脆性糖尿病與胰島素治療

1、脆性糖尿病與胰島素治療糖尿病的定義 糖尿病是胰島素分泌的缺陷或和胰島素作用障礙，導(dǎo)致的一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。慢性高血糖可導(dǎo)致多種組織，特別是眼、腎臟、神經(jīng)、心血管的長(zhǎng)期損傷、功能缺陷和衰竭。顯著高血糖的病癥有多尿、煩渴、多食及體重減輕 , 2003糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)確實(shí)立：血糖與微血管并發(fā)癥的關(guān)系05101520視網(wǎng)膜病變(%) 2 1c 26, 1, 2003 () 42- 87- 90- 93- 96- 98- 101- 104- 109- 120- 2 () 34- 75- 86- 94- 102- 112- 120- 133- 154- 195- 1c(%) 3.3- 4.9

2、- 5.1- 5.2- 5.4- 5.5- 5.6- 5.7- 5.8- 8.2- 高血糖及糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn) , . 42:1050,1999 , . 23:176,2000 E, . 21:1236,1998 S . . 2003;26(11):3160-7. () 2小時(shí)血糖 ()糖尿病空腹血糖受損糖耐量減低血糖正常高血糖及糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn) , . 42:1050,1999 , . 23:176,2000 E, . 21:1236,1998 S . . 2003;26(11):3160-7. () 2小時(shí)血糖 ()糖尿病空腹血糖受損糖耐量減低血糖正常高血糖及糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn) , . 42:

3、1050,1999 , . 23:176,2000 E, . 21:1236,1998 S . . 2003;26(11):3160-7. () 2小時(shí)血糖 ()糖尿病空腹血糖受損糖耐量減低血糖正常糖尿病分型、2型糖尿病、其他特異型A. 細(xì)胞功能基因缺陷 B. 胰島素作用的基因異常 C. 胰腺外分泌疾病 D. 內(nèi)分泌疾病 E. 藥物或化學(xué)制劑所致的糖尿病 F. 感染 G. 非常見(jiàn)的免疫介導(dǎo)的糖尿病 H. 并有糖尿病的其他遺傳綜合征、妊娠糖尿病脆性糖尿病定義臨床稱謂血糖波動(dòng)大(高、低)易發(fā)低血糖原因胰島細(xì)胞功能差、嚴(yán)重缺乏胰島素肝腎功能差無(wú)法維持空腹血糖胰島素抵抗不嚴(yán)重血糖的維持及平衡碳水化合物

4、糖 多糖或雙糖 肝糖原肌糖原 脂肪 脂肪酸和甘油酮體蛋白質(zhì) 氨基酸糖異生 儲(chǔ)存肝糖輸出葡萄糖被吸收入細(xì)胞，用來(lái)供給能量多余能量以糖原的形式儲(chǔ)存于肝臟或肌肉或以脂肪的形式儲(chǔ)存于脂肪組織肝臟可通過(guò)糖異生提供更多的葡萄糖葡萄糖 血漿中的葡萄糖血糖胰島素是血糖利用的鑰匙胰島素的作用： 抑制肝臟釋放葡萄; 介導(dǎo)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞影響胰島素釋放的因素:血糖、拮抗激素等血糖增高時(shí)6-8 胰島分泌胰島素血糖降低時(shí)6-4 胰島素分泌下降血糖與胰島素正常情況血糖在一狹窄的范圍內(nèi)波動(dòng)血糖正常血糖上升血糖下降 胰腺抑制胰島素的分泌： 胰腺分泌的胰島素：4-8血糖的調(diào)節(jié)肝糖原 血糖升血糖的激素： 胰高糖素 腎上腺素 腎上腺

5、皮質(zhì)激素甲狀腺素 去甲腎上腺素生長(zhǎng)激素等降血糖的激素：胰島素抑制胰島素胰島素?cái)z入食物餐后血糖合成糖原合成糖原空腹血糖60-80%空腹血糖20-40%細(xì)胞代謝供能 1 糖供能、1個(gè)分子產(chǎn)生38 胰島素介導(dǎo) 低耗氧 2 脂供能、氧化 產(chǎn)生 不需要胰島素介導(dǎo) 高耗氧 酮癥能量代謝障礙的后果1 脂肪供能為主 血甘油三酯升高 脂毒性損害2 細(xì)胞變性凋亡 系統(tǒng)興奮正常人根底和進(jìn)餐時(shí)的胰島素分泌模式時(shí)間10860789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)血糖胰島素(mu/L)血糖(mmol/L)餐后血糖 餐時(shí)胰島素正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌第一時(shí)相：

6、快速分泌相 細(xì)胞承受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱.反映細(xì)胞儲(chǔ)存顆粒中胰島素的分泌第二時(shí)相：延遲分泌相30020010000 20 40 60 80 時(shí)間(分鐘)血 漿 胰 島 素第一時(shí)相第二時(shí)相0600100014001800220002000600800600400200 () 2 2型糖尿病胰島素分泌模式 . N J 1996;334:7770胰島素藥物藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)人體每天生理性的胰島素量24-48國(guó)際單位胰島細(xì)胞產(chǎn)生的胰島素3-5分鐘到達(dá)肝臟80%肝細(xì)胞結(jié)合介導(dǎo) 葡萄糖進(jìn)入肝細(xì)胞進(jìn)展代謝皮下注射胰島素需要血液循環(huán)近40分鐘 才能到達(dá)

7、肝臟進(jìn)展代謝促泌劑型更貼近生理性治療 胰島素創(chuàng)造 (1891-1941) (1892-1965) H (1899-1978). (1876-1935)1921年 夏天 多倫多大學(xué)1923年獲諾貝爾獎(jiǎng)胰島素的構(gòu)造SSA鏈B鏈GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS胰島素制劑開(kāi)展純度不斷提

8、高、免疫原性不斷降低動(dòng)物胰提取-人工半合成-基因工程人工生物合成 從短效制劑-中-長(zhǎng)效-預(yù)混-超短效-真長(zhǎng)效制劑給藥方法改進(jìn) 普通注射器胰島素筆-無(wú)針注射器-胰島素泵 噴霧劑 栓劑 口服劑胰島素來(lái)源分類(lèi) 動(dòng)物胰島素豬胰島素牛胰島素鼠、兔、羊等 人胰島素半生物合成人胰島素基因重組人胰島素 胰島素類(lèi)似物胰島素類(lèi)似物胰島素作用時(shí)間分類(lèi) 超短效速效胰島素類(lèi)似物： , 短效胰島素可溶性胰島素: 中效胰島素鋅或魚(yú)精蛋白懸濁液， 長(zhǎng)效胰島素鋅懸濁液: 長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物 : 預(yù)混胰島素 25%短+中 30%短+中 50%短+中 等B1A21B29A1B28胰島素及類(lèi)似物的化學(xué)構(gòu)造ArgArgB30Thr十四烷

9、酸IGF-1受體結(jié)合門(mén)冬胰島素是替代B28的，使得其的分子間的聚合力降低 賴脯胰島素和相互換位而成地特胰島素去掉了B30的，在B29連接了?；氖耐樗?甘精胰島素B鏈末端增加2個(gè)，A21位置取代 & . 1995;5:1-8.常用胰島素制劑和作用特點(diǎn)胰島素制劑起效時(shí)間（h）高峰時(shí)間（h）有效作用時(shí)間（h）藥效持續(xù)時(shí)間（h）超短效胰島素類(lèi)似物（）0.25-0.50.5-1.53-44-6短效胰島素（）0.5-12-33-66-8中效胰島素（）2-46-1010-1614-18預(yù)混胰島素70/300.5-1雙峰10-1614-18預(yù)混胰島素50/500.5-1雙峰10-1614-18長(zhǎng)效胰島素類(lèi)

10、似物（來(lái)得時(shí)）1-2無(wú)2424胰島素治療方法分類(lèi)胰島素常規(guī)治療胰島素強(qiáng)化治療胰島素和口服降糖藥的聯(lián)合治療胰島素靜脈治療胰島素長(zhǎng)期或短期治療胰島素治療對(duì)糖尿病患者作用矯正胰島素缺乏改善胰島素敏感性改善內(nèi)源性胰島素分泌抑制夜間過(guò)高的肝臟葡萄糖輸出降低高糖對(duì) -細(xì)胞的毒性作用降血糖促進(jìn)代謝細(xì)胞合成胰島素治療的不良反響常見(jiàn)低血糖反響胰島素性水腫4-6周眼屈光不正2型肥胖病人體重增加罕見(jiàn)皮下脂肪萎縮或肥大胰島素過(guò)敏胰島素耐藥胰島素及功能與血糖關(guān)系 空腹血糖高胰島細(xì)胞功能差 補(bǔ)充長(zhǎng)效胰島素 餐后血糖高胰島素抵抗為主 可以給予短效胰島素 或加口服胰島素增敏劑胰島素治療注意點(diǎn) 胰島素的每日治療劑量因人而異 4

11、-100 單位/日 、長(zhǎng)效或短效的量因人而異長(zhǎng)效、管空腹血糖短效、超短效管餐后血糖 胰島素治療注意點(diǎn)四次注射 R R R 睡前目前臨床上常使用的方案符合大局部替代治療應(yīng)該檢測(cè)三次餐后及清晨血糖胰島素一日量分配 早餐 中餐 晚餐 睡前 30% 30% 30% 10% 30R 50% 30R 50% 50% 50% 全天 40%持續(xù)低速皮下注射 三餐前各追加20% 胰島素用量估計(jì)病理?yè)p害下2型糖尿病 1.0 日治療上:50%給予 生理量給予20-40 /日 50-100 /日 1型糖尿病 0.5-0.8 日 治療上生理量給予12-20 /日 各類(lèi)降糖藥的作用部位補(bǔ)充胰島素水平列奈類(lèi)磺脲類(lèi)1沖動(dòng)劑4抑制劑胰腺胰島素分泌受損 葡萄糖利用及糖元合成葡萄糖酶抑制劑 腸道吸收葡萄糖速率高血糖肝臟葡萄糖攝取肌肉脂肪雙胍類(lèi)胰島素增敏劑雙胍類(lèi)胰島素增敏劑列酮類(lèi)各種降糖藥的能量合成合成能量產(chǎn)生能量正平衡胰島素 磺脲類(lèi) 格列奈類(lèi) 格列酮類(lèi) 4抑制劑 1減少能量合成形成能量負(fù)平衡 雙胍類(lèi)改變能量代謝狀態(tài)