藥理學課件：腎上腺皮質(zhì)激素

1、腎上腺皮質(zhì)激素 Adrenocortical hormonesAdrenocortical Hormones 腎上腺皮質(zhì)： 球狀帶：鹽皮質(zhì)激素 (Mineralocorticoids, MC) 束狀帶：糖皮質(zhì)激素 (Glucocorticoids, GC) 網(wǎng)狀帶：性激素(sex hormones)Adrenocortical Hormones腎上腺皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié) 化學結構化學結構：皮質(zhì)激素的基本結構為甾核 活性基團：C3酮基、C45雙鍵、C20羰基1雙鍵的引入 ：其抗炎作用及對糖代謝的影響增加45倍，而對電解質(zhì)代謝的影響減小。 可的松 氫化可的松 潑尼松龍(強的松龍) 潑尼松（強的松） 2羥

2、基的引入曲安西龍 地塞米松抗炎作用加強，水、鈉潴留作用幾無變化 3甲基的引入 抗炎作用顯著增強，但對水、鈉潴留幾無影響，持續(xù)時間延長。 4氟的引入 氫化可的松 氟輕松其抗炎作用與水、鈉潴留作用也顯著增加。 正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。0108124162024t（h）CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL【作用】1. 糖代謝：增加肝糖原、肌糖原含量, 升高血糖。1).促進糖原異生: 利用肝外組織蛋白質(zhì)分解氨基酸及其中間代謝物合成糖原血糖來源 ； 2).減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程: 利于中

3、間代謝產(chǎn)物如丙酮酸和乳酸等在肝、腎再合成葡萄糖血糖來源 ；3).減少機體細胞攝取葡萄糖血糖去路 ； -加重或誘發(fā)糖尿病傾向。 一、生理效應一、對代謝的影響2. 蛋白質(zhì)代謝：肝外組織蛋白質(zhì)分解, 合成 血中游離氨基酸含量，尿氮排泄量 負氮平衡; 3. 脂肪代謝： 脂肪分解, 合成 血膽固醇含量 使脂肪重新分布 滿月面，水牛背及向心性肥胖。4. 水和電解質(zhì)代謝： Na+, K+ , Ca2+ 1) 鹽皮質(zhì)激素作用腎小管對Na+重吸收, K+, H+分泌 鈉潴留, 堿中毒, 細胞外液 高血壓與水腫。2) 腎臟鈣與磷排泄, 腸內(nèi)鈣吸收 低血鈣, 骨質(zhì)疏松。二、允許作用：GS對組織細胞無直接作用，但可給

4、其它激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件，稱允許作用 二、藥理作用1. 抗炎作用 (超生理劑量）： 抑制炎癥早期滲出炎性細胞浸潤和滲出,水腫,毛細血管擴張改善紅, 腫, 熱, 痛等癥狀;抑制炎癥后期增生毛細血管和纖維母細胞增生,肉芽組織生成防止粘連及瘢痕形成；但降低機體防御功能感染擴散，創(chuàng)口愈合延遲抗炎作用機制：（1）抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放： 1) GC脂皮素(lipocortin,LC)合成磷脂酶A2(PLA2)活性花生四烯酸(AA)釋放PG及LT生成炎性介質(zhì)紅腫熱痛炎癥反應 。2) GC 細胞粘附分子、趨化因子表達 炎性介質(zhì) 3) GC誘導血管緊張素轉化酶(ACE)緩激肽降解 血管擴張和致痛作用 炎

5、癥癥狀 。（2）調(diào)節(jié)細胞因子的產(chǎn)生： 致炎細胞因子：白細胞介素-1(interleukin-1,IL-1),IL-2, IL-6, IL-8,腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF); -干擾素(-IFN); 粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）(1) 促進血管內(nèi)皮細胞粘附白細胞白細胞滲出到炎性部位;(2)活化內(nèi)皮細胞,中性粒細胞及巨噬細胞; (3) 使血管通透性增加(4) 刺激成纖維細胞增生；(5) 刺激淋巴細胞增殖與分化。 抗炎細胞因子： IL-10, IL-1ra (IL-1 receptor antagonist,) (1) 抑制巨噬細胞分泌IL-1

6、,TNF, IL-8等致炎細胞因子;(2) 拮抗IL-1與其受體結合；GC抑制致炎細胞因子基因轉錄 生成炎癥的細胞反應與血管反應。GC誘導抗炎細胞因子IL-10及IL-1ra的生成。(3) 抑制一氧化氮合酶的活性：致炎細胞因子誘導一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)NO生成炎癥部位血漿滲出,水腫,組織損傷炎癥癥狀GC抑制巨噬細胞中NOS活性 抗炎作用(4) 對炎細胞凋亡的影響： 2. 免疫抑制與抗過敏作用 (1) 抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理; 干擾淋巴細胞的識別及阻斷淋巴母細胞的增殖。 機制：巨噬細胞激活,吞噬抗原分泌IL-1靜息T淋巴細胞激活識別抗原致炎細胞

7、因子(IL-2,IL-3,IL-6,TNF, -IFN,GM-CSF等) 淋巴母細胞增殖 細胞免疫反應。 GC致炎細胞因子基因轉錄 病理性免疫 (2) 加速淋巴細胞的破壞和解體血中淋巴細胞 。 誘導淋巴細胞DNA降解、影響其物質(zhì)代謝、誘導凋亡 (3) 干擾體液免疫使抗體生成減少。 (4) 消除免疫反應所致的炎癥反應。 糖皮質(zhì)激素：治療劑量: 抑制細胞免疫遲發(fā)性過敏反應和異體器官移植的排斥反應, 自身免疫性疾病癥狀 。大劑量: 抑制體液免疫選擇性增強T細胞亞群(Ts細胞)功能 抑制B細胞分化誘導B淋巴細胞凋亡抑制核轉錄因子NF-B活性抗過敏作用：減少肥大細胞脫顆粒，減少組胺、5-HT、緩激肽等物

8、質(zhì)的釋放。 4. 抗休克作用 (超大劑量) : 糖皮質(zhì)激素(1)抗炎，減輕全身炎性反應綜合征(2)擴張痙攣收縮的血管改善微循環(huán);加強心肌收縮力心輸出量；(3)穩(wěn)定溶酶體膜心肌抑制因子(myocardio-depressant factor, MDF)形成心肌收縮(4)提高機體對內(nèi)毒素的耐受力 5. 對血液與造血系統(tǒng)的影響：(1) 促使中性白細胞數(shù)增多 ; 單核細胞, 嗜酸性及嗜堿性白細胞。1) 骨髓釋放增多; 2) 消除變慢; 3）從血循環(huán)向血管外游走減少。但抑制其游走,吞噬及消化功能對炎癥區(qū)的浸潤與吞噬活動(2) 紅細胞和血紅蛋白含量, 大劑量血小板, 纖維蛋白原濃度, 凝血時間 。(3)

9、血中淋巴細胞。 6. 中樞興奮作用： 提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性欣快, 激動, 失眠等; 少數(shù)病人可表現(xiàn)為焦慮，抑郁，甚至誘發(fā)精神失常。大劑量致兒童驚厥或癲癇樣發(fā)作。 7. 消化系統(tǒng)： 8. 退熱作用抑制體溫中樞對致熱原的反應、減少內(nèi)生致熱原的釋放。退熱作用迅速良好。 9. 骨質(zhì)疏松糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松癥（Glucocorticoid-induced osteoporosis, GIOP）骨質(zhì)疏松是一種以骨量降低、骨微結構破壞、骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病(世界衛(wèi)生組織，WHO，1994年)。美國國立衛(wèi)生研究院(NIH，2001 年)提出，骨質(zhì)疏松癥是以骨強度下降、骨折風險性增加

10、為特征的骨骼系統(tǒng)疾病，骨強度包括骨密度和骨質(zhì)量?！咀饔脵C制】 1、基因組效應配體結合的GR在核內(nèi)與靶基因啟動子(promoter)中具有增強子作用的糖皮質(zhì)激素反應元件（glucocorticoid response element, GRE）結合，在該部位募集轉錄輔因子（如共激活因子），對組蛋白進行部位特異性的修飾，使染色質(zhì)從緊密的抑制狀態(tài)轉為疏散的易于轉錄的激活狀態(tài)。之后，核受體與RNA聚合酶II以及通用轉錄因子（GTF）相互作用，直接促進基因的轉錄；或者通過與負性的GRE（nGRE）結合，取代該部位原有的轉錄因子，抑制靶基因的轉錄。COOHH2N Zn2調(diào)節(jié)區(qū)，活化基因轉錄DNA結合區(qū)鉸鏈

11、區(qū)，與進入核內(nèi)，活化轉錄基因，形成二聚體有關。激素結合區(qū)，與進入核內(nèi)，形成二聚體有關。糖皮質(zhì)激素受體示意圖【作用機制】 2、非基因組效應細胞膜類固醇受體陳宜張院士于80年代提出“糖皮質(zhì)激素的膜受體假說”非基因的生化效應該機制不通過受體起作用，GC與細胞膜蛋白或脂質(zhì)非特異性結合，改變了細胞膜的理化特性或某些膜蛋白的微環(huán)境，引起細胞骨架肌動蛋白快速變化，導致分泌、外排及容量調(diào)節(jié)，膜電位或離子流等的變化。細胞質(zhì)受體的受體外成分介導的信號通路又稱為胞內(nèi)受體的非轉錄機制，即糖皮質(zhì)激素與胞內(nèi)受體結合，但并非轉入核內(nèi)結合DNA而啟動轉錄合成蛋白質(zhì)，而是通過蛋白蛋白相互作用，激活其他信號通路來發(fā)揮效應糖皮質(zhì)激

12、素非基因組調(diào)節(jié)的意義抗炎免疫血糖調(diào)節(jié)應激耐受【臨床應用】僅能緩解癥狀,不能根治, 且易復發(fā)1.替代療法： 急, 慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全癥 (包括腎上腺危象和阿狄森氏病;腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切切除術后。 2. 嚴重感染或炎癥：(1) 嚴重急性感染：中毒性菌痢, 爆發(fā)性流行性腦膜炎, 中毒 性肺炎, 重癥傷寒, 急性粟粒性肺結核, 猩紅熱及敗血癥等。 1) 為輔助治療措施： 2) 必須與足量有效抗生素合用:(2) 病毒性感染:一般不用糖皮質(zhì)激素：無抗病毒作用，且用后可使感染擴散。帶狀皰疹,水痘反使病情加重。但對嚴重傳染性肝炎，流行性腮腺炎，流行性乙型腦炎等，為了迅速控制癥狀，防止并發(fā)癥

13、產(chǎn)生，也可考慮應用。(3) 防止某些炎癥后遺癥: 重要器官或要害部位炎癥早期應用防止組織粘連，或疤痕形成。 (如結核性腦膜炎，腦炎，心包炎，風濕性心瓣膜炎，損傷性關節(jié)炎，睪丸炎以及燒傷后疤痕攣縮等。) (對虹膜炎，角膜炎，視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等非特異性眼炎迅速消炎止痛，防止角膜渾濁和疤痕粘連的發(fā)生。 3.自身免疫性疾病和過敏性疾?。?(1)自身免疫性疾?。?風濕熱, 風濕性心肌炎, 風濕性及類風濕性關節(jié)炎, 系統(tǒng)性紅斑狼瘡,結節(jié)性動脈周圍炎,皮肌炎,自身免疫性貧血和腎病綜合征等。(2) 過敏性疾?。?血清病, 過敏性皮炎或鼻炎, 頑固性重癥支氣管哮喘, 頑固性蕁麻疹, 濕疹, 嚴重輸血反應, 血

14、管神經(jīng)性水腫, 過敏性血小板減少性紫癜和過敏性休克等。 (3)異體器官移植術后免疫排斥反應: 4. 休克： (1) 感染中毒性休克: 與有效足量抗生素合用 及早, 大量, 短時間突擊使用, 見效后立即停藥； (2) 過敏性休克: 與首選藥腎上腺素合用； (3) 心源性休克: (4) 低血容量性休克: 5.血液病 急性淋巴性白血病,傳染性單核細胞增多癥再生障礙性貧血,粒細胞減少癥,血小板減少癥等。停藥后易復發(fā)。 6.局部應用 皮科：接觸性皮炎,濕疹,肛門瘙癢,牛皮癬 等：外用涂敷。天皰瘡及剝脫性皮 炎：需全身用藥。眼科: 眼前部炎癥(結膜炎,角膜炎, 虹膜炎）局部用藥。 眼后部炎癥（脈絡膜炎,

15、視網(wǎng)膜炎） 需全身或球后給藥?！静涣挤磻白⒁馐马棥浚ㄒ唬╅L期大量應用所引起的不良反應：補鉀, 低鹽, 低糖, 高蛋白飲食可減輕癥狀。 (1) 肌肉無力與萎縮, 滿月臉, 水牛背, 向心性肥胖,痤瘡, 多毛, 浮腫, 低血鉀, 高血壓, 動脈硬化, 糖尿等.1. 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進征（庫欣綜合征，Cushing syndrome）(3) 傷口愈合延遲：2. 誘發(fā)或加重感染： 機體防御能力,且無抗菌作用誘發(fā)感染或使體內(nèi)潛在病灶擴散如病毒，霉菌，結核病灶等與有效抗菌藥物合用。(2) 骨質(zhì)疏松與骨缺血性壞死: 血管收縮、缺氧; 脂肪堵塞骨皮質(zhì)內(nèi)血管通道股骨頭缺血性壞死髖關節(jié)功能障礙。3. 誘發(fā)

16、或加重潰瘍：“甾體激素潰瘍”: 出血或穿孔率高胃酸,胃蛋白酶分泌, 阻礙組織修復等；禁與阿司匹林, 保泰松等合用，潰瘍病者禁用。4. 精神神經(jīng)癥狀：欣快, 食欲增加, 激動, 失眠, 偶致精神失?；虬d癇發(fā)作。精神病或癲癇病史者禁用或慎用。5. 眼部并發(fā)癥：眼內(nèi)壓升高,白內(nèi)障等;全身或局部給藥均可發(fā)生,應對眼內(nèi)壓進行監(jiān)護。（二）、停藥反應 1.醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全(1)長期應用負反饋下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)垂體前葉ACTH分泌內(nèi)源性激素分泌功能,腎上腺皮質(zhì)萎縮; (2)突然停藥外源性激素, 內(nèi)源性皮質(zhì)激素分泌不足腎上腺皮質(zhì)功能不全:惡心,嘔吐,食欲不振, 肌無力, 低血糖, 低血壓; 應

17、激狀態(tài)時更易出現(xiàn)。 （二）、停藥反應 1. 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全： (3) 長期應用時應注意： 1) 緩慢減量, 不可驟然停藥； 2) 應盡量減低每日維持量或采用隔日給藥法； 3)在停藥數(shù)月或更長時間內(nèi)如遇應激情況(如感染, 外傷,出血,手術等)，應及時給予足量糖皮質(zhì)激素。2. 反跳現(xiàn)象與停藥癥狀： 長期用藥減量過快或突然停藥使原病復發(fā)或加重病人對激素產(chǎn)生依賴性或病情尚未完全控制所致，(2) 停藥癥狀:長期用藥減量過快或突然停藥出現(xiàn)原來沒有的癥狀(如肌痛, 肌強直, 關節(jié)痛, 疲乏無力, 情緒消沉,發(fā)熱).需加大劑量再行治療,待癥狀緩解后再逐漸減量,停藥.(1) 反跳現(xiàn)象: 【用法及療程】

18、 1. 大劑量突擊療法: 用于危重病人的搶救,一般不超過3-5天, 可突然停藥。如嚴重中毒性感染及各種休克。氫化可的松首次可靜脈注射200-300mg, 1.0g/日（或其它制劑的等效劑量）。 2. 一般劑量長期療法：用于反復發(fā)作、累及多種器官的慢性疾病， 如結締組織病, 腎病綜合征, 頑固性支氣管哮喘, 中心性視網(wǎng)膜炎，各種惡性淋巴瘤, 淋巴細胞白血病等。一般用潑尼松口服10-20mg,（或其它制劑的等效劑量）每日3次。顯效后不能突然停藥, 應逐漸減至最小維持量, 持續(xù)數(shù)月 3. 隔日療法： 慢性病長程療法中,將1日或2日的總藥量在隔日早晨1次給予。 內(nèi)源性皮質(zhì)激素及ACTH分泌具晝夜節(jié)律性： 每日上午8時內(nèi)源性皮質(zhì)激素分泌高峰隨后逐漸下降晝夜