病理生理學課件：動脈粥樣硬化

1、動脈粥樣硬化 Atherosclerosis 病理生理學動脈硬化（arteriosclerosis） 動脈血管壁增厚變硬失去彈性，同時管腔縮小的一類血管病變。動脈粥樣硬化（atherosclerosis） 動脈內(nèi)膜有脂質(zhì)沉積，平滑肌細胞和纖維成分增生動脈壁局部形成斑塊，斑塊內(nèi)組織壞死崩解，與沉積的脂質(zhì)結合，形成粥樣物質(zhì) AS。定 義主要累及彈性動脈和較多彈性纖維的肌性動脈病理改變脂紋纖維斑塊粥樣斑塊復合病變斑塊內(nèi)出血斑塊破裂血栓形成鈣化動脈瘤形成動脈粥樣硬化發(fā)生率逐年攀升AS危險因素AS危險因素主要危險因素有關危險因素有可能控制肥胖血脂異常少體力活動高血壓A型性格吸煙高同型半胱氨酸血癥糖尿病經(jīng)

2、絕后雌激素缺乏不可改變高碳水化合物攝入年齡增加酒精攝入多男性脂蛋白（a）增多有家族史飽和脂肪酸攝入多遺傳因素AS危險因素（一）血脂異常血脂異常：高膽固醇血癥 高甘油三酯血癥 低HDL血癥 脂蛋白(a) 載脂蛋白B100LDLLDL所含的膽固醇量占血漿總膽固醇60%血漿LDL含量冠心病二級預防和療效判斷指標LDL是引起VEC和VSMC受損的主要因素LDLox-LDL 巨噬細胞吞噬 冠心病的獨立危險因素 甘油三酯脂蛋白殘體巨噬細胞攝取泡沫細胞； 小密LDL(顆粒直徑25.5nm的LDL)生成 ，更易進入動脈壁和被氧化修飾； 誘導高凝狀態(tài)（血小板粘附聚集性，凝血因子1、 6、10） 血栓形成； 與胰

3、島素抵抗密切相關。 甘油三酯AS危險因素低HDL血癥促進膽固醇逆轉運 抗氧化作用促進損傷內(nèi)皮修復作用AS危險因素脂蛋白(a)膽固醇沉積抑制纖溶氧化型脂蛋白(a) apo(a)AS危險因素載脂蛋白B100小密LDLLDL在血管壁滯留 apoB100AS危險因素AS危險因素（二）高血壓血流切應力對內(nèi)皮損傷；促進血脂向血管壁滲入；循環(huán)及局部血管活性物質(zhì)VSMC肥大、增生、表型改變，血管間質(zhì)增生血管改建。（三）吸煙尼古丁、CO等交感神經(jīng)血壓和心律失常；纖維蛋白原含量，血小板黏附聚集；損傷VEC，血管壁通透性.促進LDL 和HDL戒煙降低AS發(fā)生率AS危險因素AS危險因素（四）糖尿病 高脂血癥、高血壓、

4、胰島素抵抗、凝血纖溶異常等 。高血糖糖化LDL泡沫細胞胰島素IGFVSMC增殖（五）其它因素 ：AS危險因素年齡遺傳肥胖性別飲食AS的發(fā)生機制脂質(zhì)浸潤學說血栓形成學說平滑肌細胞單克隆學說損傷反應學說炎癥學說AS的發(fā)生機制假說脂質(zhì)浸潤學說（Infiltrative Hypothesis） Rudolf Virchow, 1862LDL，VLDL侵入動脈壁并在局部沉積，刺激SMC增生；巨噬細胞和SMC吞噬大量的脂質(zhì)形成泡沫細胞；脂質(zhì)及其降解物和泡沫細胞刺激纖維增生，形成斑塊病灶。血栓形成學說(thrombogenic hypothesis) Rokitansky血小板粘附聚集在內(nèi)皮損傷處，釋放活性

5、物質(zhì)促內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)浸潤、VSMC增生并形成泡沫細胞；纖溶機制受抑，形成附壁血栓，血栓機化形成纖維性增厚，與脂質(zhì)構成粥樣斑塊病灶。AS的發(fā)生機制假說AS的發(fā)生機制假說平滑肌細胞單克隆學說(Monoclonal Hypothesis)： E.P.Benditt, 1970s 中膜SMC發(fā)生突變獲得增生優(yōu)勢，形成一個單克隆。 VSMC突變VSMCVSMCVSMCVSMCVSMCVSMCVSMC病毒、化學致突變物 損傷-反應學說：Rossel Ross，1973VEC損傷危險因素血小板粘附聚集 VSMC增殖VSMC和單核細胞遷移 AS的發(fā)生機制假說AS的發(fā)生機制假說炎癥學說：Ross, 1999VE

6、C損傷致炎因子局部炎癥反應： 炎細胞、炎癥介質(zhì)、 變質(zhì)、滲出、增生AS的發(fā)生機制 多種損傷因素引起內(nèi)皮反復損傷導致的局部炎癥增殖性反應、脂質(zhì)在動脈內(nèi)膜的浸潤沉積和VSMC增殖是AS發(fā)展過程的基本特征。 VEC反復受損，功能紊亂 VSMC向內(nèi)膜移行、增殖、吞噬大量脂質(zhì) 單核巨噬細胞向內(nèi)膜侵入并活化 血小板的粘附、聚集、激活AS的發(fā)生機制 VEC生理狀態(tài)：屏障功能表達抗凝和促凝物質(zhì)合成釋放舒縮血管活性物質(zhì)分泌多種細胞因子VEC損傷是最早的病理變化AS的發(fā)生機制淋巴細胞單核細胞ox-LDL血流切應力cytokineAS的發(fā)生機制 受損通透性 脂蛋白沉積在內(nèi)膜下 生成促凝物質(zhì)而纖溶酶 原血小板粘附聚集

7、 易形成血栓 合成縮血管活性物質(zhì) 血管張力調(diào)節(jié)障礙促進 VSMC和間質(zhì)細胞增生釋放MCP和M-CSF 促血液單核細胞進入 內(nèi)皮并轉變成巨噬C；VEC釋放細胞GF刺激中膜SMC遷移和 增殖；表達細胞粘附分子 促進白細胞、血小板 粘附聚集受損VECox-LDL生成加重VEC損傷。AS的發(fā)生機制斑塊表面內(nèi)皮細胞受損可促使穩(wěn)定性斑塊不穩(wěn)定斑塊AS的發(fā)生機制AS的發(fā)生機制兩種表型VSMC差別類型收縮型合成型細胞形態(tài)長梭形扁圓形細胞構成:肌絲占70%5-10% 細胞器占5-10%70%敏感的活性物質(zhì)ET、Ang 、CA 、NO等趨化因子、生長因子主要功能收縮、舒張合成分泌、遷移存在時期正常成熟期胚胎期、損

8、傷修復期VSMCAS的發(fā)生機制動脈中膜SMC向內(nèi)膜遷移并增殖SMC合成和分泌膠原促進纖維斑塊形成SMC吞噬大量脂質(zhì)泡沫細胞合成型SMC合成分泌多種GF 和趨化因子自分泌、旁分泌更多VSMC向內(nèi)膜遷移增殖病灶纖維帽的SMC凋亡基質(zhì)成分合成，纖維帽易裂不穩(wěn)定斑塊。 氧化LDL，大量攝入ox-LDL（清道夫受體）泡沫細胞細胞崩解釋出脂質(zhì) 細胞外脂質(zhì)池； 釋放水解酶和氧自由基，損傷VEC、VSMC和自身，細胞死亡“粥樣成分”； 釋放巨噬細胞源性生長因子、趨化因子、TNF-、IL-1等誘導VEC表達粘附分子、促進單核細胞和SMC遷移增殖、凋亡； 釋放基質(zhì)金屬蛋白酶和組織蛋白酶降解斑塊中纖維基質(zhì)不穩(wěn)定斑塊

9、。AS的發(fā)生機制單核-巨噬細胞：AS的發(fā)生機制TXA2自由基PDGFADP5-HT加重EC損傷促進VSMC遷移、增殖、表型改變促進血小板單核細胞粘附聚集促進血栓形成 血小板AS患者應用阿司匹林：抗血小板聚集。 促進SMC表型轉換 對SMC趨化作用 促使SMC荷脂形成泡沫細胞 與SMC上PDGF受體結合，促進增殖AS的發(fā)生機制AS對機體的影響AS侵襲的血管： 主動脈及其主要分支、冠脈、腦動脈、腎動脈，其次為腸系膜動脈和四肢動脈。主要表現(xiàn)： 動脈管腔狹窄或閉塞 收縮壓升高與動脈瘤形成 動脈壁破裂AS對機體的影響 動脈管腔狹窄或閉塞AS對機體的影響收縮壓升高與動脈瘤形成： 主動脈粥樣硬化管壁彈性降低收縮壓 粥瘤處中膜SMC受壓萎縮，彈性、動脈壁抗張能力血壓使動脈管壁局限性擴張動脈瘤。AS對機體的影響動脈壁破裂AS的防治原則一級預防（原發(fā)性預防)針對尚無AS的人采取的預防措施。合理膳食、控制血脂、控制血壓、戒煙限酒、適當增加體力活動、控制體重等培養(yǎng)健康生活方式， 降低