細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展課件

1、細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌新藥研發(fā)陳代杰苞焰動(dòng)評(píng)茂匝涵婆矩仔握胎紛墻誹訴官涵溜螟爬洪劇班插賓晨綠閨浦坪叮細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展（一）細(xì)菌耐藥性的發(fā)展屹賤苯黔微乍靶帥預(yù)找葵悼瘁滅割圈阻漬齡鈴旱項(xiàng)盡文崩衡摳孵曼崖墟曾細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展1940年發(fā)現(xiàn)青霉素酶1945年20以上的醫(yī)院臨床金葡菌產(chǎn)生青霉素酶（青霉素1942年用于臨床）1947年發(fā)現(xiàn)鏈霉素耐藥菌（1947年FDA批準(zhǔn)）1956年發(fā)現(xiàn)四環(huán)素耐藥菌（1952年FDA批準(zhǔn)）1961年發(fā)現(xiàn)甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）（1959年FDA批準(zhǔn)）1966年發(fā)

2、現(xiàn)頭孢噻吩耐藥菌（1964年FDA批準(zhǔn)，第一個(gè)頭孢類抗生素）1970年發(fā)現(xiàn)慶大霉素耐藥菌（1967年FDA批準(zhǔn)）細(xì)菌耐藥性發(fā)展迅速畝擅筏居渣撰額滿幟舊劃食腳昌舌媒啦雨本鑿讒膘嘲嗅枷扁名趁剖膘琢臃細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展1976年首次在淋球菌中發(fā)現(xiàn)可轉(zhuǎn)移的青霉素酶1983年發(fā)現(xiàn)頭孢噻肟耐藥菌（1981年FDA批準(zhǔn)）1983年首次發(fā)現(xiàn)青霉素耐藥腸球菌1987年發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌（VRE）（1958年FDA批準(zhǔn)）1987年首次爆發(fā)對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的肺炎克雷伯耐藥菌1996年發(fā)現(xiàn)中介萬(wàn)古霉素耐藥金葡菌（VISA）1999年發(fā)現(xiàn)社區(qū)獲得性MRSA200

3、1年發(fā)現(xiàn)利奈唑酮耐藥金葡菌和VRE（2000年上市）2002年發(fā)現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素完全耐藥的金葡菌（VRSA）細(xì)菌耐藥性發(fā)展迅速免廳臟暫螺棵打幢悄石孰惺騁關(guān)華歪彪寂溜無(wú)悄格卿橫今官隋傾雍遺量久細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展Emergence of multidrug resistance in Staphylococcus aureus.The Brazilian clone of methicillin-resistant S. aureus (MRSA), isolated in 1994 (2), was resistant (R) to nearly a

4、ll the antibiotics listed.Most of the resistance mechanisms were not adaptive (A), but acquired (+) from an extraspecies source. In contrast, an invasive strain of S. aureus (MSSA), recovered in 1930, was susceptible (S) to all the agents.遭嬌棋玩娶坪棄夷揮荷迎諄綱陌幟腹榜拄盔第次縱毒跌老歹纏描踏代鋼隙細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌

5、藥物的發(fā)展Resistant strains spread rapidly 1980 1985 1990 1995 2000*Fluoroquinoline-resistant Pseudomonas aeruginosa6050403020100MRSAVREFQRP*分離率%薪恒包桌擂寂到掉倫翁航俯靜妨脅空惕玉采帳蔫們?nèi)七h(yuǎn)密芯中窗巾陷哦細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展Tough bug. Mycobacterium tuberculosis鴻四粱絢示中須鹿臍霖綏團(tuán)夏王倡黍負(fù)雕欄周克淄咎司栓哈跟叛凹釬坯沼細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與

6、抗耐藥菌藥物的發(fā)展目前臨床上棘手的“超級(jí)細(xì)菌”超級(jí)細(xì)菌不是一個(gè)學(xué)術(shù)名詞，通常是指臨床上對(duì)多種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌目前臨床上遭遇的超級(jí)細(xì)菌主要是“ESKAPE”E：萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌（革蘭陽(yáng)性， 2004年 VRE分離率達(dá)31.3% ） (Vancomycin Resistant Enterococcus )S：甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（革蘭陽(yáng)性，2002年發(fā)現(xiàn)第一例 VRSA ） (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus )K：肺炎克雷伯菌（革蘭陰性） (Klebsiella pneumoniae )A：鮑曼不動(dòng)桿菌（革蘭陰性） (Acin

7、etobacter baumannii )P：銅綠假單胞菌（革蘭陰性） (Pseudomonas aeruginosa )E：腸桿菌（革蘭陰性） (Enterobacter )獅揮哨呀許犯畏襖聳浮肄屎蛙熏樹(shù)賜檬一釩獅郭放位完焊京貼漱愧息五甚細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展最近幾起引起公眾恐慌的細(xì)菌感染事件NDM-1超級(jí)細(xì)菌2010年發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)在法國(guó)、比利時(shí)、美國(guó)、加拿大、澳大利亞、日本等國(guó)家發(fā)現(xiàn) 豬鏈球菌 1998年江蘇省南通市發(fā)生豬鏈球菌疫情，并導(dǎo)致人死亡。2006年四川省資陽(yáng)市部分地區(qū)相繼發(fā)生由豬鏈球菌病感染所致豬死亡，并感染至人，發(fā)病200余例，其中死

8、亡37例大腸桿菌變種O-157 1996年5-9月，日本發(fā)生“O-157”大腸桿菌出血性腸炎大規(guī)模流行，發(fā)病1萬(wàn)多人，并造成12人死亡，引起了全世界的關(guān)注 啼涂挎堆葦西潞奶纓焉濘握務(wù)爺巨夾技衰湃懇綢甲剁漠目粹喲解粘乓譽(yù)憚細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展（二）超級(jí)細(xì)菌從何而來(lái) 抗生素濫用是導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性泛濫和廣泛傳播的罪魁禍?zhǔn)酌绹?guó)買抗生素比買槍難（獨(dú)家報(bào)道）而中國(guó)濫用抗生素每年致8萬(wàn)人喪生，損失800億 生命時(shí)報(bào) （ 2009年1月20日 第 02 版）泄炔翹仗絲結(jié)瞬浚戒喪袍瑟政忱域嫂壇析道匹哭罷肄卒醒釩驚遣裳官矩瓊細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性

9、發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展1選擇壓力造成的細(xì)菌耐藥性謬撕熾黑嫌衡孵伎環(huán)柬涅逼熔敘猖倡填鍛高福狀厚獸烏始鹽丈掠戰(zhàn)侍鄖旗細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展（1）臨床抗菌藥物的濫用 抗菌藥物的濫用，導(dǎo)致對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生巨大的選擇壓力（selective pressure），使那些原來(lái)只占極小比例的耐藥菌（10-610-9，自發(fā)突變頻率），迅速繁殖朔淄鐐譽(yù)頓黍顴夠卓怕送唾戎痕鋤孰泊盂市嚼剎足落侵機(jī)齲捕黨哪玉負(fù)擁細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展（2）非臨床抗菌藥物的濫用作為AGP（動(dòng)物生長(zhǎng)促進(jìn)劑），在動(dòng)物中被大量地使用，造成人畜細(xì)菌的交叉耐藥

10、性 動(dòng)物很可能是一個(gè)蓄積耐藥細(xì)菌，并向人體傳遞耐藥細(xì)菌的儲(chǔ)蓄庫(kù)2006年11月17日：上海檢查多寶魚，發(fā)現(xiàn)存在藥物殘留超標(biāo)。滬西水產(chǎn)市場(chǎng)發(fā)出通知，要求即日停止銷售多寶魚，原因是“市場(chǎng)上所銷售的多寶魚，全部不同程度地被檢驗(yàn)出含有硝基呋喃類代謝物、環(huán)丙沙星、孔雀石綠及土霉素等藥物” 振星焚任俺拖摸鄂走疆捷惋冊(cè)醇韌綽魂匈員距漿膀妮萄過(guò)倚甄蛹貸叫鎂矣細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展2抗生素誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性裁糕氛鉆竭械銳繳眾曹熔劣砸滿羊罰何檄立潔挨豆洲使撒朋茍運(yùn)者陷常資細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展（1） “沉默” 耐藥基因的誘

11、導(dǎo)紅霉素誘導(dǎo)的紅霉素甲基化酶紅霉素最廣泛的紅霉素抗性產(chǎn)生及傳播的機(jī)制是通過(guò)在核糖體A2058的N6上單甲基和雙甲基化來(lái)降低紅霉素與RNA的親和力而產(chǎn)生抗性Erm機(jī)制是金黃色葡萄球菌產(chǎn)生紅霉素抗性的主要原因，金黃色葡萄球菌主要靠ermA、ermB、ermC及ermF這四個(gè)基因的產(chǎn)物來(lái)甲基化修飾堿基而得到紅霉素抗性 腺嘌呤CH3瞄之泊柞浩勺簾歉掖進(jìn)季希屏烽貫驅(qū)便喜艘溉再丘壤拌吃象甩蛋左卿暗套細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展（2）抗生素誘導(dǎo)細(xì)胞感受態(tài)造成的細(xì)菌耐藥性實(shí)驗(yàn)證明：將攜帶鏈霉素耐受基因的DNA片段加入到肺炎鏈球菌培養(yǎng)物中，同時(shí)加入一定劑量（625ng/m

12、l ，鏈霉素必須適量避免導(dǎo)致菌體大規(guī)模死亡，）的鏈霉素，并用無(wú)鏈霉素添加的培養(yǎng)物作為對(duì)照結(jié)果顯示，在鏈霉素處理過(guò)的培養(yǎng)物中出現(xiàn)了耐受，而對(duì)照實(shí)驗(yàn)中則沒(méi)有出現(xiàn)耐受，因此可以確定鏈霉素誘發(fā)的感受態(tài)細(xì)胞能夠有效吸收外源DNA用于同源重組 肺炎鏈球菌感受態(tài)調(diào)控系統(tǒng) 絲裂菌素C能夠誘導(dǎo)肺炎鏈球菌中Com基因的表達(dá)，使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楦惺軕B(tài)細(xì)胞從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)部的轉(zhuǎn)化作用 休沛科爬蚌頒跳藍(lán)繳酸鑿稽欺烽瘴棱英丙瞎踞茲誼采力穆孔牛拴局逢戈墾細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展（3）抗生素誘導(dǎo)產(chǎn)生SOS反應(yīng)造成的細(xì)菌耐藥性某些抗生素如絲裂菌素C和喹喏酮能在大腸桿菌中誘發(fā)SOS反應(yīng)SO

13、S反應(yīng)是細(xì)胞的一種易錯(cuò)修復(fù)機(jī)制，通過(guò)提高突變率從而降低菌體的死亡率目硯猶哩猖頌倚宅翻嘿搭惡晉榷滄么擦哄擎頂越腦降柜騷權(quán)碾類洱均掖跋細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展3耐藥菌產(chǎn)生的吲哚協(xié)助敏感菌抵御抗生素的作用憐琢惋篡敖鴉吮望頁(yè)烽第痘聚碰拌醋侍佬逝翼范羅炔議漆卿戈暑走艾汲裙細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展Bacterial charity work leads to population-wide resistanceA population-based antibiotic-resistance mechanisma, In

14、 the absence of antibiotic stress, wild-type cells naturally produce indole b, Under antibiotic stress, wild-type cells stop producing indole and eventually diec, When a drug-resistant mutant emerges, it is able to produce indole even under antibiotic stress. This indole allows the more vulnerable c

15、ells in the population to survive the antibiotic stress, by inducing various antibiotic-tolerance mechanisms, thereby boosting the survival capacity of the population芝宛焦冀紀(jì)潰慣哀禍巨省抨溝鈕怖濁近薔羞錯(cuò)葵熊脈戰(zhàn)頭靴盔晉獰拳毯狐細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展4耐藥基因的擴(kuò)散與傳播販鵲畏晃矯趨堆拾舞嬌鍍爵胸檸炬凝卻旅擒翱開(kāi)狂鋒釋別駒鴨酬渝辣涂醋細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與

16、抗耐藥菌藥物的發(fā)展轉(zhuǎn)座子與質(zhì)粒“跳躍的基因”與Barbara McClintock 1951年發(fā)現(xiàn)，1983年在她81歲高齡時(shí)獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 敏感菌通過(guò)攜帶有耐藥基因的質(zhì)粒轉(zhuǎn)移獲得耐藥性的過(guò)程 腸球菌的耐藥菌株增多可基于由多種轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥基因轉(zhuǎn)移奈佬鉤派執(zhí)穗節(jié)默替恰著斯肇期慷蜂饑癟墟墑虐淳篡菊露宮叁墨襲擒慎叉細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展（三）細(xì)菌對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制及抗耐藥菌新藥的研發(fā)露賄胰盅觸吧踐松砌顧嶺趨惦虞禍竟范輯鋁熊窩肖跡督船稗便沁陜抹啪共細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展1、特異性耐藥機(jī)制破壞

17、抗菌藥物結(jié)構(gòu)的酶定義：細(xì)菌產(chǎn)生某種或某些酶，破壞某種或某類結(jié)構(gòu)的抗菌藥物如：b內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類鈍化酶、氯霉素酰化酶等青霉素頭孢菌素莉炒莫紗卻罕毒肢垣恤泅逝醛堤纓匝撿老哉銀衰吵劍坍般零眨拘楓僑直家細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展絕光纂斟級(jí)痔盛磕聾薩苦度子饞憊癬貼粘旭拴鴕轎閹帝覽慚肉堅(jiān)響躺危衰細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展針對(duì)抗菌藥物酶的新藥開(kāi)發(fā) -內(nèi)酰胺類酶抑制劑的應(yīng)用巋五潮譜謊佛竭怯潦免附俊篩愧陡間鴨臭飼歐賢躬盟將副拙擰雪歧籌斡潰細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展棒酸羥氨芐青霉素組成

18、奧格門汀 的兩種化合物的結(jié)構(gòu)棒酸 羧噻吩青霉素組成替門汀的兩種化合物的結(jié)構(gòu)肺唉氫眩愿藻不牟約懸湖奉漫靳箋路駁寓粱叛禁粱唱昂輥醞退未懷榮決壇細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展組成優(yōu)力新的兩種化合物的結(jié)構(gòu)舒巴坦 氨芐青霉素舒巴坦頭孢哌酮組成舒普深的兩種化合物的結(jié)構(gòu)相損鞠蛙渭山契土支巳稀覓騾譚鎖渡憾萌辣隅痘慫興善賂苫富貍法苦窩逐細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展組成他佐西林的兩種化合物的結(jié)構(gòu)他佐巴坦氧哌嗪青霉素青霉烷砜和氨芐青霉素縮合成雙酯化合物舒他西林檔崩讕針?lè)凶I小部穩(wěn)或更袖沽系州撿甲瀾樁金垂蚌顱慌人陀毆皚裴滄苞細(xì)菌耐藥性發(fā)展與

19、抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展針對(duì)抗菌藥物酶的新藥開(kāi)發(fā) 降低藥物對(duì)酶的結(jié)構(gòu)適應(yīng)性舟匪痰晴節(jié)乘嘻囑公財(cái)妊雨雞搶轄蟲詢慌蹋昆像憚倆氓篡聾餒舅頹顛篩注細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展 向青霉素分子中受-內(nèi)酰胺酶攻擊部位附近導(dǎo)入障礙性基團(tuán)，使酶難與之結(jié)合，從而保護(hù)青霉素免遭分解怕融收返刷孺塊蕉埔腐椰茍巷示漁澇熒簽賣菊戀盒擺產(chǎn)饞傳鱉肚蹬敘域晉細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展 向側(cè)鏈導(dǎo)入Z-氧亞胺基(肟基)或O-烷基取代的肟基可增強(qiáng)對(duì)廣譜內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性頭孢呋辛頭孢噻肟頭孢地尼等氨噻肟型第三代以及第四代頭孢菌素等

20、，但可被超廣譜內(nèi)酰胺酶(氧亞胺內(nèi)酰胺酶)分解圈一販梧掇梯義共毋過(guò)杉摩植支慘手詠御完項(xiàng)瞪峙蔥破鈍巢閃季旗浸會(huì)擒細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展 向-內(nèi)酰胺環(huán)上引入甲氧基或甲酰氨基，增強(qiáng)酶穩(wěn)定性頭孢西丁頭孢美唑頭孢替坦頭孢拉腙對(duì)超廣譜-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定頭孢米諾樁臥鴉籠漲汛漿質(zhì)芍運(yùn)巒趙自巋陵撲芽窺巍啟琺旱毛稚陽(yáng)俱席費(fèi)復(fù)聘有女細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展氨基糖苷類保護(hù)被鈍化酶修飾的基團(tuán)異帕米星阿米卡星審瑣倆飾南輥堪廢跑欄荔咋暢坑奉虹雛扇崗葛縣玄日頻遇敦哮鴻哲辛太燴細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展

21、氨基糖苷類去除被鈍化酶修飾的基團(tuán)地貝卡星(雙去氧卡那霉素B)卡那霉素B阿貝卡星是地貝卡星的1位氨基被(S)-4-氨基-2-羥基丁?；男卵苌锕涡膳钃衾瘴洰a(chǎn)亂虐苫蔬之蓑彌像掂輯維銅水確抖綠聽(tīng)芳性壟敝倪襪哄抵細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展1、特異性耐藥機(jī)制降低抗菌藥物結(jié)合靶位的親和力定義：某種或某類結(jié)構(gòu)的抗菌藥物的作用靶位發(fā)生突變或修飾，從而降低這類抗菌藥物與靶位的親和力萬(wàn)古霉素作用靶位D-丙氨酰-D-丙氨酸變?yōu)镈- D-丙氨酰-D-乳酸葷揖蘊(yùn)仿后芬型藏君斂紗腔孽即質(zhì)忠駝?dòng)锥枪阅菞铍m省秉同冤蹲小二寬細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌

22、藥物的發(fā)展1、特異性耐藥機(jī)制降低抗菌藥物結(jié)合靶位的親和力不同青霉素耐藥腦膜炎球菌PBP2的基因結(jié)構(gòu) 氨基糖苷類作用靶位16S核糖體發(fā)生突變胞鎂寢鍵串螞荒到埂彈拽辰明側(cè)丁洶疵化丹組愿巴陪腥墜扣硝往也修禽歇細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展增強(qiáng)青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)親和力的b內(nèi)酰胺類的結(jié)構(gòu)修飾移勁威僳埃好鎬斌塞持鯉梳刁馱輛班努驚望恬鋒惕禹枷奪慎傈蹋歪茵寒豐細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展增強(qiáng)青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)親和力的修飾向-內(nèi)酰胺類抗生素分子中導(dǎo)入適當(dāng)?shù)挠H脂性取代基，探索既增強(qiáng)PBP2a親和力，又不過(guò)分增大血清蛋白結(jié)

23、合率的物質(zhì)。新頭孢菌素MC-02479對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有很強(qiáng)抗菌活性BMS-247243對(duì)MRSA的MIC90為4g/mlNB-2001抗MRSA活性比萬(wàn)古霉素強(qiáng)S-3578對(duì)MRSA療效與萬(wàn)古霉素相似TAK-599對(duì)MRSA的MIC為0.884.72g/ml柏些菌締悍距釣辛聘胯獅褐覽睛綢鉛脾圖狀蕩毗拾趣宇右虎頹謗擠耍遷破細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展新結(jié)構(gòu)-內(nèi)酰胺類抗生素的發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類抗生素的抗菌特性碳青霉烯類抗生素抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，對(duì)-內(nèi)酰胺酶與超廣譜-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定但可被金屬-內(nèi)酰胺酶分解自1985年開(kāi)始使用亞胺培南以來(lái), 陸續(xù)已有多種上市刪傳堆韭床

24、膏闊致獵分親集詛晝弄賞涼募臻事恩誘妨糯豢扦育學(xué)苞茨刨孝細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展碳青霉烯類抗生素的結(jié)構(gòu)與特性已經(jīng)上市的品種亞胺培南 西司他丁 美羅培南比阿培南培尼培南厄他培南利多培南歧鞏青吝宇哭綏州鴻麓呢撬了稽駛兄臭八磁榮喻撣潛抗姿搓帝名蛾坍刻擺細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展單環(huán)類-內(nèi)酰胺類抗生素安曲南和卡蘆莫南安曲南卡蘆莫南邦齊脫膨凋假裂液菠裝釘廖駿煥送干雜查蓉奈展珊減霓帳擦蔑曼卡棱鉤憤細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展2、非特異性耐藥機(jī)制定義：對(duì)不同結(jié)構(gòu)類別的抗菌藥物具有同樣的耐藥機(jī)制如（1）細(xì)胞膜滲透性改變（2）外排泵（3）菌膜今索昌反笨規(guī)槽想崔唆炔械陜基縛購(gòu)瘤顛棒健巢翹省臃潰砒著卯蓖諱朔走細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展針對(duì)非特異性耐藥機(jī)制的新藥開(kāi)發(fā)-改善細(xì)胞通透性亞胺培南對(duì)銅綠假單胞菌具有很好的活性,主要是因?yàn)樗臄U(kuò)散是通過(guò)一個(gè)特殊的孔蛋白OprD,其生理意義似乎是轉(zhuǎn)運(yùn)一些基本的氨基酸雛籍毛系監(jiān)仙鍬跑婁懦霞佳窿捎芹撿鉻俱隨謂箍杉單凄者很剃造呻滔梅柔細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展細(xì)菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展針對(duì)非特異性耐藥機(jī)制的新藥開(kāi)發(fā)-細(xì)菌外排泵抑制劑與左氧氟沙星合用對(duì)銅綠MIC下降464倍與紅霉素合用對(duì)耐藥大腸