抗惡性腫瘤藥物課件

1、抗惡性腫瘤藥物南京醫(yī)科大學藥理學系 王芳概述惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病。治療惡性腫瘤的三大主要手段包括：外科手術、放射治療和化學治療目前臨床常用的抗惡性腫瘤藥絕大部分屬于針對腫瘤細胞直接殺傷的細胞毒類藥物抗惡性腫瘤藥的分類1.根據(jù)藥物化學結構和來源烷化劑 氮芥類，乙烯亞胺類抗代謝藥 葉酸、嘧啶、嘌呤類似物抗腫瘤抗生素 蒽環(huán)類抗生素，絲裂霉素抗腫瘤植物藥 長春堿類，喜樹堿類，紫杉醇類激素 腎上腺皮質激素、雌激素、雄激素雜類 鉑類配合物和酶抗惡性腫瘤藥的分類2. 根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制干擾核酸生物合成的藥物直接影響DNA結構與功能的藥物干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物干擾蛋白質

2、合成與功能的藥物影響激素平衡的藥物抗惡性腫瘤藥的分類3. 根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性細胞周期非特異性藥物（CCNSA） 烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物等細胞周期特異性藥物（CCSA） 抗代謝藥物、長春堿類藥物抗惡性腫瘤藥的藥理作用機制抗腫瘤作用的細胞生物學機制 幾乎所有的腫瘤細胞都具有一個共同的特點，即與細胞增殖有關的基因被開啟或激活，而與細胞分化的基因被關閉或抑制，從而使腫瘤細胞表現(xiàn)為不受機體約束的無限增殖狀態(tài)。從細胞生物學角度，誘導腫瘤細胞分化，抑制腫瘤細胞增殖或者導致腫瘤細胞死亡的藥物均可發(fā)揮抗腫瘤作用生長比率（GF）：腫瘤增殖細胞群與全部腫瘤細胞群之比細胞周期：腫瘤細胞從一次分裂

3、結束到下一次分裂結束的時間 G1期：DNA合成前期 S期：DNA合成期 G2期：DNA合成后期 M期：有絲分裂期 G1/S期，S/G2期，G2/M期交界存在控制點。細胞周期的運行和按序完成細胞周期生化事件受控于精密的細胞周期調控機制。抗惡性腫瘤藥通過影響細胞周期的生化事件或細胞周期調控從而對不同周期或時相的腫瘤細胞產(chǎn)生細胞毒作用并延緩細胞周期的時相過渡細胞周期特異性藥物烷化劑抗癌抗生素 G1期DNA合成前期 S期DAN合成期G2期DNA合成后期M期死亡靜止期（G0期）長春堿類抗代謝藥細胞周期特異性藥物非2. 抗腫瘤作用的生化機制干擾核酸生物合成的藥物：甲氨蝶呤直接影響DNA結構與功能的藥物：氮

4、芥干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物：放線菌素D干擾蛋白質合成與功能的藥物：長春堿類影響激素平衡的藥物核苷酸核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白質酶等微管嘌呤合成嘧啶合成長春堿類阿糖胞苷甲氨蝶呤6-巰嘌呤氟尿嘧啶博來霉素烷化劑、順鉑、絲裂霉素放線菌素D博來霉素烷化劑、順鉑、絲裂霉素三尖杉酯堿L-天東酰胺酶常用抗惡性腫瘤藥影響核酸生物合成的藥物二氫葉酸還原酶抑制藥 甲氨蝶呤胸苷酸合成酶抑制藥 氟尿嘧啶嘌呤核苷酸互變抑制藥 巰嘌呤核苷酸還原酶抑制藥 羥基脲DNA聚合酶抑制藥 阿糖胞苷嘧啶前體尿苷酸脫氧尿苷酸（dUMP）胞苷酸脫氧胸苷酸（dTMP）脫氧胞苷酸（dCMP）脫氧腺苷酸（dAMP）脫氧鳥苷酸（

5、dGMP）dTMP合成酶嘌呤前體腺苷酸鳥苷酸肌苷酸5,10甲撐四氫葉酸 二氫葉酸 四氫葉酸 四氫葉酸 甲酰四氫葉酸救援劑DNA核苷酸還原酶DNA多聚酶二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶抑制藥 甲氨蝶呤（MTX） 與葉酸結構相似，為抗葉酸藥藥理作用 MTX對二氫葉酸還原酶有強大而持久的抑 制作用臨床應用 治療兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌； 鞘內注射用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預防和緩解癥狀不良反應 胃粘膜損害和骨髓抑制胸苷酸合成酶抑制藥 氟尿嘧啶（5-FU） 是尿嘧啶5位上的氫被氟取代的衍生物 5-氟尿嘧啶藥理作用 5-FU在細胞內轉變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP），而抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻

6、止脫氧尿苷酸（dUMP）甲基化轉變?yōu)槊撗跣剀账幔╠TMP），而影響DNA的合成。 轉變?yōu)?-尿嘧啶核苷，以偽代謝產(chǎn)物形式摻入RNA中干擾蛋白質的合成5-氟尿嘧啶體內過程 口服吸收不規(guī)則，需采用靜脈給藥 吸收后分布于全身體液，肝和腫瘤組織中濃度較高 肝代謝 肺和尿排泄5-氟尿嘧啶臨床應用 對消化系統(tǒng)癌（食管癌、胃癌、腸癌、胰腺癌、肝癌）和乳腺癌療效好，對宮頸癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤也有效不良反應 骨髓和消化道毒性嘌呤核苷酸互變抑制藥巰嘌呤（6-MP） 是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物巰嘌呤藥理作用 先經(jīng)酶的催化變成硫代肌苷酸（TIMP）后，阻止肌苷酸轉變?yōu)橄俸塑?/p>

7、酸及鳥核苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙核酸合成，對S期細胞作用最為顯著，對G1期有延緩作用巰嘌呤臨床應用 起效慢，主要作用于兒童急性淋巴細胞白血病的維持治療，大劑量對絨毛膜上皮癌有較好療效不良反應 骨髓抑制和消化道粘膜損害核苷酸還原酶抑制藥羥基脲 hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU H2N-CO-NHOH 羥基脲 藥理作用 能抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉變?yōu)槊撗醢账?，從而抑制DNA的合成。它能選擇性地作用于S期細胞 臨床應用 對慢性粒細胞白血病有確效，對轉移性黑色素瘤也有暫時緩解作用。用藥后可使瘤細胞集中于G1期，故常作為同步化藥物以提高腫瘤對化療或放療的敏感性。 D

8、NA聚合酶抑制藥阿糖胞苷阿糖胞苷（cytarabine,AraC） 藥理作用 在體內經(jīng)脫氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，進而抑制DNA多聚酶的活性而影響DNA合成；也可摻入DNA中干擾其復制，使細胞死亡。S期細胞對之最敏感，屬周期特異性藥物 阿糖胞苷（cytarabine,AraC）臨床應用 治療成人急性粒細胞或單核細胞白血病的有效藥物。對實體瘤單獨應用療效不滿意。嘧啶前體尿苷酸脫氧尿苷酸（dUMP）胞苷酸脫氧胸苷酸（dTMP）脫氧胞苷酸（dCMP）脫氧腺苷酸（dAMP）脫氧鳥苷酸（dGMP）dTMP合成酶嘌呤前體腺苷酸鳥苷酸肌苷酸5,10甲撐四氫葉酸 二氫葉酸 四氫葉酸 四氫葉酸 甲酰四氫葉

9、酸救援劑HU5-FU6-MPDNAARA-CMTX常用抗惡性腫瘤藥物 2.直接破壞DNA并阻止其復制的藥物 烷化劑 與DNA結合的金屬化合物抗生素類 烷化劑 烷化劑（alkylating agents）又稱烴化劑，是一類化學性質很活潑的化合物。它們具有活潑的烷化基團，能與細胞中DNA或蛋白質中的氨基、羥基和磷酸基等起作用，?？尚纬山徊媛?lián)結或引起脫嘌呤作用，使DNA鏈斷裂，在下一次復制時，又可使核堿酸對錯碼，造成DNA結構和功能的損害，重者可致細胞死亡 氮 芥 是第一個用于抗惡性腫瘤的化療藥物氮 芥選擇性低，局部刺激性強，必須靜脈注射。作用迅速而短暫（數(shù)分鐘），但對骨髓等抑制的后果卻較久。 何杰

10、金氏病和非何杰金氏病環(huán)磷酰胺 環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）為氮芥與磷酰胺基結合而成的化合物 環(huán)磷酰胺藥理作用 環(huán)磷酰胺在體外無活性，在體內經(jīng)肝細胞色素P-450氧化、裂環(huán)生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺（aldophosphamide），它在腫瘤細胞內，分解出有強效的磷酰胺氮芥（phosphamide mustard），才與DNA發(fā)生烷化，形成交叉聯(lián)結，抑制腫瘤細胞的生長繁殖 環(huán)磷酰胺臨床應用 環(huán)磷酰胺抗瘤譜較廣，對惡性淋巴瘤療效顯著。對多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細胞白血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效 不良反應 骨髓抑制 出血性膀胱炎噻替派 噻替派（thio

11、-tepa,triethylene thiophosphoramide,TSPA）結構中含三個乙撐亞胺基，能形成有活性的碳三離子與細胞內DNA的堿基結合，影響瘤細胞的分裂。 噻替派臨床應用 其選擇性較高，抗瘤譜較廣，主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和惡性黑色素瘤等 不良反應 對骨髓有抑制作用，引起白細胞和血小板減少，但較氮芥輕 與DNA結合的金屬化合物順鉑卡鉑順鉑順鉑（順氯氨鉑，cisplatin,DDP） 先將所含之氯解離，然后與DNA上的核堿鳥嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA單鏈內兩點的交叉聯(lián)結，也可能形成雙鏈間的交叉聯(lián)結，從而破壞DNA的結構和功能。對RNA和蛋白質合成的抑制作用較弱。屬周期非

12、特異性藥物。順鉑抗瘤譜廣，對非精原細胞性睪丸瘤最有效 抗生素類絲裂霉素C 博來霉素 絲裂霉素C 藥理作用 絲裂霉素C（mitomycin C,MMC）化學結構中有乙撐亞胺及氨甲酰酯基團，具有烷化作用。能與DNA的雙鏈交叉聯(lián)結?？梢种艱NA復制，也能使部分DNA斷裂。屬周期非特異性藥物。臨床應用 抗瘤譜廣，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒細胞白血病、惡性淋巴瘤等不良反應 骨髓抑制 博來霉素 博來霉素（爭光霉素，bleomycin,BLM）為多種糖肽抗生素的混合物 藥理作用 能與銅或鐵離子絡合，使氧分子轉成氧自由基，從而使DNA單鏈斷裂，阻止DNA復制，干擾細胞分裂繁殖。屬周期非特異性藥物，作用于G2及

13、M期，并延緩S/G2邊界期及G2期時間博來霉素臨床應用 主要用于鱗狀上皮癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸等）。與DDP及VLB合用治療睪丸癌，可達根治效果。也用于淋巴瘤的聯(lián)合治療。不良反應 對骨髓和免疫的抑制及胃腸道反應均不嚴重；約有1/3患者用藥后可有發(fā)熱、脫發(fā)等。少數(shù)患者可有皮膚色素沉著。最嚴重是肺纖維化，與劑量有關 拓撲異構酶抑制劑喜樹堿、羥喜樹堿、拓撲特肯、依林特肯特異性抑制拓撲異構酶I活性，從而干擾DNA結構和功能細胞周期非特異藥物對胃癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎不良反應較大，泌尿道刺激癥狀、消化道反應、骨髓抑制常用抗腫瘤藥物3.干擾轉錄過程阻止RNA合成的藥物 放線菌素D

14、多柔比星 放線菌素D 放線菌素D（dactinomycin,DACT）是多肽抗生素，國產(chǎn)品稱更生霉素 藥理作用 能嵌入到DNA雙螺旋鏈中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶（G-C）堿基對之間，與DNA結合成復合體，阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA特別是mRNA的合成，從而妨礙蛋白質合成而抑制腫瘤細胞生長。屬周期非特異性藥物，但對G1期作用較強，且可阻止G1向S期的轉變。 多柔比星（阿霉素） 多柔比星（doxorubicin,adriamycin,ADM）能嵌入DNA堿基對之間，阻止轉錄過程，抑制RNA合成，也阻止DNA復制。屬周期非特異性藥物。 臨床抗瘤譜廣，療效高，可用于多種聯(lián)合化療。如非何杰金淋巴瘤、

15、乳癌、卵巢癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤類。 不良反應有骨髓抑制及口腔炎，尤應注意其心臟毒性 常用抗腫瘤藥物4.抑制蛋白質合成與功能的藥物 微管蛋白活性抑制藥：長春堿類 干擾核蛋白體功能的藥物：三尖杉酯堿 影響氨基酸供應的藥物：L-門冬酰胺酶 長春堿類 主要有長春堿（vinblastin,VLB）及長春新堿（vincristin,VCR）,它們?yōu)閵A竹桃科長春花（Vinca rosea L.）植物所含的生物堿。 長春堿類藥理作用 可使細胞有絲分裂停止于中期。對有絲分裂的抑制作用，VLB較VCR強，但后者的作用不可逆。作用機制在于藥物與紡錘絲微管蛋白結合，使其變性，從而影響微管裝配和紡錘

16、絲的形成。是作用于M期的藥。 長春堿類臨床應用 VLB主要用于急性白血病、何杰金病及絨毛膜上皮癌。VCR對小兒急性淋巴細胞白血病療效較好，起效較快，常與強的松合用作誘導緩解藥。對淋巴瘤類也有效，并常與其他類型抗癌藥合用于多種癌瘤的治療 長春堿類不良反應 VLB可引起骨髓抑制、白細胞及血小板減少。也有脫發(fā)、惡心等。偶有外周神經(jīng)癥狀。靜脈注射因刺激導致血栓性靜脈炎。VCR對骨髓抑制不明顯，主要引起神經(jīng)癥狀，表現(xiàn)為指、趾麻木、腱反射遲鈍或消失、外周神經(jīng)炎等。 高三尖杉酯堿 高三尖杉酯堿（Homoharringtonine）從三尖杉屬植物的枝、葉和樹皮中提取而得。其作用機制是抑制蛋白質合成的起步階段，

17、并使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，但對mRNA或tRNA與核蛋白體的結合并無阻抑作用 對急性粒細胞白血病療效較好，對急性單核細胞白血病也有效 常用抗腫瘤藥物5. 調節(jié)體內激素平衡的藥腎上腺皮質激素 雌激素 雄激素 腎上腺皮質激素 能抑制淋巴組織，使淋巴細胞溶解。對急性淋巴細胞白血病及惡性淋巴瘤的療效較好，效快但短暫，且易產(chǎn)生耐藥性。對慢性淋巴細胞白血病除減低淋巴細胞數(shù)目外，還可緩解伴發(fā)的自身免疫性貧血。對其他癌無效，且可能因抑制免疫功能而助長癌瘤擴展。僅在癌瘤引起發(fā)熱不退、毒血癥狀明顯時可少量短期應用以改善癥狀（應合用抗癌藥及抗菌藥）。常用的有潑尼松、潑尼松龍、氟美松等。 雌激素 用于前列腺瘤治

18、療，因可抑制下丘腦及垂體，減低促間質細胞激素的分泌，從而減少睪丸間質細胞分泌睪丸酮；減少腎上腺皮質分泌雄激素；還用于絕經(jīng)7年以上的乳癌而有內臟或軟組織轉移者 雄激素 對晚期乳癌，尤其是骨轉移者效佳；可抑制促卵泡激素的分泌，在腫瘤細胞對抗乳腺促進激素（或催乳素）的促進作用，不利于乳癌生長 核苷酸核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白質酶等微管嘌呤合成嘧啶合成長春堿類阿糖胞苷甲氨蝶呤6-巰嘌呤氟尿嘧啶博來霉素烷化劑、順鉑、絲裂霉素放線菌素D博來霉素烷化劑、順鉑、絲裂霉素三尖杉酯堿L-天東酰胺酶聯(lián)合應用抗腫瘤藥物的原則 從細胞增殖動力學考慮從抗腫瘤藥物的作用機制考慮 .從藥物的毒性考慮 從抗瘤譜考慮 給藥方法 根據(jù)細胞增殖動力學規(guī)律招募作用： 設計細胞周期非特異性藥物和細胞周期特異性藥物的序慣應用方法，驅動更多G0其細胞進入增殖周期，以增加腫瘤細胞殺滅數(shù)量根據(jù)細胞增殖動力學規(guī)律 增長緩慢的實體瘤，其G0期細胞較多，一般先用周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分G0期細胞，使瘤體縮小而驅動G0期細胞進入增殖周期。繼用周期特異性藥物殺死之 對生長比率高和腫瘤如急性白血病，則先用殺滅S期或M期的周期特異性藥物，以后再用周期非特異性