毒理學(xué)的基本概念

1、第二章 毒理學(xué)基本概念山東大學(xué)(shn dn d xu)毒理學(xué)研究所共一百零二頁主要(zhyo)內(nèi)容第1節(jié) 毒物、毒性(d xn)和毒作用 第2節(jié) 劑量、劑量-反應(yīng)關(guān)系 第3節(jié) 表示毒性常用指標(biāo) 第4節(jié) 安全限值 2022/7/282共一百零二頁第一節(jié) 毒物、毒性(d xn)和毒作用毒物及其分類毒性與毒作用(zuyng)選擇毒性靶器官生物學(xué)標(biāo)志 2022/7/283共一百零二頁一、毒物(dw)及其分類1. 毒物的概念：Paracelsus 的毒物觀點(diǎn)實(shí)際上所有的物質(zhì)都有引起機(jī)體損傷的可能，如藥物在治療劑量范圍內(nèi)能夠發(fā)揮療效，超過此范圍就可能變成毒物；另一方面，鉛汞等重金屬都有毒性，但人體內(nèi)(t

2、 ni)含有微量時(shí)并不能引起中毒?？梢姸疚锱c非毒物并沒有一個(gè)明顯的界限。2022/7/284共一百零二頁適量飲酒(yn ji)對健康有益 酒為“液體面包”。適量飲酒可助消化。適量飲酒能預(yù)防心血管疾病。適量飲酒能使人延年益壽，愉悅(yyu)身心。5共一百零二頁過量飲酒(yn ji)對人體造成的危害酒精中毒酒精依賴酒精肝酒精性胰腺炎飲酒(yn ji)與優(yōu)生6共一百零二頁毒物(dw)毒物(poison, toxicant, toxic substance): 在一定條件下，以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾(gnro)正常的生化過程或生理功能，引起暫時(shí)或永久的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)稱為毒物.202

3、2/7/287共一百零二頁2. 毒物(dw)的分類人類最早接觸的毒物是主要(zhyo)是動物植物中的天然毒素。2022/7/288共一百零二頁19世紀(jì)以來，大量化學(xué)品進(jìn)入人類生產(chǎn)生活領(lǐng)域，人類接觸的毒物種類迅速增加。2002年登記注冊的化學(xué)物質(zhì)總數(shù)為40,718,818 種，全球每年進(jìn)入市場的新化學(xué)品1500-2000 種。其中投入市場和使用者約 7 萬種。 毒物的分類方法： 用途：藥物、化妝品、食品添加劑等； 靶器官：肝、腎、血液毒物等； 來源：人工合成的、天然的（動植物毒素） 毒性作用(zuyng)：致癌物、致畸物、致突變物等； 作用機(jī)制：巰基抑制劑、高鐵血紅蛋白形成劑等共一百零二頁按毒物

4、用途和分布(fnb)范圍分類食品添加劑：如食用色素、香精、防腐劑、抗氧化劑、營養(yǎng)強(qiáng)化劑等；工業(yè)化學(xué)品：如生產(chǎn)原料(yunlio)、輔料、中間體等；鉛中毒農(nóng)用化學(xué)品：化肥、農(nóng)藥、殺蟲劑等；農(nóng)藥和醫(yī)藥殘留；日?；瘜W(xué)品：化妝品、洗滌用品等；醫(yī)用化學(xué)品：如藥物、消殺劑等；環(huán)境污染物：如廢水、廢氣、廢渣中的各種物質(zhì)等；生物毒素：動物、植物和真菌毒素等；如黃曲霉毒素軍事毒物：如芥子氣等戰(zhàn)爭毒劑；放射性物質(zhì)：如放射性核素、天然放射性元素等。2022/7/2810共一百零二頁常見(chn jin)食品添加劑漂白劑著色劑抗氧化劑酶制劑增味劑防腐劑護(hù)色劑甜味劑共一百零二頁衛(wèi)生部撤銷(chxio)“面粉增白劑”衛(wèi)生

5、部等2011年3月1日發(fā)布公告，撤銷食品添加劑過氧化苯甲酰、過氧化鈣，自2011年5月1日起，禁止生產(chǎn)、在面粉中添加這兩種物質(zhì)。過氧化苯甲酰（BPO）：我國八十年代末從國外引進(jìn)并開始在面粉中普遍(pbin)使用的食品添加劑，主要是用來漂白面粉。共一百零二頁亞硝酸鈉可以使肉制品色澤紅潤；可以抑菌保鮮和防腐，如防止肉毒梭菌中毒(zhng d)。還能抗氧化及增強(qiáng)風(fēng)味。亞硝酸鈉的外觀與食鹽極為相似，易被誤用中毒。主要特征是因組織缺氧(qu yn)引起紫紺現(xiàn)象，可因呼吸衰竭而死亡。亞硝酸鹽能在體內(nèi)產(chǎn)生亞硝胺等。亞硝胺是目前公認(rèn)的一種強(qiáng)致癌物。共一百零二頁2005年蘇丹紅事件(shjin)蘇丹紅、為三類致

6、癌物，即動物(dngw)致癌物，人類未證實(shí)；蘇丹紅、為三類致癌物，但其代謝產(chǎn)物為二類致癌物，即人類可能的致癌物。2022/7/2814含有蘇丹紅1號的食品 共一百零二頁河北養(yǎng)鴨場飼料(slio)添加蘇丹紅共一百零二頁“涉紅”鴨蛋與正常(zhngchng)鴨蛋對比 共一百零二頁三聚氰胺問題(wnt)三聚氰胺分子式是C3H6N6，含氮量為66.6%。三聚氰胺是一種用途廣泛(gungfn)的有機(jī)化工中間產(chǎn)品，最主要的用途是作為生產(chǎn)三聚氰胺甲醛樹脂（MF）的原料。2007年美國寵物食品污染事件起，三聚氰胺開始引起人們的關(guān)注。2008年三鹿毒奶粉事件。共一百零二頁牛奶、飼料(slio)中添加三聚氰胺的目

7、的凱氏定氮法：原理是蛋白質(zhì)含有氮元素，用強(qiáng)酸處理樣品，讓蛋白質(zhì)中的氮元素釋放出來，通過測定氮的含量推算(tu sun)蛋白質(zhì)含量。牛奶蛋白質(zhì)的含氮率約16%，把測出的氮含量乘以6.38，就是蛋白質(zhì)含量。 在通常情況下，食物的主要成分只有蛋白質(zhì)含有氮。但是如果往樣品中偷加含氮的其他物質(zhì)，就可以造成凱氏定氮法的蛋白質(zhì)含量虛高。2010年乳品新國標(biāo)：在生乳中乳蛋白含量從1986年的每100克生乳蛋白質(zhì)含量不低于2.95降到了2.8。共一百零二頁三聚氰胺的影響(yngxing)層面三聚氰胺毒性低，動物實(shí)驗(yàn)顯示大鼠口服的半數(shù)致死量(LD50)大于3克/公斤體重。目前發(fā)現(xiàn)病例中，2歲以下嬰幼兒占81.87

8、%，2至3歲幼兒占17.33%，3歲以上幼兒、兒童及成年人所占比例極低。主要是幼兒腎臟功能尚未發(fā)育完全，且幼兒喝水量少，無法將三聚氰胺完全排出(pi ch)而形成結(jié)石。共一百零二頁鉛中毒事件(shjin)2010年的鉛中毒事件：陜西鳳翔鉛中毒事件湖南郴州血鉛中毒事件云南鶴慶兒童鉛中毒事件接觸機(jī)會鉛礦開采、冶煉以及熔鉛作業(yè)(zuy)；蓄電池行業(yè)；放射性防護(hù)材料；搪瓷、油漆、顏料、釉彩等。2022/7/2820共一百零二頁2022/7/2821共一百零二頁“LEAD MAKES THE MIND GIVE WAY”Dioscorides - GREEK 2ND BC共一百零二頁慢性(mn xng)

9、鉛中毒神經(jīng)系統(tǒng)(shnjngxtng)表現(xiàn)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)：兒童鉛中毒：影響兒童認(rèn)知功能、兒童多動綜合癥等。重者為鉛中毒性腦病。周圍神經(jīng)病：以運(yùn)動功能受累較明顯，表現(xiàn)為肌無力；重癥鉛中毒典型表現(xiàn)之一就是“鉛麻痹”或“垂腕”。消化系統(tǒng)表現(xiàn): 鉛線、消化不良、腹絞痛等；造血系統(tǒng)：貧血等。共一百零二頁2022/7/2824令人觸目驚心(ch m jng xn)的農(nóng)藥目前全國農(nóng)藥(nngyo)使用量大約為100萬噸左右，真正利用率僅10一20%，其余進(jìn)入環(huán)境。許多農(nóng)民由于缺少環(huán)保知識，施用農(nóng)藥的技術(shù)不過關(guān)，因此農(nóng)藥事故屢有發(fā)生。農(nóng)藥事故全世界每年約有300萬中毒患者。共一百零二頁 常見(chn jin)

10、獸藥殘留的毒性急性毒性：瘦肉精事件慢性(mn xng)毒性和三致作用：磺胺藥、四環(huán)素、慶大霉素等過敏反應(yīng)：青霉素、磺胺藥等抗生素產(chǎn)生耐藥菌株和破壞正常的腸道菌群平衡252022/7/28共一百零二頁 瘦肉精事件(shjin)瘦肉精（鹽酸克侖特羅），曾用于治療支氣管哮喘，現(xiàn)已棄用?？藗愄亓_能夠改變營養(yǎng)物質(zhì)的代謝途徑，促進(jìn)動物肌肉特別是骨胳肌蛋白質(zhì)的合成，同時(shí)抑制脂肪合成，從而(cng r)促進(jìn)動物生長，增加瘦肉率。主要作用機(jī)理是作為一種強(qiáng)效激動劑，選擇性的作用于腎上腺素2受體上，激活腺苷酸環(huán)化酶(cAMP)，加強(qiáng)脂肪分解，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。 共一百零二頁瘦肉精作為飼料添加劑，使用劑量是人用藥劑量的

11、10倍以上。它用量大、使用的時(shí)間長、代謝慢，所以屠宰后上市的豬肉中瘦肉精殘留量大。同時(shí)該藥化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，一般(ybn)加熱方法不能將其破壞。殘留藥物通過食物進(jìn)入人體，大量積蓄使人中毒。如果一次攝入量過大，會導(dǎo)致嚴(yán)重中毒。人食用會出現(xiàn)頭暈、惡心、手腳顫抖、心跳，甚至心臟驟停致昏迷死.共一百零二頁黃曲霉毒素(d s)（Aflatoxin,AF）黃曲霉毒素主要(zhyo)污染糧油如花生、花生油、玉米、大米、棉籽等我國南方高溫高濕地區(qū)一些糧油及其制品也受污染，而華北、東北及西北地區(qū)除個(gè)別樣品外，一般檢不出黃曲霉毒素。 共一百零二頁（1）急性毒性：劇毒物，毒性比氰化鉀強(qiáng)10倍，比砒霜強(qiáng)68倍。鴨雛和幼齡

12、的鮭魚最敏感，其次是鼠類和其他動物。國內(nèi)外均有人黃曲霉毒素中毒，表現(xiàn)為中毒性肝炎，可致死亡。（2）慢性毒性動物生長障礙，食物利用率下降，體重減輕肝臟亞急性或慢性損傷，母畜不育(b y)或產(chǎn)仔少等（3）致癌性強(qiáng)化學(xué)致癌物，可在多種動物誘發(fā)腫瘤，主要是肝癌。 2022/7/2829黃曲霉毒素(d s)B1的毒性共一百零二頁二、毒性(d xn)與毒作用1、毒性(toxicity)毒性是指一種化學(xué)物質(zhì)能夠造成機(jī)體損害的能力。毒性是物質(zhì)內(nèi)在的性質(zhì)，取決于物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。毒性較高的物質(zhì)，只要相對較小的劑量，即可對機(jī)體造成一定的損害;而毒性較低的物質(zhì)，需要(xyo)較大的劑量，才呈現(xiàn)毒性。2022/7/28

13、30共一百零二頁2,3,7,8-四氯二苯并-對-二惡英（TCDD）毒性比氰化鉀毒1000倍,是沙林（甲氟磷酸異丙酯）毒性的2倍，其致癌毒性則是強(qiáng)致癌物黃曲霉素的10倍以上。0.1克的TCDD就可導(dǎo)致數(shù)十人死亡，或殺死上千只禽類，被稱為“地球上毒性最強(qiáng)的環(huán)境(hunjng)毒物”。共一百零二頁2. 毒作用(zuyng)化學(xué)物質(zhì)的毒作用，又稱毒效應(yīng)（toxic effect），是化學(xué)物質(zhì)對機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變。毒作用是毒物本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時(shí)間(shjin)，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。二者的區(qū)別：毒性側(cè)重于毒物而言，而毒作用側(cè)重于生物機(jī)體。32共一百零

14、二頁3. 損害(snhi)作用與非損害(snhi)作用化學(xué)物質(zhì)對機(jī)體(jt)產(chǎn)生的生物學(xué)作用，既有損害作用，又有非損害作用。損害作用是外源性化學(xué)物毒性的具體表現(xiàn)，毒理學(xué)主要研究外源性化學(xué)物的損害作用。2022/7/2833共一百零二頁損害作用(adverse effect)的特點(diǎn)所致的機(jī)體生物學(xué)改變是持久的，可逆的或不可逆的；造成機(jī)體功能容量指標(biāo)改變，如進(jìn)食、體力、生理生化指標(biāo)等。維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的能力(nngl)下降，對額外應(yīng)急狀態(tài)的代償能力(nngl)降低，對有害因素的易感性增加；影響機(jī)體正常形態(tài)、生長發(fā)育、壽命縮短。共一百零二頁非損害作用(non-adverse effect)的特點(diǎn)所致的機(jī)

15、體生物學(xué)改變是暫時(shí)的，可逆的；不影響機(jī)體功能容量指標(biāo)的改變。不降低機(jī)體維持(wich)穩(wěn)態(tài)的能力、對額外應(yīng)急狀態(tài)的代償能力，對有害因素的易感性不增加；不影響機(jī)體正常形態(tài)、生長發(fā)育、壽命縮短。2022/7/2835共一百零二頁4. 毒效應(yīng)(xioyng)譜毒效應(yīng)譜(spectrum of toxic effects) 指化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的毒效應(yīng)性質(zhì)和強(qiáng)度變化情況?；瘜W(xué)物作用于機(jī)體的毒效應(yīng)譜，隨劑量增加，可表現(xiàn)為：機(jī)體對外源化學(xué)物的負(fù)荷(fh)增加（不引起生理變化）；意義不明的生理和生化改變；亞臨床改變；臨床改變；死亡。2022/7/2836共一百零二頁反應(yīng)毒效應(yīng)終點(diǎn)的指標(biāo)有：特異性指標(biāo)：

16、有機(jī)磷降低膽堿酯酶活性；苯胺致紅細(xì)胞內(nèi)高鐵血紅蛋白形成等。非特異性指標(biāo)：如體重下降、死亡等。其中(qzhng)死亡指標(biāo)在急性毒性評價(jià)中最常用。37共一百零二頁常用(chn yn)的毒性終點(diǎn)急性毒性試驗(yàn)(shyn)以死亡為毒性終點(diǎn)；亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)以生理、生化、代謝等過程的異常改變?yōu)槎拘越K點(diǎn)；遺傳毒理學(xué)以基因突變、染色體畸變、畸形、腫瘤形成等為毒性終點(diǎn)。共一百零二頁5. 毒作用(zuyng)的分類化學(xué)物質(zhì)的毒作用根據(jù)其作用的特點(diǎn)、發(fā)生的時(shí)間和部位(bwi)分類：速發(fā)或遲發(fā)性作用 局部與全身作用可逆與不可逆作用過敏性反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)2022/7/2839共一百零二頁速發(fā)與遲發(fā)性作用(zuyng

17、)速發(fā)性毒作用(immediate effect) 是指某些外源化學(xué)(huxu)物在一次接觸后的短時(shí)間內(nèi)所引起的即刻毒性作用。遲發(fā)性毒作用(delayed effect)是指在一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒性作用。如有機(jī)磷遲發(fā)性神經(jīng)毒性（OPIDN）。其中致癌物的潛伏期更長，有時(shí)需要幾十年，稱為遠(yuǎn)期作用。40共一百零二頁有機(jī)磷化合物誘導(dǎo)(yudo)的遲發(fā)性神經(jīng)病41牙買加姜，也叫“杰克”共一百零二頁局部(jb)與全身作用局部與全身作用(Local versus Systemic Toxicity)：局部作用：外源性化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用。如誤食腐蝕性物

18、質(zhì)引起的消化道損傷，吸入刺激性氣體如氯氣等引起的肺損傷。全身毒性作用(systemic effect)：是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。大多數(shù)化學(xué)物質(zhì)能夠引起全身作用。如鉛吸收后，可引起血液(xuy)、神經(jīng)、消化、生殖等多系統(tǒng)病變。 2022/7/2842共一百零二頁可逆與不可逆作用(zuyng)可逆與不可逆作用(Reversible versus Irreversible Toxic Effects)：可逆作用(reversible effect)：是指停止接觸外源化學(xué)物后可逐漸消失的毒性作用。低劑量、短期接觸、損傷輕時(shí)。不可逆作用(irreversible

19、effect)：是指在停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對機(jī)體(jt)造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。2022/7/2843共一百零二頁是否可逆主要取決于被損傷組織的再生能力。如肝再生能力強(qiáng)，絕大多數(shù)損傷是可逆的；中樞神經(jīng)組織的分化細(xì)胞已經(jīng)不再分裂，因此對大腦的損傷基本上是不可逆的。 化學(xué)物的致癌作用和致畸作用一旦發(fā)生(fshng)通常也認(rèn)為是不可逆的。共一百零二頁過敏性反應(yīng)(fnyng)過敏性反應(yīng)： 與一般的毒性反應(yīng)不同，在低劑量下即可發(fā)生，無劑量-反應(yīng)關(guān)系(gun x)。 過程一般為：化學(xué)物質(zhì)作為半抗原與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合，形成完全抗原；抗原激發(fā)抗體產(chǎn)生；當(dāng)再次與該抗原接觸時(shí)，發(fā)生抗原

20、-抗體反應(yīng)。 2022/7/2845共一百零二頁特異(ty)體質(zhì)反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncratic reaction) 通常是指機(jī)體對外源化學(xué)物的一種(y zhn)遺傳性異常反應(yīng)。肌肉松弛劑琥珀酰膽堿在正常人體內(nèi)可為擬膽堿酯酶分解，故作用時(shí)間很短。而有些病人由于編碼該酶的基因個(gè)別核甘酸發(fā)生改變，使之缺乏分解該藥物的能力。當(dāng)給予正常標(biāo)準(zhǔn)劑量的琥珀酰膽堿時(shí)，呈現(xiàn)持續(xù)性的肌肉松弛，甚至窒息。2022/7/2846共一百零二頁南京(nn jn)小龍蝦事件2010南京(nn jn)有22名食用小龍蝦致 “橫紋肌溶解癥”患者最終病因洗蝦粉?HAFF病,不明生物毒素?2010年南京地區(qū)發(fā)現(xiàn)的食用小

21、龍蝦相關(guān)的橫紋溶解綜合癥患者，具有與HAFF相似的流行病學(xué)特征和臨床表現(xiàn)，如病前4到13小時(shí)內(nèi)均有食用較多小龍蝦史，主要癥狀為肌肉酸痛，無發(fā)熱和關(guān)節(jié)疼痛，臨床檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)患者肌酸激酶進(jìn)行性的一過性升高.共一百零二頁6. 影響外源化學(xué)(huxu)物毒作用的因素影響外源性化學(xué)(huxu)物對機(jī)體毒作用的因素有： 劑量 接觸途徑 接觸期限 接觸速率與接觸頻率2022/7/2848共一百零二頁劑量(jling)一個(gè)物質(zhì)的“有毒”與“無毒”是相對(xingdu)的，毒性作用的大小也是相對(xingdu)的，關(guān)鍵是此種物質(zhì)與機(jī)體接觸的量。劑量是影響化學(xué)物質(zhì)毒效應(yīng)的決定性因素。只有達(dá)到一定劑量才具有毒性效應(yīng)，低

22、于某一劑量則不引起毒性效應(yīng)。2022/7/2849共一百零二頁接觸(jich)途徑由于化學(xué)物質(zhì)一般要進(jìn)入 血液并隨血液到達(dá)靶器官才以發(fā)揮(fhu)毒作用，而同一物物質(zhì)經(jīng)不同途徑與機(jī)體接觸的吸收系數(shù)不同，因此毒性作用也不同。靜脈染毒吸收系數(shù)為1，毒性最高；其他染毒途徑吸收系數(shù)均小于1，毒性低。一般來說，毒物經(jīng)不同吸收途徑與機(jī)體接觸產(chǎn)生的毒效應(yīng)依次為靜脈注射吸入染毒肌肉注射皮下注射經(jīng)口染毒經(jīng)皮染毒。50共一百零二頁接觸(jich)期限急性染毒與長期染毒毒性表現(xiàn)可以不一樣。強(qiáng)度有差別：一般前者迅速(xn s)劇烈，后者相對平緩；性質(zhì)可能有差別：如苯急性接觸可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制；而慢性苯暴露則引起再

23、生障礙性貧血和白血病。2022/7/2851共一百零二頁毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)常用(chn yn)的染毒期限有： 急性毒性試驗(yàn)：24小時(shí)內(nèi)一次或多次染毒亞急性毒性試驗(yàn)：1個(gè)月或短于1個(gè)月的重復(fù)染毒亞慢性毒性試驗(yàn)：1個(gè)月至3個(gè)月的重復(fù)染毒慢性毒性試驗(yàn)：3個(gè)月以上的重復(fù)染毒共一百零二頁接觸速率(sl)與接觸頻率接觸速率：相同的劑量下，吸收速率快的物質(zhì)可在短時(shí)間內(nèi)到達(dá)靶部位，并形成較高的濃度，從而表現(xiàn)出較強(qiáng)的毒性效應(yīng)。接觸頻率：接觸頻率對毒性作用的影響與毒物降解有關(guān)。當(dāng)接觸間隔小于 t1/2時(shí)，進(jìn)入量大于排出量，易引起中毒；當(dāng)接觸間隔大于 t1/2時(shí)，進(jìn)入量小于排出量，不易引起中毒。t1/2(生物半減期):機(jī)體

24、(jt)內(nèi)血毒物濃度下降一半所需要的時(shí)間。2022/7/2853共一百零二頁三、選擇(xunz)毒性選擇毒性的概念 選擇毒性是指一種化學(xué)物質(zhì)只對某種生物產(chǎn)生損害作用(zuyng)，而對其它種類生物無害；或者只對機(jī)體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對其它組織器官不具備毒性作用。出現(xiàn)選擇性毒性的原因物種和細(xì)胞學(xué)上的差異。不同生物或組織器官對化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的差異。不同組織器官對化學(xué)物質(zhì)親合力的差異。不同組織器官對化學(xué)物質(zhì)損害的修復(fù)能力的差異。2022/7/2854共一百零二頁1. 物種(wzhng)和細(xì)胞學(xué)上的差異動物與植物(zhw)的區(qū)別: 動物有神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和肌肉，而植物能進(jìn)行光合作用，有細(xì)胞

25、壁。 如細(xì)菌有細(xì)胞壁，而人體細(xì)胞無細(xì)胞壁，研制出青霉素、頭孢類等抗生素。能殺死細(xì)菌，而對哺乳類細(xì)胞相對無毒。共一百零二頁2. 不同生物(shngw)或組織對化學(xué)物代謝轉(zhuǎn)化的差異如細(xì)菌不能吸收葉酸，而是自己合成；哺乳類細(xì)胞不能合成葉酸，能夠從食物中攝取。磺胺類與對胺基苯甲酸非常相似，可以拮抗其參與葉酸合成。黃曲霉毒素B1對小鼠和大鼠致癌存在選擇性。小鼠能抵抗(dkng)黃曲霉毒素致肝癌作用，而大鼠敏感。原因是小鼠體內(nèi)含有一種谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶的同功異構(gòu)酶，該酶與黃曲霉毒素的致癌環(huán)氧化物具有高度親合力，能解毒。2022/7/2856共一百零二頁3. 不同(b tn)組織器官對化學(xué)物質(zhì)親合力的差異如CO

26、與血紅蛋白(xuhng dnbi)二價(jià)鐵具有高度親合力，濃集于RBC發(fā)揮毒性。放射性碘治療甲亢，就是利用甲狀腺對碘的選擇性蓄積。共一百零二頁4. 不同(b tn)組織器官修復(fù)能力的差異如腦組織再生能力差，一旦發(fā)生實(shí)質(zhì)性損害(snhi)，很難恢復(fù)；而肝、腎等再生能力強(qiáng)，即使發(fā)生損害，只要脫離接觸能夠恢復(fù)正常。2022/7/2858共一百零二頁四、靶器官(qgun)靶器官 (target organ)概念： 是指化學(xué)毒物被吸收后可隨血流分布到全身各個(gè)組織器官，但其直接發(fā)揮毒作用的部位往往只限于一個(gè)或幾個(gè)組織器官，稱為靶器官。許多化學(xué)物質(zhì)都有特定的靶器官。另外，一些化學(xué)物可以作用于同一靶器官或同幾個(gè)

27、靶器官，特別是在化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)近似的同系物或同類物中更為多見。如鹵化烴都可引起肝損傷(snshng)：氯仿、四氯化碳。苯系物作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。苯、甲苯、二甲苯等。2022/7/2859共一百零二頁值得注意的是：在同一靶部位產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機(jī)制可能不同(b tn)。如苯胺和CO均可作用于紅細(xì)胞影響其輸送氧的能力。苯胺使血紅蛋白中的二價(jià)鐵變成三價(jià)鐵，形成高鐵血紅蛋白；CO是直接與血紅蛋白結(jié)合，形成碳氧血紅蛋白。2022/7/2860共一百零二頁五、生物學(xué)標(biāo)志(biozh)(biomarker)生物學(xué)標(biāo)志的概念 指針對通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液(ty)的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物、

28、以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測指標(biāo)。2. 生物學(xué)標(biāo)志的分類接觸生物學(xué)標(biāo)志：Biomarker of exposure效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：Biomarker of effect易感性生物學(xué)標(biāo)志：Biomarker of susceptibility2022/7/2861共一百零二頁接觸(jich)生物學(xué)標(biāo)志(1)接觸生物學(xué)標(biāo)志的概念:是對組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物的測定值。接觸生物學(xué)標(biāo)志可提供有關(guān)化學(xué)物暴露(bol)的信息。2022/7/2862共一百零二頁接觸(jich)生物學(xué)標(biāo)志(2)體內(nèi)劑量標(biāo)志（internal dose）：反映機(jī)體在

29、細(xì)胞、組織(zzh)或體液中某種特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量。 血鉛水平反映機(jī)體鉛暴露; 尿中2,5-已二酮反映正已烷暴露。生物有效劑量標(biāo)志（biological effective dose）：反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與靶細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的產(chǎn)物含量。 如苯并芘-DNA加合物的水平。共一百零二頁效應(yīng)(xioyng)生物學(xué)標(biāo)志(1)效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志的概念指可以檢測出的機(jī)體生理、生化、行為等方面的異?；虿±斫M織學(xué)方面的改變，可反映不同劑量的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物有關(guān)的健康(jinkng)有害效應(yīng)的信息。效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志可反映化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物對機(jī)體的影響。2022/7/2864共一百零二頁效

30、應(yīng)(xioyng)生物學(xué)標(biāo)志(2)早期效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：反映化學(xué)物質(zhì)與細(xì)胞作用后在分子水平產(chǎn)生的改變，如癌基因激活、抑癌基因失活等。結(jié)構(gòu)(jigu)或/和功能改變效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：反映化學(xué)物質(zhì)造成的組織器官水平的功能失調(diào)或形態(tài)學(xué)改變。如轉(zhuǎn)氨酶升高示肝臟損害。疾病效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：與化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)的亞臨床或臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，常用于疾病的篩選與診斷。共一百零二頁易感性生物學(xué)標(biāo)志(biozh)易感性生物學(xué)標(biāo)志反映機(jī)體對化學(xué)物質(zhì)作用敏感程度的指標(biāo)。毒物代謝酶的多態(tài)性直接影響化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的結(jié)局和與生物大分子相互作用的活性，與某些疾病的高發(fā)有關(guān)。如醛脫氫酶（ADH）的487位Glu-Lys。如患有著色(

31、zhu s)性干皮癥的病人，由于有多種DNA修復(fù)酶的遺傳缺陷，對于紫外線和某些化學(xué)誘變劑所致的DNA損傷格外敏感，其細(xì)胞易于發(fā)生突變甚至癌變。2022/7/2866共一百零二頁著色(zhu s)性干皮病(xeroderma pigmentosum, XP)核苷酸切除(qich)修復(fù)基因(XP基因)缺陷In human: 8 XP gene, XPA through XPG and XPV.67共一百零二頁易感性生物標(biāo)志主要用于易感人群的篩選(shixun)與監(jiān)測，在此基礎(chǔ)上可采取有效措施進(jìn)行有針對性的預(yù)防。職業(yè)衛(wèi)生尤其有意義。共一百零二頁第二節(jié) 劑量(jling)與劑量(jling)反應(yīng)關(guān)系劑

32、量量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)劑量-反應(yīng)關(guān)系(gun x)劑量-反應(yīng)曲線2022/7/2869共一百零二頁劑 量劑量(dose) 劑量不僅可以指機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量，或者在試驗(yàn)中給予機(jī)體受試物的量（外劑量）；又可以指化學(xué)物質(zhì)被吸收入血的量（內(nèi)劑量）或者到達(dá)靶器官并與其(yq)作用的量（靶劑量、生物有效劑量）。由于確定內(nèi)劑量或靶劑量是相當(dāng)困難的。因此：毒理學(xué)中的劑量通常是指機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或給予機(jī)體化學(xué)物質(zhì)的量。單位常為mg/kg.bw 。2022/7/2870共一百零二頁量反應(yīng)(fnyng)與質(zhì)反應(yīng)(fnyng)反應(yīng)：指化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸(jich)后引起的生物學(xué)改變。反應(yīng)分為量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)兩類。202

33、2/7/2871共一百零二頁量反應(yīng)（quantitative response）：這類生物學(xué)效應(yīng)屬于計(jì)量資料，有強(qiáng)度的差別，可以用某種測量數(shù)值(shz)來表示。如OP抑制血膽堿酯酶活性，可用酶活性單位測定值來表示。降壓藥對人體血壓的影響，可用XXmmH來表示。量反應(yīng)表示化學(xué)物質(zhì)在個(gè)體中引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度的變化。共一百零二頁質(zhì)反應(yīng)（qualitative response）：這類生物學(xué)效應(yīng)屬于計(jì)數(shù)資料，沒有強(qiáng)度的差別，不能用具體的數(shù)值來表示。只能用陽性(yngxng)或陰性、有或無來表示。即質(zhì)反應(yīng)表示化學(xué)物質(zhì)在群體中引起的某種毒效應(yīng)的發(fā)生比例。共一百零二頁特定情況下，量反應(yīng)數(shù)據(jù)可以轉(zhuǎn)化(zhunh

34、u)質(zhì)反應(yīng)。 例如：降血壓藥物引起的降壓效果，在每一個(gè)體表現(xiàn)為量反應(yīng)，即降 “XX mm Hg”，在群體中可能作為質(zhì)反應(yīng)，即有無“降壓”效果。以10 mm Hg為標(biāo)準(zhǔn), 則大于作為陽性，低于作為陰性。共一百零二頁劑量-反應(yīng)(fnyng)關(guān)系劑量-反應(yīng)關(guān)系分劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系劑量-量反應(yīng)關(guān)系（graded dose-response relationship）：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個(gè)體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系（quantal dose-response relationship）：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。劑量-反應(yīng)關(guān)系是毒理學(xué)的

35、重要概念，劑量反應(yīng)關(guān)系的存在(cnzi)被視為受試物與機(jī)體損傷之間存在(cnzi)因果關(guān)系的證據(jù)。2022/7/2875共一百零二頁劑量-量反應(yīng)(fnyng)關(guān)系2022/7/2876FIG. 毒死蜱染毒劑量與大腦(dno)中酯酶活性的劑量反應(yīng)關(guān)系共一百零二頁No. 1 2 3 4 5 濃度(nngd)： 0 10 20 40 80 mg/L 死亡率： 0 1% 50% 90% 100% 毒物甲死亡率：10% 46% 72% 100% 100% 毒物乙劑量(jling)-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系 共一百零二頁劑量(jling)-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系上圖：縱坐標(biāo)是反應(yīng)頻率(response frequency)，即某一

36、染毒劑量組的反應(yīng)百分比減相鄰(xin ln)較低劑量組的反應(yīng)百分比.下圖：縱坐標(biāo)是累積反應(yīng)百分比(percent response)，某一染毒劑量組的死亡百分比.2022/7/2878共一百零二頁劑量(jling)-反應(yīng)曲線（Shape of the DoseResponse Curve）劑量-反應(yīng)關(guān)系都可以(ky)用曲線表示，即以表示量反應(yīng)（效應(yīng)）強(qiáng)度的計(jì)量單位或表示質(zhì)反應(yīng)（反應(yīng)）的百分率或比值為縱座標(biāo)，以劑量為橫座標(biāo)，繪制散點(diǎn)圖，可得出一條曲線。劑量反應(yīng)曲線的類型：直線：拋物線：S形曲線：對稱S形曲線、對稱S形曲線U形曲線：2022/7/2879共一百零二頁 直線型直線型劑量-反應(yīng)曲線：反

37、應(yīng)與劑量呈直線(zhxin)關(guān)系；隨著劑量增加，反應(yīng)也增加，并成正比關(guān)系。在生物機(jī)體內(nèi)，此種直線關(guān)系較少出現(xiàn)，僅在某些體外實(shí)驗(yàn)中，在一定的劑量范圍內(nèi)存在。共一百零二頁拋物線型拋物線型劑量-反應(yīng)曲線(qxin)： 劑量與反應(yīng)呈非線性關(guān)系，即隨著劑量的增加，反應(yīng)也增加，但最初增高急速，然后變?yōu)榫徛?，以致曲線先陡峭，然后平緩，成拋物線型。如將劑量換成對數(shù)值，則成直線。該曲線常見于劑量-量反應(yīng)關(guān)系中。共一百零二頁 形曲線(qxin)形曲線是典型的劑量-反應(yīng)曲線，多見于劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系中。此種曲線的特點(diǎn)(tdin)是在低劑量范圍內(nèi)，隨著劑量增加，反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度增高較為緩慢，然后劑量較高時(shí)，反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度

38、也隨之急速增加，但當(dāng)劑量繼續(xù)增加時(shí)，反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度增高又趨向緩慢。曲線開始平緩，繼之陡峭，然后又趨平緩，成形狀。2022/7/2882共一百零二頁形曲線(qxin)形曲線分為對稱或非對稱兩種。對稱型形曲線：當(dāng)縱坐標(biāo)以概率單位表示時(shí)，即成一直線。非對稱形曲線：兩端不對稱，一端(ydun)較長，另一端(ydun)較短。當(dāng)非對稱形曲線橫座標(biāo)(劑量)以對數(shù)表示時(shí)，則成為一對稱形曲線；如如再將反應(yīng)率換成概率單位，即成一直線。 2022/7/2883共一百零二頁U-形劑量反應(yīng)(fnyng)曲線2022/7/2884Figure . 微生素與必需微量元素的U-形劑量反應(yīng)(fnyng)曲線共一百零二頁第三節(jié)

39、表示毒性常用(chn yn)指標(biāo)常用的毒性指標(biāo)有：致死劑量(jling)有效劑量閾劑量和最大無作用劑量毒作用帶2022/7/2885共一百零二頁致死(zh s)劑量 (lethal dose)致死劑量或濃度（lethal dose, lethal concentration) 指在急性毒性試驗(yàn)中外源化學(xué)物引起受試實(shí)驗(yàn)動物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動物不同死亡率所需的劑量來表示(biosh)。絕對致死量或濃度(LD100或LC100)：指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象全部死亡所需要的最低劑量。再降低劑量，就有存活者。最小致死劑量或濃度(LD01或 LC01)：指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中個(gè)別成員出現(xiàn)死亡的

40、劑量。理論上低于此劑量，則不引起死亡。最大耐受劑量或濃度(LD0或LC0)：指化學(xué)物質(zhì)不引起受試對象出現(xiàn)死亡的最高劑量。理論上高于此劑量，則出現(xiàn)死亡。2022/7/2886共一百零二頁半數(shù)致死(zh s)劑量半數(shù)(bn sh)致死劑量或濃度(LD50或LC50)： 指化學(xué)物質(zhì)引起一半受試對象出現(xiàn)死亡的劑量或濃度。LD50 是評價(jià)化學(xué)物質(zhì)急性毒性大小最重要的一個(gè)參數(shù)，也是對不同化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行急性毒性分組的基礎(chǔ)。LD50數(shù)值越小，表示外來化合物急性越強(qiáng)；反之，LD50數(shù)值越大，則毒性越低。2022/7/2887共一百零二頁LD50的影響(yngxing)因素A、對于同一種化學(xué)物質(zhì)來說，不同種屬的動物

41、敏感性不同；B、接觸途徑不同，也影響LD50； 因此，描述LD50時(shí)應(yīng)注明動物種屬和染毒途徑，如內(nèi)吸磷經(jīng)口染毒大鼠的LD50為2.5mg/kg。C、對于某些物質(zhì)來說，同種不同性別的動物敏感性也不同。此時(shí)描述LD50時(shí)應(yīng)注明性別。D、此外，實(shí)驗(yàn)室環(huán)境、喂養(yǎng)(wiyng)條件、染毒時(shí)間、受試物的濃度、溶劑性質(zhì)以及操作者的熟練程度均可對LD50產(chǎn)生影響。2022/7/2888共一百零二頁外源化學(xué)(huxu)物急性毒性分級（WHO）毒性分級大鼠一次經(jīng)口LD50 (mg/kg)6只大鼠吸入4小時(shí)，死亡24只的濃度(ppm)兔經(jīng)皮LD50(/mg/kg)對人可能致死的估計(jì)量g/kg總量(g/60kg)劇毒

42、1105151000共一百零二頁Effective Dose（有效(yuxio)劑量）有效劑量(Effective Dose, ED): 可以用于評價(jià)毒物暴露與群體中的某種反應(yīng)之間的關(guān)系。通常用得最多的是 “ED50” 。半數(shù)有效劑量（ED50）：是能引起群體中有半數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某一效應(yīng)的劑量；半數(shù)有效濃度（EC50）表示。 當(dāng)死亡(swng)作為觀察終點(diǎn)，ED50 就是LD50.2022/7/2890共一百零二頁閾劑量(jling)和最大無作用劑量(jling)閾劑量（threshold dose）指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種輕微的異常改變(gibin)所需要的最低劑量，又稱為最小

43、有作用劑量（minimal effect level, MEL）?？煞譃榧毙蚤搫┝亢吐蚤搫┝?。急性閾劑量（acute threshold dose,Limac）為與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得。慢性閾劑量（chronic threshold dose, Limch）為與化學(xué)物質(zhì)長期反復(fù)接觸所得。2022/7/2891共一百零二頁閾劑量(jling)在實(shí)際工作很難測定，因而只有理論上的意義。但在毒理學(xué)試驗(yàn)中可以獲得相類似的參數(shù)，觀察到損害作用的最低劑量(jling)。觀察到的損害作用的最低劑量(lowest observed adverse effect level, LOAEL) 共一百零二頁最大無作用劑量（maximal no-effect dose,ED0）最大無作用劑量指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式(fngsh)與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標(biāo)，不能觀察到任何損害作用的最高劑量。與閾劑量一樣，最大無作用劑量也不可能通過試驗(yàn)獲得。毒理學(xué)試驗(yàn)?zāi)軌颢@得的是未觀察到損害作用的劑量（no-observed adverse effect level，NOAEL）。 共一百零二頁對于同一化學(xué)物質(zhì)，使用(shyng)不同的實(shí)驗(yàn)動物、染毒方法和觀察指標(biāo)時(shí)，會得到不同的NOAEL或LOAEL，另外隨關(guān)檢測