需要 - 臨床用藥的順應(yīng)性 注射劑的劑型選擇還應(yīng)符合化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，要根據(jù)藥物的特性綜合權(quán)衡大容量注射液、小容量注射液和粉針劑 - 無菌保證水平 - 雜質(zhì)的控制水平 - 工藝的可行性 - 臨床使用的方便性等 基于以上基本原則，經(jīng)專家審評會議討論確認(rèn)存在以下情況的注冊申請將不予批準(zhǔn)：（1）對于注冊分類5，所改劑型的質(zhì)量、穩(wěn)定性、安全性、有效性較原劑型降低的；所改劑型不符合臨床需要的；（2）對于注冊分類6，所仿品種在質(zhì)量可控性、安全性、有效性方面存在較大缺陷

27、的；所仿品種已不符合臨床需要的；（3）注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，如所改劑型的無菌保證水平低于原劑型，而藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性或安全性沒有明顯提高的。 藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性 和生物學(xué)性質(zhì)溶解度和pKa最適穩(wěn)定性及最終藥品溶解性的要求粒徑影響藥物溶解性，因而影響藥品的溶解速度多晶性可以改變藥物的溶解性。不同晶型能夠互相轉(zhuǎn)變吸濕性吸潮可影響藥品的物理結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性分配系數(shù)藥品的相對親水親脂性。親脂性好的藥物從藥品中溶解和溶出性質(zhì)差相容性輔料與藥物相容性,輔料-輔料相容性及其對藥品穩(wěn)定性影響pH-穩(wěn)定性關(guān)系介質(zhì)pH值通常會影響溶液的穩(wěn)定性；此外，由于胃和腸中pH不同，穩(wěn)定性有助于

28、藥品儲存和給藥時降解藥物的理化性質(zhì) 穩(wěn)定性（對光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液狀態(tài)下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性） 生物學(xué)特性（吸收、分布、代謝、消除等） 可以為劑型的選擇提供指導(dǎo)，在有些情況下甚至可能限定劑型的選擇。 對于易溶于水的藥物，可以制成各種固體或液體劑型，適合于各種給藥途徑。 目前認(rèn)為不合理的改劑型： -溶解性較好的藥物，制成分散片 -溶解性較好的藥物，制成混懸劑或干混懸劑 -溶解性較好的藥物制成軟膠囊 溶解度 對于難溶性藥物，不易制成溶液劑。更不適合制成注射給藥劑型，但給與一定條件時，也可制成溶液劑（包括注射劑），但必須注意藥物的重新析出，防止由此帶來的不良反應(yīng)。 目前認(rèn)為不合理的改劑型： -

29、難溶性藥物制成泡騰片、泡騰顆粒 -難溶性藥物制成粉針 實例1.水溶性藥物 分散片 或軟膠囊 如：加替沙星及甲磺酸加替沙星 -本品水溶性好，制成分散片加水后在水中呈分散狀態(tài)的是片劑輔料而不是藥物，因此并不是實際意義上的分散片； - 制成軟膠囊形成油性混懸液導(dǎo)致產(chǎn)品的體內(nèi)吸收狀況改變 ； 如: 復(fù)方甘草酸苷分散片 本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復(fù)方制劑 甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘草酸單銨鹽也可溶于熱水 制成分散片不合理。建議不批準(zhǔn)。 實例2：為將難溶性藥物制成粉針劑而增加臨床使用方法復(fù)雜性的作法: 如: 氟康唑、替硝唑 粉針劑 為使之溶解，利用其在酸中溶解的性質(zhì)，在處方中加入大量

30、鹽酸，再冷凍干燥制成粉針。為保證溶解稀釋后藥液的pH值在人體耐受范圍內(nèi)，臨床使用時加入一定量的5碳酸氫鈉注射液以調(diào)節(jié)pH值。這一過程必然造成臨床使用的復(fù)雜性。還可能會導(dǎo)致臨床使用的安全性隱患，不僅增加了染菌機(jī)會，同時也會直接影響藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性。 如:輔酶Q10粉針劑 因輔酶Q10在水中的溶解性差，需要在處方中添加表面活性劑助溶，聚山梨酯80加入后，輔酶Q10被聚山梨酯80分子的疏水基團(tuán)包裹，以水包“油”的形式形成微團(tuán)溶解于水中，形成乳濁液 。 臨床使用時需采用特殊的加熱方式,才能使產(chǎn)品復(fù)溶后得到澄明的液體對胃腸中酸堿環(huán)境不穩(wěn)定 首過性代謝問題 化學(xué)穩(wěn)定性 物理穩(wěn)定性：如乳劑，混懸劑 生物穩(wěn)

31、定性 配伍問題(復(fù)方、輔料) 穩(wěn)定性 目前認(rèn)為不合理的改劑型： -不穩(wěn)定的藥物制成水針、輸液 -不穩(wěn)定的藥物制成口服溶液劑實例1:穿琥寧由粉針劑大輸液 實例2：鹽酸多巴胺 葡萄糖注射液 實例3：阿法骨化醇 口服溶液劑生物學(xué)特性細(xì)胞膜肝腎生物轉(zhuǎn)化排泄吸收分布效應(yīng)器官組織貯存游離 結(jié)合代謝物游離型藥物結(jié)合型血液藥效藥物各種給藥途徑藥物體內(nèi)過程示意圖藥物生物學(xué)性質(zhì)吸收的速度和程度 藥物的治療窗 消除速度 GI中不穩(wěn)定性體內(nèi)分布情況等毒性或刺激性等 吸收部位 對于有特定部位吸收的藥品，在劑型的選擇中如果改變了藥物的吸收部位，則需要特別關(guān)注。如對于主要吸收部位在十二指腸的藥物，如果開發(fā)為腸溶片或緩釋制劑

32、，則可能發(fā)揮不了應(yīng)有的療效。實例. 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 腸溶制劑 局部用藥局部起效 常用的透皮吸收促進(jìn)劑可主要分為有機(jī)醇類、酯類、月桂氮卓酮、表面活性劑、角質(zhì)保濕劑、萜烯類等 。 如果在治療皮膚感染的制劑中加入透皮吸收劑，可能導(dǎo)致藥物進(jìn)入體循環(huán)，造成不必要的不良反應(yīng)。實例： 如體癬、皰疹等皮膚病，其發(fā)病部位在皮膚淺表層，藥物不需進(jìn)入體內(nèi)大循環(huán)。 在處方中不宜加入透皮滲透促進(jìn)劑，以避免由于主藥的吸收增加，而引發(fā)臨床使用上的安全性隱患。 改變藥物的體內(nèi)行為 (吸收、分布、代謝等) 靜脈注射某些特殊制劑，如脂質(zhì)體、納米粒 ，由于單核巨噬系統(tǒng)對上述微粒體的吞噬，改變了藥物的體內(nèi)行為 。實例:鹽酸多柔比星

33、注射用粉針及長循環(huán)脂質(zhì)體藥代參數(shù)的比較（2）臨床治療的需要 結(jié)合臨床治療需求選擇劑型。全身起效/局部起效 急癥、重癥 速效、長效？（口崩，緩釋/控釋）治療、預(yù)防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）長期用藥、短期用藥、一次性用藥？特殊情況：吞咽難、不配合、難以到達(dá)特殊病種：治療腫瘤時對安全性要求可能適當(dāng)降低 例如：用于出血、休克、中毒等急救治療的藥物，需要快速起效，通常選擇注射劑。 如口服藥物已可滿足臨床需求，除特殊需要外，不宜再開發(fā)注射制劑；如肌肉注射能夠滿足臨床需要，盡量不選擇靜脈給藥。實例1：鹽酸維拉帕米小針大輸液 實例2. 苯海拉明+布洛芬緩釋膠囊 實例3. 鹽酸大觀霉素 陰道泡騰片 (3)

34、 臨床用藥的安全性與順應(yīng)性 藥品做為一種特殊的商品，其使用的安全性是劑型選擇中需要關(guān)注的問題。 用藥的順應(yīng)性一般特殊味覺的藥 長期用藥體積不宜太大，或數(shù)量太多長期用藥每日次數(shù)不宜太多長期用藥不宜注射長期用藥不宜特殊途徑：如:栓劑不包衣以白色為好藥物的外觀性價比實例1: 利巴韋林 口腔崩解片 實例2:羅格列酮依替膦酸羅格列酮膠囊實例3:碘化鉀片 治療女性經(jīng)前期乳腺增生引起的疼痛 實例4：解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素 口腔崩解片 (4)工業(yè)化生產(chǎn)的可行性 重點: 化學(xué)藥品注射劑滅菌工藝的問題滅菌安全相關(guān)的藥害事件 美國：1971年3月，7個州8家醫(yī)院發(fā)生了405起敗血癥; 中國：2006年8月，“欣弗”事件

35、，涉及十幾個省，160多起嚴(yán)重不良反應(yīng)，8人死亡; 引發(fā)藥害事件的產(chǎn)品均通過了無菌檢查。注射劑具體劑型選擇原則 無菌保證水平 雜質(zhì)的控制水平 工業(yè)生產(chǎn)的可行性 臨床使用的方便性 選擇最優(yōu)劑型 無菌保證水平的具體考慮 （1）首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無菌保證水平的高低。原則上首選劑型應(yīng)能采用終端滅菌工藝（F08），以保證SAL10-6。 大,小容量注射劑（2）對于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝（F08）且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型。 粉針劑或部分小容量注射劑 改變上市產(chǎn)品的劑型（粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑互換）原則之一: 無菌保證水平不能降

36、低 。 劑型的選擇 -應(yīng)以盡可能安全為原則，對同一主藥，應(yīng)選擇無菌保證水平高的劑型。2.輔料的篩選要優(yōu)化 輔料是主藥外一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分。 在制劑中具有賦形、充當(dāng)載體、提高穩(wěn)定性、增溶、助溶、緩控釋等重要的功能。 對藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性具有非常重要的影響。 重點考慮的因素: (1) 輔料來源的規(guī)范性 (2) 輔料使用的安全性(1) 輔料來源的規(guī)范性 原則上制劑中所使用的輔料應(yīng)為國家主管部門（SFDA以及原衛(wèi)生行政部門）批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的藥用輔料。藥用輔料管理辦法（試行）（征求意見稿）2005.7.13藥用原輔材料備案管理規(guī)定正在起草中分為總則、基本要求、備案資料

37、的提交和變更、備案資料的使用、備案資料的管理、附 則六個部分，共二十八條考慮到技術(shù)要求的動態(tài)更新，采用規(guī)定正文單獨(dú)發(fā)布，各類藥用原輔材料的申報要求以指導(dǎo)原則而不是正文附件的形式發(fā)布規(guī)定中明確了相應(yīng)的管理信息系統(tǒng)的地位和管理責(zé)任方，以電子CTD格式技術(shù)文件為推進(jìn)切入點藥用原輔材料備案管理規(guī)定草稿幾個重要的條款規(guī)定適用于原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器備案資料的提交、變更、使用和管理藥用原輔材料備案資料由基本信息、授權(quán)公開信息、非公開信息和備案號組成重點關(guān)注-注射用輔料來源的規(guī)范情況之一: 采用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料 需提供合法來源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料情況之二: 采用SF

38、DA尚未批準(zhǔn)供注射途徑使用的輔料 按新輔料與制劑一并申報注冊以下情況除外： 使用國外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國外上市注射劑中使用，但尚未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料 申請臨床 暫不要求提供進(jìn)口藥品注冊證 須提供該輔料的國外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗報告 制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊。 關(guān)注： 該輔料的用量？國外注射劑中使用情況？ 對于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無符合注射用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料 慎重！ 對非注射途經(jīng)輔料進(jìn)行精制使其符合注射用要求，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 提供詳細(xì)的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)。 必要時還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗研究（2）輔料使用的安全性 了解輔料在已上市產(chǎn)品中

39、給藥途徑及在各種給藥途徑下的合理用量范圍 。 對某些不常用的輔料，或輔料用量過大，超出常規(guī)用量且無文獻(xiàn)支持的，需進(jìn)行必要的藥理毒理試驗，以驗證這些輔料在所選用量下的安全性。 對于改變給藥途徑的輔料，應(yīng)充分證明所用途徑及用量下的安全性 。化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)-國食藥監(jiān)注2008271號原料藥、輔料的來源和質(zhì)量控制 重點-注射劑原料藥和輔料 原料藥： 是否為已批準(zhǔn)上市的注射用原料藥 質(zhì)量是否能夠達(dá)到注射用要求 輔料： 是否有使用依據(jù) 用量是否合理 質(zhì)量是否符合注射用要求注射劑： 由于注射劑直接靜脈給藥，對輔料的要求比口服制劑嚴(yán)格得多。 在注射劑處方篩選中，考察主藥與輔料是否存在的相互作用，密切關(guān)注輔料

40、可能造成的不良反應(yīng)，即輔料本身的安全性。 所用的輔料必須符合注射要求。應(yīng)結(jié)合具體藥物的適應(yīng)癥，了解用法用量、治療周期，充分考慮輔料的用量依據(jù)。 注射劑選用輔料的基本原則 符合注射用要求 在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料種類及用量應(yīng)盡可能少。 盡可能采用注射劑常用輔料。 重點關(guān)注: 為盡量減少注射劑滅菌前的微生物負(fù)荷，應(yīng)考慮對所用原輔料進(jìn)行相應(yīng)的微生物控制。 目前注射劑藥用輔料使用需要注意的問題 注射劑中某些增溶劑、助溶劑、穩(wěn)定劑的安全性考慮 目前在處方中常用: -羥丙基環(huán)糊精 -聚乙烯吡咯烷酮（PVP） -吐溫-80 -依地酸二鈉等 實例1:伊曲康唑注射液 某申請人擬增加處方中羥丙基環(huán)糊精

41、的用量 -擬解決溶解性的問題 比利時楊森公司已生產(chǎn)上市的伊曲康唑注射液使用了羥丙基環(huán)糊精，主藥與該輔料的用量比為1：40（每支中含主藥10mg/ml，羥丙基環(huán)糊精400mg） -擬變更為1：60 羥丙基環(huán)糊精的質(zhì)量及用量的安全性? 口服給藥的安全性- 羥丙基環(huán)糊精口服給藥的安全性較高，在分別給予小鼠、大鼠、狗5000mg/kg，給藥時間長達(dá)1年。上述試驗動物除出現(xiàn)腹瀉增加外，沒有觀察到其它任何不良反應(yīng)。 但給藥時間達(dá)2年時，部分大鼠出現(xiàn)胰腺癌。 安全性靜脈注射的安全性- 腎毒性：該輔料的已知雜質(zhì)環(huán)糊精，先引起腎小管遠(yuǎn)端空泡樣病變，隨后在表皮細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)巨大的溶酶體和明顯的針狀結(jié)晶體，現(xiàn)推測該結(jié)晶

42、體很有可能是環(huán)糊精與膽固醇或脂蛋白的復(fù)合物。進(jìn)而出現(xiàn)細(xì)胞器的顯著性變化，這種現(xiàn)象直接導(dǎo)致腎功能的損壞甚至喪失。 溶血性：在0.02mol/L濃度下靜脈注射即會出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，濃度在0.04mol/L時出現(xiàn)明顯的溶血。 致畸和致癌性 ：羥丙基環(huán)糊精可能具有一定的致畸和致癌性。在一般劑量情況下，羥丙基環(huán)糊精的致癌試驗呈陰性。 在為期2年的大鼠致癌試驗中，靜脈注射該輔料出現(xiàn)胰腺腺泡細(xì)胞的過度增生和癌變。 國內(nèi)外的使用情況 比利時楊森公司已生產(chǎn)上市的伊曲康唑注射液也使用了該輔料，主藥與該輔料的用量比為1：40（每支中含主藥10mg/ml，羥丙基環(huán)糊精400mg）。 到目前為止，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)伊曲康唑注射液

43、中使用羥丙基環(huán)糊精。 建議關(guān)注: 若在處方中使用大量的羥丙基-環(huán)糊精為增溶劑，藥物通過氫鍵或分子間作用力與羥丙基-環(huán)糊精形成包合物，或與輔料以分子間弱鍵結(jié)合形成配位化合物，致使藥物的溶解性大為改變。 但對某些適應(yīng)癥的藥物（如尼莫地平、桂利嗪等腦血管藥物）是否因為溶解性能的改變而影響藥物穿過血腦屏障，改變藥物的體內(nèi)分布，進(jìn)而影響治療效果。 應(yīng)根據(jù)具體的品種、處方、適應(yīng)癥、用法用量、治療周期等綜合考慮，以保證臨床使用的安全性和有效性。實例2: 注射用xxxx輔料 :聚乙烯吡咯烷酮（PVP） -達(dá)到增溶、穩(wěn)定，防止藥物結(jié)晶析出的目的PVP 廣泛用作片劑的輔料，常作為粘合劑，崩解劑、包衣薄膜材料，此外

44、在混懸劑中也常用作助懸劑。 PVP依其分子量和粘度有多種規(guī)格。 該輔料早已收載于BP，USP和CP。 美國FDA于1978年頒布通告，將用于靜脈注射劑中使用或含有PVP的產(chǎn)品全部召回。理由是靜脈注射劑中的PVP妨礙凝血過程，在輸血或配血中影響血型的鑒定，存在不安全的隱患。 建議： 在注射劑中慎用PVP； 在處方設(shè)計篩選中，應(yīng)認(rèn)真、全面的進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研，盡量避免導(dǎo)致安全性問題的出現(xiàn)。 實例3: 注射用XXXX原料藥-口服 雜質(zhì)含量高(2.0%)輔料 : 聚山梨酯80-吐溫80 -化工產(chǎn)品,未精制 -質(zhì)量控制不符合要求 增溶劑：可有效消除注射液藥液的混蝕或乳光，使藥液澄明（中藥注射劑常用）常用量0.

45、5%-1%，主要應(yīng)用于im注射，iv慎用靜脈注射iv：a、急性超敏反應(yīng)可能水解釋出油酸組胺釋放急性超敏反應(yīng)（犬發(fā)生率5%40%） 低血壓、支氣管痙攣、面部潮紅、皮疹、呼吸困難、心動過速、發(fā)燒、寒戰(zhàn)吐溫80不同動物對吐溫的敏感性差異很大 Beagle 犬敏感性最強(qiáng)，（劑量降低至0.02 %吐溫80 ,以4 ml/kg 體積給予時,動物仍然會出現(xiàn)很明顯的過敏反應(yīng)癥狀）豚鼠敏感性次之，2 %吐溫80 給豚鼠1 ml/只靜脈注射后出現(xiàn)生身體歪斜，嗜睡等明顯癥狀，5 %吐溫80 豚鼠均出現(xiàn)耳朵發(fā)紫、步態(tài)不穩(wěn)、身體歪斜,側(cè)臥、嗜睡等非常明顯的癥狀；小鼠靜脈注射劑量吐溫80 最高達(dá)1 %:10 ml/kg

46、未見明顯過敏反應(yīng)癥狀;恒河猴靜脈按1 ml/kg 體積給予5 %的吐溫80 也未見明顯異常臨床反應(yīng)癥狀;b、外周神經(jīng)毒性 可能聚乙烯類雜質(zhì)可能會造成囊狀細(xì)胞的退化外周神經(jīng)毒性 c、抗腫瘤效應(yīng)：油酸抑制體內(nèi)過氧化物的產(chǎn)生干擾腫瘤細(xì)胞的生長（多西他賽等）d、抑制P糖蛋白活性影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)e、少有發(fā)現(xiàn)肝毒性及腎、肺等不良反應(yīng)高濃度、大劑量使用應(yīng)關(guān)注！各國藥典對吐溫80的質(zhì)量控制(部分項目)項目CP2005BP2004EP4USP28JP環(huán)氧乙烷1ppm1ppm二氧六環(huán)10ppm10ppm2-氯乙醇10ppm乙二醇和二甘醇0.25%熱原用于靜脈注射, 須檢查熱原脂肪酸含量肉豆寇酸5.0%棕櫚酸16.0%

47、棕櫚油酸8.0%硬脂酸6.0%油酸58.0-85.0%亞油酸5=18.0%亞麻酸4.0%油酸不得少于60.0%, 含量為標(biāo)示量的90.0-110.0%要求: 注射用吐溫80的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),在CP2005的基礎(chǔ)上,建議參照BP2004和EP4增加以下項目: 1) 增加二氧六環(huán)、環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量的檢查, 限度分別為:1ppm 、10ppm 、 10ppm 0.25%。采用GC法; 2) 增加含量測定:油酸含量限度建議為:不得少于60.0%, 對所含的其他脂肪酸予以必要的控制,具體限度和項目可參考BP2004。采用GC法; 3) 對顏色進(jìn)行控制:顏色過深可能與雜質(zhì)有關(guān) (如不同脂

48、肪酸殘基混入, 高分子量高聚物的產(chǎn)生, 降解產(chǎn)物等) ;實例4. 鹽酸XXXX氯化鈉注射液 某申請人擬處方中增加依地酸二鈉, 解決顏色變深問題 發(fā)生質(zhì)量問題的原因: -是否金屬離子催化氧化反應(yīng)? -金屬離子的來源?如何避免? -依地酸二鈉:加入的必要性,引入的風(fēng)險EDTA2Na 作用：防止主藥與金屬離子發(fā)生催化反應(yīng)，提高藥物的穩(wěn)定性，減少溶液變色。 由于EDTA -2Na可與鈣離子結(jié)合成可溶的絡(luò)合物引起鈣的減少，靜脈制劑中使用依地酸二鈉會導(dǎo)致血鈣下降，因此，需密切關(guān)注和嚴(yán)格控制靜脈給藥制劑中EDTA -2Na的用量。 FDA輔料數(shù)據(jù)庫: 27個靜脈注射小針中EDTA -2Na的參考用量為0.0

49、05-0.2%， 2個靜脈注射小針中EDTA- 2Na （無水物）參考用量為0.01-0.5%， 20個靜脈輸注用產(chǎn)品中EDTA -2Na參考用量為0.00368-1.0%。 建議：（1）靜脈給藥制劑，尤其是輸液產(chǎn)品中如使用金屬離子螯合劑，建議首選依地酸鈉鈣。（2） 輸液中依地酸二鈉參考用量:0.01%,小針中參考用量:0.01-0.48%; （3）靜脈給藥制劑中如必須使用依地酸二鈉，需充分考慮給藥后依地酸二鈉引起血鈣下降的程度及其可能引發(fā)的臨床方面的問題；對依地酸二鈉單次絕對用量的合理性，藥品適應(yīng)癥及其給藥頻率和使用時間等進(jìn)行充分的考慮和分析，必要時可能還需要提供相應(yīng)的資料進(jìn)行證明。 案例的

50、啟示輔料選擇的一般原則: -符合藥用要求 -不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用 -根據(jù)制劑的需要選擇必要的輔料詳細(xì)調(diào)研輔料理化性質(zhì)外, 還應(yīng)注意: -已上市給藥途徑,該給藥途徑下的安全性?有無更好的輔料替代?(如眼科制劑中抑菌劑硫柳汞對角膜上皮細(xì)胞損傷較大) -各給藥途徑下合理用量范圍 用量是否超過常規(guī)?用量有無可靠依據(jù)? -相容性 藥物與輔料間 不同輔料間3.處方的研究考察要全面處方研究：原料藥的特性輔料的選擇影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素處方的篩選與設(shè)計初步確定處方藥物劑型設(shè)計考慮的因素藥物三相：藥物從給藥到產(chǎn)生療效需要經(jīng)過三相過程分類藥劑相（Pharmaceutical phase）藥物動力相(phar

51、macokinetic phase)藥效相（pharmacodinemic phase)發(fā)生過程給藥和藥物釋放吸收、分布、消除藥物-受體在靶組織的相互作用研究目的優(yōu)化處方和給藥途徑改變藥物的ADME優(yōu)化生物利用度優(yōu)化所需的生物效應(yīng)（療效和副作用）藥物在體內(nèi)的行為-藥物動力相制劑“三組分(three components)”：API：特性和缺陷輔料：性質(zhì)和局限性制造工藝：優(yōu)點和缺點理化性質(zhì)：結(jié)構(gòu)、晶型、熔點、溶解度、分配系數(shù)、酸堿度、成鹽、穩(wěn)定性藥劑學(xué)性質(zhì)：粒子大小、結(jié)晶形狀、結(jié)晶度、純度、吸濕性、流動性、可壓性和與輔料的相容性藥效學(xué)：藥理作用特點、藥代動力學(xué)參數(shù)、毒理學(xué)臨床療效：臨床適應(yīng)癥、給

52、藥途徑、常見副作用 處方的篩選與設(shè)計 在前期對藥物和輔料有關(guān)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)劑型的特點及臨床應(yīng)用的需要，結(jié)合工作的實踐經(jīng)驗，先設(shè)計幾種基本合理的處方，以制劑的基本性能為評價指標(biāo)，進(jìn)行考察。 確定初步處方 明確影響制劑性能的關(guān)鍵因素仿制藥處方篩選的基本思路分析情況之一: 可獲得被仿品詳細(xì)處方、工藝的信息 上市說明書、藥品專利、 PDR 、文獻(xiàn)等 重點關(guān)注: -分析處方的合理性 ; -重點考慮原輔料來源、規(guī)格的一致性 ; -生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵過程控制的一致性 ; 實例1:XXX注射液德國STADA Pharm GmbH進(jìn)口,說明書中輔料:苯甲醇、乙二胺、丙二醇(60年代處方); 苯甲醇:局部麻醉作用

53、,提高im, iv耐受性80年代修改處方 -乙二胺氨基丁三醇 -刪除苯甲醇 -降低丙二醇用量 新處方制劑提高了局部耐受性 工藝改進(jìn):控制注射用水中氧含量,充氮?dú)?國內(nèi)仿制產(chǎn)品-仍采用60年代已被淘汰的處方實例2: 某薄膜衣片 本地化生產(chǎn) 處方工藝:微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉等,同國外公司; 濕法制粒工藝, 同國外公司;主要問題: 原輔料由國內(nèi)提供, 質(zhì)量不同. 經(jīng)40/RH75%加速6個月,三批樣品有關(guān)物質(zhì)增加幅度高于國外產(chǎn)品.實例3. 某薄膜衣片 本地化生產(chǎn) 處方工藝與國外產(chǎn)品一致 包衣設(shè)備與國外產(chǎn)品不一致 本地化- 普通“荸薺”型包衣機(jī) 國外-高效包衣機(jī) 主要問題: 干燥效果差而影響片

54、劑水分含量,導(dǎo)致加速試驗中雜質(zhì)增加快.情況之二: 可獲得被仿品輔料的種類, 但用量未知 -重點了解,考察有關(guān)輔料各種給藥途徑下合理用藥的范圍及依據(jù) -進(jìn)行用量篩選優(yōu)化研究實例.鹽酸XXX片組成成分 作 用鹽酸XXX原料藥乳糖填充劑淀粉填充劑、崩解劑、淀粉打漿后可做粘合劑微粉硅膠助流劑硬脂酸鎂潤滑劑市售品說明書中成分中表明：本品每片含:鹽酸XXX30mg輔料為：乳糖、淀粉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂粘合劑的篩選-粘合劑濃度的篩選淀粉漿濃度不同的處方設(shè)計表原輔料名稱原輔料用量（mg/片）處方I處方II處方鹽酸XXX303030乳糖165165165淀粉4038365%淀粉漿適量10%淀粉漿適量15%淀

55、粉漿適量微粉硅膠2.42.42.4硬脂酸鎂2.42.42.4考察上述三種處方制得片劑的崩解時限、硬度和脆碎度 淀粉漿濃度不同對制劑性能的影響處方淀粉漿濃度崩解時間（秒）硬度（kg）脆碎度(%)5%574.090.3210%955.650.2215%1417.490.14 結(jié)論:隨著淀粉漿濃度的增大，片劑硬度相應(yīng)大，脆碎度減少，但崩解速度也變慢。綜合考慮各因素，選擇%淀粉漿作為本品的粘合劑。 粘合劑用量的考察 淀粉漿用量不同的處方設(shè)計表原輔料名稱原輔料用量（mg/片）處方I處方II處方鹽酸XXX303030乳糖165165165淀粉4040405%淀粉漿（按干淀粉計）2.43.64.8微粉硅膠2

56、.42.42.4硬脂酸鎂2.42.42.4結(jié)論: 隨著5%淀粉漿用量的增大，片劑的硬度加大，崩解時間延長，脆碎度減小，淀粉漿用量（以干淀粉計）為1%與1.5%時崩解時間無明顯差異。1.5%的用量時各檢測指標(biāo)更接近市售品，且制得的軟材干濕程度適宜。因此，確定5%淀粉漿用量以1.5%左右為準(zhǔn)。 考察上述三種處方制得片劑的崩解時限、硬度和脆碎度 淀粉漿用量不同對制劑性能的影響處方5%淀粉漿用量崩解時間（秒）硬度（kg）脆碎度(%)1.0%523.830.311.5%544.800.292.0%786.470.21情況之三: 處方工藝的信息未知或主要的輔料需替代 面臨較大的風(fēng)險 認(rèn)識風(fēng)險的來源- 原輔

57、料來源不同 原輔料質(zhì)量不同 處方組成不同 制備工藝不同產(chǎn)品質(zhì)量不同控制風(fēng)險的手段 -對原輔料的來源與質(zhì)量嚴(yán)格控制 -按照指導(dǎo)原則的要求，對處方與工藝進(jìn)行詳細(xì)的研究和驗證 -與被仿制產(chǎn)品進(jìn)行關(guān)鍵考察項目的質(zhì)量對比研究，證明仿制產(chǎn)品的質(zhì)量與被仿制產(chǎn)品的“等同” -與被仿制藥品進(jìn)行臨床研究（生物等效性、藥代動力學(xué)比較或臨床實驗），驗證被仿制藥品與仿制藥品在臨床上的 “等效” 如：固體口服制劑處方研究過程中重點關(guān)注溶出度的比較研究： 在研產(chǎn)品與被仿制藥在不同pH值的溶出介質(zhì)中溶出曲線比較接近，提示在研產(chǎn)品的質(zhì)量可能與被仿制藥比較接近 在研產(chǎn)品與被仿制藥在不同pH值的溶出介質(zhì)中的溶出度比較情況，提示兩產(chǎn)

58、品的質(zhì)量有所差別，在研產(chǎn)品需要進(jìn)一步的研究 處方的優(yōu)化 處方篩選和優(yōu)化是在處方設(shè)計的基礎(chǔ)上，針對前期工作確定的影響制劑性能的關(guān)鍵因素，采用各種實驗設(shè)計（例如比較法，正交設(shè)計、均勻設(shè)計等），做進(jìn)一步優(yōu)化。 考察評價指標(biāo)包括制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價（影響因素試驗、加速及長期留樣試驗配伍試驗），以及適當(dāng)?shù)膭游矬w內(nèi)實驗。實例1. XX片劑處方的篩選 a. 稀釋劑的選擇 b. 崩解劑的選擇 c. 粘合劑的選擇 d. 潤滑劑的選擇 e. 正交試驗優(yōu)化處方 過程控制的主要變量-輔料種類和用量的變化 考察不同稀釋劑的處方設(shè)計表 原輔料名稱 原輔料用量（mg/片）處方I處方II處方III原料藥252525預(yù)

59、膠化淀粉82.582.5乳糖82.582.5微晶纖維素82.582.5羧甲基淀粉鈉444交聯(lián)聚維酮 444微粉硅膠 222不同稀釋劑對溶出度的影響（n=6） 處 方IIIIII溶出度（45min）87.471.556.0過程質(zhì)量控制的主要指標(biāo)-溶出度因素水平表 因素水平 序號 A乳糖 （） B羧甲基淀粉鈉 （） CPVP K30（） 1 30 6 2 2 50 4 5 3 70 2 8正交優(yōu)化表 列號（因素） 試驗號 A B C45min溶出百分率（）123456789X1X2X3X1X2X3R優(yōu)水平 111222333134.3201.6278.844.867.292.948.1A3 123

60、123123233.0202.3162.977.767.454.323.4B1 123231312260.0228.8125.986.776.34244.7C1 70.151.812.478.429.094.284.598.695.7實例2.奧沙利鉑處方的篩選重點考察不同輔料與原料藥的相容性 -分析主藥與不同輔料產(chǎn)生雜質(zhì)的情況 -比較產(chǎn)生雜質(zhì)的種類和數(shù)量 奧沙利鉑在水溶液中分別與乳糖、葡萄糖、蔗糖、麥芽糖混合,考察其在長期放置與加速試驗3個月的穩(wěn)定性; 結(jié)論:奧沙利鉑與乳糖混合,經(jīng)過加速試驗3個月降解產(chǎn)物相對較少,故注射用奧沙利鉑一般選用乳糖作為賦形劑。 常見問題之一. 處方設(shè)計未考慮藥物/輔