從中外黑色素瘤的異同看未來發(fā)展課件

1、從中外黑色素瘤的異同看未來發(fā)展小瘤種,“大”進展黑色素瘤免疫/靶向治療的開創(chuàng)性的、改變臨床實踐的時間軸CA184-002(III期)Ipilimumab和/或gp100疫苗：Ipi使生存延長了2.8個月，同年獲批CA209-003(I期)Nivolumab ORR28%，且持續(xù)緩解KEYNOTE-001(I期)Pembrolizumab單藥治療ORR15%，中位DoR 12.5個月CA209-004(I期)Ipilimumab+nivolumab：不同劑量同時治療?？傮wORR 40%KEYNOTE-002(II期)Ipi進展后使用pemb優(yōu)于化療CheckMate 037（III期）Ipi進展

2、后使用Nivo優(yōu)于化療CheckMate 066（III期）Nivo 優(yōu)于一線達卡巴嗪OPTiM(III期)(T-VEC)優(yōu)于GM-CSFKEYNOTE-006(III期)Pemb優(yōu)于一線IpiCheckMate 067（III期）Ipi+Nivo和Nivo單藥治療的無進展生存優(yōu)于一線Ipi；但毒性增加BRIM3(III期)維莫非尼優(yōu)于達卡巴嗪，同年獲批BREAK-3(III期)達拉非尼優(yōu)于達卡巴嗪METRIC(III期)曲美替尼優(yōu)于達卡巴嗪BRF113220(I/II期)達拉非尼曲美替尼：聯(lián)合方案ORR更高，皮膚鱗癌發(fā)生率更低coBRIM(III期)一線維莫非尼+考比替尼優(yōu)于維莫非尼+安慰劑

3、COMBI-d(III期)一線達拉非尼+曲美替尼優(yōu)于達拉非尼+安慰劑COMBI-v(III期)達拉非尼+曲美替尼優(yōu)于一線維莫非尼BRAF靶向治療20112012201320142015Luke JJ, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(8):463-482. 免疫治療2017輔助治療COMBI-AD(III期) HR=0.47達拉+曲美 vs 安慰劑 輔助治療III期術(shù)后患者 CM283研究(III期）HR=0.66Nivo vs Ipi 輔助治療IIIb-IV期術(shù)后患者KN054研究(III期) HR=0.57Pem vs 安慰劑 輔助治療III期術(shù)后患者

4、風險患者數(shù), nIpilimumab1861839370254192170120261550生存患者比例00.20.40.60.81.0月01224364860728496108120中位OS: 11.4 月 (95% CI: 10.7-12.1)Ipilimumab刪失Schadendorf D, et al. J Clin Oncol. 2015;33:1889-1994.從黑色素瘤開始認識免疫治療3年OS率: 22% (95% CI: 20%-24%)Tail of curveIpilimumab研究:第3年出現(xiàn)總生存平臺從Ipi開始我們認識到“tail of curve”，也認識到免疫

5、治療的價值免疫和靶向治療重新定義了晚期黑色瘤的生存預(yù)后Luke JJ, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(8):463-482. 生存患者比例自隨機分組后時間（月）Where we startedWhere are we now新的治療手段明顯改善了晚期黑色素瘤的生存預(yù)后重新定義晚期黑色瘤的治療策略多學(xué)科團隊回顧患者及腫瘤數(shù)據(jù)明確分期，包括病理學(xué)、影像學(xué)、血清LDH和腫瘤突變分析轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)的評估特別注意出現(xiàn)CNS疾病、疾病的進展速度、疾病負擔和臨床體能狀態(tài)診斷性檢查可行手術(shù)是手術(shù)PS好PS差BRAF-BRAF+患者選擇1. 臨床研究2. Ipilimum

6、ab/nivolumab3. Pembrolizumab 或nivolumab4. T-VEC推薦治療1. 臨床研究2. Pembrolizumab 或nivolumab 1. 臨床研究2. BRAF/MEK抑制劑3. Pembrolizumab 或nivolumab 1. Ipilimumab/nivolumab2. BRAF/MEK抑制劑聯(lián)合3. Ipilimumab4. 白介素-25. T-VEC6. 臨床研究7. 化療8. 最佳支持治療治療直至應(yīng)答、進展或不可耐受的不良反應(yīng)否Sullivan RJ, et al. J Immunother Cancer. 2018;6(1):44.不同

7、亞型的黑色素瘤治療方式相同嗎？這種改變告訴我們什么：非皮膚來源的黑色素瘤治療模式是不同的！2018版NCCN黑色素瘤診治指南2019版NCCN皮膚黑色素瘤診治指南黑色素瘤的不同亞型-非皮膚(肢端和粘膜)皮膚的結(jié)構(gòu)表皮Epidermis真皮Dermis黑色素細胞基底層黑色素細胞的作用膚色保護皮膚粘膜？越戰(zhàn)的故事黑色素的免疫防御功能（Melanin）Mackintosh JA. J Theor Biol 2001 Sep 7;212(1):128逐級氧化酪氨酸黑色素被觸發(fā)細菌/酵母/霉菌的細胞壁成分脂多糖、肽聚糖代謝產(chǎn)物Kill囊泡體細胞毒素中和黑色素細胞的作用膚色保護皮膚免疫防御功能微生物防御抗

8、原提呈1釋放細胞因子2中腦黑質(zhì)和藍斑也可產(chǎn)生神經(jīng)黑色素，其他？31. Gasque P, et al. J. Infect. 71(4), 413421 (2015).2. Plonka PM et al. Exp. Dermatol. 18(9), 799819 (2009). 3. Mekni A, et al. Pathologica 99(3), 7175 (2007)肢端和粘膜是亞洲黑色素瘤的特有亞型傳統(tǒng)的WHO病理分型按照部位/形狀/年齡等分類，對預(yù)后和治療沒有太多指導(dǎo)價值這種分型更多按照基因表型來分類，可以指導(dǎo)預(yù)后和治療肢端和粘膜黑色素瘤特點皮膚型肢端型粘膜型中位診斷年齡65歲5

9、2.6歲55歲危險因素紫外線/多痣/家族遺傳不明，外傷/不恰當處理可能誘發(fā)不明5年生存率90%52%14%初診時轉(zhuǎn)移比例5% （50%淋巴結(jié)，28%遠處）20%（30%淋巴結(jié)，40%遠處）23% (肝、肺轉(zhuǎn)移為主)轉(zhuǎn)移后OS11.710.49.1突變情況BRAF50%，NRAS20%NF115%，CKITBRAF 15.5% ，NRAS 8%CKIT 突變11.8%擴增 8%CDK通路異常BRAF12%， NRAS 9%CKIT突變 8.6%擴增 11.5%免疫治療療效PD-1單藥初治4045%Nivo+Ipi 初治60%PD-1單藥二線15%（中國） 白種人30%（歐美）Nivo+Ipi 4

10、2.9%（日本）PD-1單藥二線 0-14%（中國） 白種人 20%（歐美）Nivo+Ipi 33.3%（日本）A. Desai, et al. Clinial and Experimental Dermatology. 2017,42:845-848. Helen T & MirandaJPayne. Melanoma Manag. 2018,5(3):2045-2055 全基因組或者全外顯子有無特殊？(國外數(shù)據(jù)）183例WGS 140例皮膚35例肢端 8例粘膜50個基因panel檢測47例肢端 結(jié)構(gòu)變異為主，肢端和粘膜突變負荷低全基因組或者全外顯子有無特殊？(北腫數(shù)據(jù))粘膜：39例全基因組

11、肢端：97例全基因組/24例全外顯子 /11例RNA-seq 未發(fā)表數(shù)據(jù)，已投稿全基因組或者全外顯子有無特殊？(北腫結(jié)論)粘膜 vs 皮膚驅(qū)動基因變異譜差異大突變負荷低 3-5/KB結(jié)構(gòu)變異為主拷貝數(shù)驅(qū)動 個別出現(xiàn)UV誘導(dǎo)型特征肢端 vs 皮膚突變負荷相對低，略高于粘膜較高的基因拷貝數(shù)變異率較高的染色體結(jié)構(gòu)變異率未發(fā)表數(shù)據(jù)，已投稿肢端和粘膜黑色素瘤的輔助治療輔助治療國外數(shù)據(jù)-CM238研究-Nivo vs IpiPatients with:High-risk, completely resected stage IIIB/IIIC or stage IV (AJCC 7th edition)

12、melanomaNo prior systemic therapyECOG 0-1Enrollment period: March 30, 2015 to November 30, 2015Follow-upMaximum treatment duration of 1 yearNIVO 3 mg/kg IV Q2W andIPI placebo IV Q3W for 4 dosesthen Q12W from week 24IPI 10 mg/kg IV Q3W for 4 dosesthen Q12W from week 24 andNIVO placebo IV Q2W1:1n = 45

13、3n = 453Stratified by: Disease stage: IIIB/C vs IV M1a-M1b vs IV M1cPD-L1 status at a 5% cutoff in tumor cells Slide courtesy of J Weber有肢端或者粘膜型的患者證據(jù)嗎？CM283研究-RFS曲線 RFS (%)Months010203040506070809010006121824273915213033NIVOIPINumber of patients at riskNIVOIPINIVOIPIEvents/patients171/453221/453Medi

14、an (95% CI)30.8 (30.8, NR)a24.1 (16.6, NR)HR (95% CI)0.66 (0.54, 0.81)Log-rank P value 1 mm轉(zhuǎn)移) vs. IIIB vs. IIIC 1-3個陽性淋巴結(jié)vs. IIIC 4個陽性淋巴結(jié)地區(qū): 北美，歐洲，澳洲，其他國家 復(fù)發(fā)高危切除的III期皮膚黑色素瘤Pembrolizumab 200 mg IV Q3W 1 年P(guān)laceboIV Q3W1 年P(guān)embrolizumab 200 mg IV Q3W 直至進展，復(fù)發(fā)，或滿2年復(fù)發(fā)6 個月Cross-over非盲第1部分：輔助治療第2部分：復(fù)發(fā)后治療共18

15、個劑量N=1019主要研究終點: RFS & PD-L1陽性患者 次要研究終點:DMFS和OS及在PD-L1陽性患者; 安全性，生活質(zhì)量輔助治療國外數(shù)據(jù)-KN054研究（Pem vs 安慰劑）1:1Eggermont et al NEJM 2018已公布第一部分數(shù)據(jù)，第二部分數(shù)據(jù)未公布全部為皮膚型黑色素瘤，無肢端或者粘膜型數(shù)據(jù)！粘膜黑色素瘤輔助化療 vs HDI vs 觀察 18 WeeksObservationCisplatin + Temozolomide x 6 cycles Arm An=63Arm Cn=63Average time to relapse% of patients f

16、ree of relapse at 2 yearsMedian OSArm A5.4 months0%21.2 monthsArm B9.4 months12%40.4 monthsArm C20.8 months41%48.7 monthsArm Bn=63Interferon-alfa x 52 weeksLian B, Clin Cancer Res 2013189 patientsStage II or III melanoma after surgeryRandomized 1:1:1 RFS OS國內(nèi)單中心開放性研究II期臨床研究-189例粘膜黑色素瘤術(shù)后輔助治療生存曲線分析-輔助

17、化療 vs HDI vs 觀察 生存情況-Chemo HDI 觀察PFS分別為20.8m, 9.4m, 5.4月 P0.001OS：48.7m, 40.4m, 21.2m P0.001Lian B, Clin Cancer Res 2013國內(nèi)多中心隨機III期臨床研究-NCT03435302 Cisplatin + Temozolomide x 6 cycles Arm An=102Arm Bn=102Interferon-alfa x 52 weeksRFSDMFSOSAE204 patientsStage II or III melanoma after surgeryRandomize

18、d 1:1NCT03435302早期結(jié)果RFS和DMFS均獲益SurvivalHD-IFN(m)TMZ+DDP(m)PHRRFS9.47(8.49-10.45)15.53(11.37-19.69)0.0010.555(0.401-0.770)DMFS9.57(7.46-11.67)16.80(9.35-24.25)0.0010.528(0.376-0.742)OS35.73(27.97-43.50)41.20(31.99-50.42)0.0830.654(0.404-1.060)2018 ASCO Meeting Poster中位隨訪時間23個月，化療組死亡人數(shù)未過半 NCT03178123研

19、究進行中 JS001 3 mg/kg q 2 wkArm AArm BInterferon-alfa x 52 weeksRFSDMFS3-yr RFSOSTRAE220 patientsStage I, II, or III melanoma after surgeryRandomized 1:1全國多中心開放隨機研究-PD-1單抗 vs HDI 美國研究-NCT03241186研究進行中 (SALVO研究) RFSAEOSn = 36 patientsMucosal melanoma with R0 or R1 resectionCycles 1-4:Nivo 3 mg/kg + Ipi

20、1mg/kg Q 21 daysCycles 5-15:Nivo 480 mg Q 28 days粘膜黑色素瘤輔助研究-美國單中心單組研究-Nivo+Ipi晚期肢端和粘膜黑色素瘤的靶向治療藥物年份作者分期例數(shù)ORRKIT 突變狀況Imatinib400 mg qd800 mg qd2011GuoII4323%9 of 10 responders Exon 11, 13Imatinib400 mg qd400 mg bid2013HodiII2521%54% ORR Exon 11, 13, 17Sunitinib50 mg qd 4 of 6 wk37.5 mg qd2015Buchbinde

21、rII52 8%1 of 4 respondersExon 11Nilotinib400 mg bid2011ChoII1122%2 of 2 respondersExon 11Nilotinib400 mg bid2015CarvajalII11 refractory to imatinib8 brain mets18% 0%2 of 2 responders Exon 11, 13Nilotinib 400 mg bid (TEAM)2017GuoII4226%10 of 11 responders Exon 11Dasatinib70 mg bid (E2607)2017Kalinsky

22、II51 KIT+ & KIT-22 KIT+ 6%18%0 responders4 of 4 respondersExon 11, 13CKIT抑制劑用于肢端和粘膜黑色素瘤數(shù)據(jù)BRAFi單藥治療用于肢端和粘膜黑色素瘤-回顧性Bai X, et al. Neoplasma.2017;64(4):626-632. 有效率來看：肢端和粘膜亞型 分別為38%和20%PFS來看：肢端 vs 非肢端比較 (3.8m vs 6.0m) 可能原因：肢端黑色素瘤CDK通路異常比例高！肢端 84.1% vs 白種人 16.7%，同時變異比例高 治療方向：肢端黑色素瘤BRAF突變患者可能需要BRAFi+CDKi，

23、比BRAFi+MEKi更為重要中國肢端黑色素瘤中CDK通路改變（428例）關(guān)鍵詞:肢端型中CDKN2A缺失、CyclinD1和CDK4擴增比例明顯增高肢端CDK總體變異率為84.1%，2種同時變異的36.1%，3種同時變異的9.1%Guo J, et al. 2016 ASCO annual meeting poster discussionKong Y, et al. Clin Cancer Res. 2017 Nov 15;23(22):6946-6957.單臂，開放，多中心2a期試驗納入中國大陸、中國臺灣和中國香港、泰國和韓國的黑色素瘤患者人群主要研究終點：研究者根據(jù)RECIST 1.1

24、評價的ORR次要研究終點：PFS，DOR，OS，PK，安全性關(guān)鍵入組標準N=77東亞，年齡18歲不可切除或轉(zhuǎn)移性肢端雀斑樣或皮膚黑色素瘤前期未接受BRAF或MEK抑制劑ECOG PS=0-1達拉非尼 150mg BID+曲美替尼2mg QD疾病進展，死亡或不可耐受的毒性治療結(jié)束入組期：2014年3月-2017年11月Si L, et al. Presented at 2018 SMR.D+T研究(NCT02083354)-中國注冊臨床研究研究主要終點ORR與全球數(shù)據(jù)類似達拉非尼+曲美替尼用于東亞患者緩解率為61%，達到主要終點中位PFS為7.9月(5.7-11.1)，劣于全球數(shù)據(jù)(12.1月,

25、COMBI-v研究)？肢端亞型過多導(dǎo)致？最佳總體緩解(RECIST 1.1)N=77BORR，n(%)CR4(5)PR43(56)SD28(36)PD1(1)NE1(1)ORR，n(%)47(61)95% CI49-72DCR，n(%)75(97)95% CI91-100中位緩解持續(xù)時間，月(95% CI)11.3(5.5-NE)Si L, et al. Presented at 2018 SMR.02468101214161820222426283032340月0.20.40.60.81.0PFSN=77PFSMnK1/2可能是KIT突變患者的潛在治療靶點， SEL201是MNK1/2抑制劑

26、，可能通過減少磷酸化eIF4E（mRNA翻譯起始的限速因素），減少細胞遷移和分化等發(fā)揮作用 新的靶點MNK1J Clin Invest.2017Nov 1;127(11):4179-4192.新的靶點mTOR和其上游的TSC1Si L, Xu X, Kong Y, et al. J Clin Oncol, 30(4):e37-e40, 2012. Kong Y, Si L, et al, Clin Cancer Res; 22(4) February 15, 20161018Ma M, et al. J Cancer Res Clin Oncol.2018 Feb;144(2):257-267

27、. mTOR通路活化可能是伊馬替尼繼發(fā)耐藥機制首次報道了黑色素瘤伊馬替尼的繼發(fā)耐藥機制Clin Can Res， IF=10.2mTOR基因突變粘膜14.3%肢端11%遠高于其他亞型TSC1基因突變粘膜17.6%有TSC1突變的預(yù)后較差晚期肢端和粘膜黑色素瘤的免疫治療粘膜黑色素瘤 n=86所有黑色素瘤 N=889中位PFS, mos(95%CI) 3.0 (2.2-5.4)5.1 (3.9-6.1) ORR, %(95%CI)23.3% (14.8-33.6)35.9% (32.7-39.1)DOR, mos(95%CI)未達到22.0 (22.0-NR)ORR(5% PD-L1 表達)45.

28、5%51.1%ORR(5% 腫瘤PD-L1 表達) 20.9%35.9%34級治療相關(guān) AEs8.1%12.1%對5項試驗中接受NIVO 單藥治療(3 mg/kg Q2W) 的粘膜黑色素瘤患者數(shù)據(jù)匯總分析1期：CheckMate 003，0383期：CheckMate 037, 066, 和067Nivolumab治療粘膜黑色素瘤ORR僅為23.3% Larkin, et al. SMR 2015國外數(shù)據(jù)-Nivo治療粘膜黑色素瘤匯總分析中國數(shù)據(jù)-KEYNOTE-151：Pemb二線治療 開放、非隨機、多中心、單臂1b試驗（二線治療）關(guān)鍵入組標準 N=103既往晚期一線化療或靶向治療進展的局部

29、進展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤18歲的中國患者1處可測量病灶ECOG PS 0-1提供組織進行PD-L1表達評價未接受過抗PD-1/L1/L2治療明確BRAF突變狀態(tài)或愿意提供組織進行BRAF檢測無活動性CNS轉(zhuǎn)移或癌性腦膜炎Pembrolizumab 2mg/kg q3w 35周期(2年)或直至確認PD/不可耐受毒性/醫(yī)生或患者決定停藥入組期：2016年8月-2017年11月主要終點：安全性和耐受性；盲法獨立中央評價(RECIST 1.1)的ORR次要：DOR、PFS( RECIST 1.1，irRECIST)、ORR( irRECIST)、OSSi L, et al. 2018 ESMO 1257P

30、.中國數(shù)據(jù)-KEYNOTE-151-Pemb二線治療療效 全組經(jīng)確認的ORR為16.7%，DCR為38.2% 肢端15.8%，黏膜13.30%Si L, et al. 2018 ESMO 1257P.35.3%患者靶病灶縮小中位療效維持時間8.4月+中國數(shù)據(jù)-JS001二線及二線以上治療數(shù)據(jù)Chi, et al. ASCO 2018. Abstract 9539全組有效率：20.7%；非肢端非粘膜：34%，與白種人相當JS001單藥治療數(shù)據(jù)Chi, et al. ASCO 2018. Abstract 9539亞型N(%)可評估CR+PRSDORR%95%CIDCR%95%CICSD18(14

31、.1)176535.314.2-61.764.738.3-85.8Non-CSD38(29.7)36121633.318.6-51.077.860.8-89.9粘膜21(16.4)190800.0-17.642.120.3-66.5肢端51(39.8)4971914.35.9-27.253.138.3-67.5總計128121254820.713.8-29.060.351.0-69.1聯(lián)合治療-JS001聯(lián)合阿昔替尼治療晚期粘膜黑色素瘤的I期研究Sheng XN, et al. 2018 ASCO Meeting患者一般情況基線特征 例數(shù) (%)平均年齡(范圍) 53.4 (27, 70) 性

32、別 (%) 男女13 ( 39.4) 20 ( 60.6) 既往全身治療 (%)0131 (93.9) 2 (6.1)原發(fā)病灶鼻咽口腔食道泌尿生殖直腸原發(fā)不明6 (18.2)5 (15.2) 7 (21.2)7 (21.2)6 (18.2)2 (6.1)截至2018年4月，共入組33例患者，完成劑量遞增，未見DLT發(fā)生Sheng XN, et al. 2018 ASCO Meeting截至2018.10，全組ORR 60.6%（20PR/33）, 已確認的51.5%（17/33），疾病控制率84.8%，20例PR患者中有14例仍持續(xù)療效75.8%的患者出現(xiàn)腫瘤縮小腫瘤大小變化圖Sheng XN

33、, et al. 2018 ASCO MeetingAll subjectsFigure 3. Tumor Swimming Plot for all subjects# Death#On treatmentOff treatmentFirst responseProgressive diseaseContinued response+ Continue without progressive disease *Censored*+*起效時間和療效維持時間Sheng XN, et al. 2018 ASCO Meeting中位起效時間約50天，7-8周左右截止2018年10月19日，中位PFS

34、為9.1個月，中位OS未達到全組PFS和OS曲線Sheng XN, et al. 2018 ASCO MeetingN (%)Grade 1Grade 2Grade 3Grade 4 or 5Proteinuria21 (63.6)13620Blood triglycerides increased17 (51.5)12500Hand and foot syndrome16 (48.5)12400Diarrhea15 (45.5)15000Blood thyroid stimulating hormone increased15 (45.5)11400Blood cholesterol inc

35、reased14 (42.4)9410Fatigue14 (42.4)14000ALT increased13 (39.4)11020Hypertension11 (33.3)9110Hyperglycemia9 (27.3)8010Thyroxine free decreased9 (27.3)6300TBIL increased8 (24.2)8000Rash8 (24.2)8000Thyroxine free increased7 (21.2)7000DBIL increased7 (21.2)7000AST increased6 (18.2)4110Blood thyroid stim

36、ulating hormone decreased5 (15.2)5000Creatine kinase increased5 (15.2)5000Neutropenia5 (15.2)4100安全性總體安全性可控，能耐受Sheng XN, et al. 2018 ASCO Meeting肢端型的臨床特點肢端型黑色素瘤更容易出現(xiàn)肢體移行轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Orien X010 開放 Ib期(09)試驗設(shè)計(2016.9-2017.5)患者將會持續(xù)治療至疾病進展；療效評價采用免疫相關(guān)的實體瘤療效評價標準（irRecist 1.1）。評效：Q8W可注射的不可切除的 IIIB至IV(M1a,b) 期黑色

37、素瘤Orien X010 (8*107pfu/ml)瘤體內(nèi)注射不大于10ml Q2W*n =102:1主要終點：安全性和耐受性 黑色素瘤病灶內(nèi)的藥代動力學(xué)次要終點無進展生存期（PFS）客觀緩解率（ORR）確定II/III期臨床試驗的劑量和給藥方式入選標準：1. 可注射的不可切除的 IIIB至IV(M1a,b) 期黑色素瘤患者2. 之前的全身性治療失敗3.注射病灶沒有潰瘍，直徑1-10cm范圍內(nèi)受試者2015年3月開始入組*Orinx 的注射劑量每次不大于 10 mL ，每兩周注射一次(Q2W).臨床試驗信息: CTR20150881 Orien X010: 重組人 GM-CSF 單純皰疹病毒注

38、射液，增加局部劑量，以期提高療效Cui et al, J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr e21001)N=14Orien X010 (09)ORR (CR + PR) , n (%)4 /14(28.6%) CR0 (0%) PR4/14 (28.6%)SD4/14 (28.6%)DOR * 4/14 (28.6%) OrienX010開放性Ib期(09)腫瘤評估*治療開始后12個月內(nèi)任何時間出現(xiàn)CR或者PR，且持續(xù)24周或更長時間的比例 起效時間：4-8 周 療效持續(xù)時間: 24-56周Cui et al, J Clin Oncol 34, 2016 (

39、suppl; abstr e21001)OrienX010(09)在注射病灶和非注射病灶的作用篩選期(第1周)第二次注射(第4周)第四次注射(第8周)第六次注射(第12周)圖示45歲女性，右腿黑色素瘤，IIIC期，移行轉(zhuǎn)移. 既往采用馬法蘭隔離肢體灌注第八次注射(第16周)第二十八次注射(第56周)第二十次注射(第40周)OrienX010(09)治療前后病理對照(伊紅 10 X 10倍)(伊紅 10 X 10倍)治療前淋巴結(jié)穿刺：可見黑色素瘤轉(zhuǎn)移給藥30次后穿刺：纖維組織中可見大量漿細胞、淋巴細胞、組織細胞及色素，結(jié)合免疫組化未見惡性黑色素瘤轉(zhuǎn)移 粘膜型黑色素瘤的臨床特點粘膜型黑色素瘤更容易

40、出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，特別是肝轉(zhuǎn)移，發(fā)病率高且非常棘手OrienX010開放 Ic期(10)試驗設(shè)計(2016.3-至今)可注射的標準治療失敗的IV期 M1c 黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移 Orien X010 (8*107pfu/ml)超聲引導(dǎo)下瘤體內(nèi)注射10ml Q2W*（安全性觀察組）n =102:1主要終點：安全性和耐受性 次要終點無進展生存期（PFS）客觀緩解率（ORR）確定II/III期臨床試驗的劑量和給藥方式入選標準：1. IV期(M1c) 黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移患者2. 病灶超聲引導(dǎo)下可注射（1-2處可注射病灶）3.肝臟病灶直徑1-10cm范圍內(nèi)；4. 肝功能 Child-Pugh 分級 A 級2016年3

41、月開始入組Orien X010: 重組人 GM-CSF 單純皰疹病毒注射液擴展組：Orien X010 (8*107pfu/ml)超聲引導(dǎo)下瘤體內(nèi)注射10ml Q2W* n =20Cui et al, J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr e21013)主要針對粘膜型黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移CR：完全緩解，PR：部分緩解，SD：穩(wěn)定，ORR：客觀反應(yīng)率，DCR：疾病控制率原發(fā)肢端、粘膜療效更為明顯中位起效時間 8w無進展生存時間隨訪中，目前最長已達48+周療效（可評價患者n=23）原發(fā)眼部黑色素瘤(n =7 )肢端及粘膜黑色素瘤(n =16 )總體（n=23）肢端（n=

42、7）粘膜（n=7）原發(fā)不明（n=2）ORR (CR + PR) *, n (%)0 (0%)2 (12.5%)2（8.7%） CR0 (0%)0 (0%)0（0%） PR0(0%)2(12.5%)2（8.7%）SD2 (28.6%)5 (31.3%)7（30.4%）DCR * *2 (28.6%) 7(43.8%) 9（39.1%）OrienX010(10)腫瘤評估Cui et al, J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr e21013)OrienX010(10)肝臟病灶治療前后CT對照基線8W復(fù)查16W復(fù)查Cui et al, J Clin Oncol 35

43、, 2017 (suppl; abstr e21013)OrienX010（10）肝臟病灶治療前后病理對照(伊紅 10 X 10倍)(伊紅 10 X 10倍)治療前肝臟穿刺：肝組織中見惡性腫瘤浸潤，結(jié)合免疫組化考慮黑色素瘤轉(zhuǎn)移給藥8次后穿刺：少許肝組織，伴大量壞死，壞死物內(nèi)見色素顆粒沉著，結(jié)合病史黑色素瘤轉(zhuǎn)移拌壞死Cui et al, J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr e21013)前瞻性、多中心、隨機、開放、陽性對照的II期臨床研究，旨在評價OrienX010瘤內(nèi)注射對比達卡巴嗪靜脈滴注治療不可切除的IIIb/IIIc期以及IV期（M1a/M1b）黑色素瘤的療效和安全性溶瘤病毒 vs DTIC 治療晚期黑色素瘤的III期研究(進行中)PDr：與臨床狀態(tài)惡化相關(guān)的疾病進展，和/或研究者判斷為患者在這種情況下必須更換抗腫瘤治療方法?；颊呖沙掷m(xù)用藥至PDr，以允許“延遲的抗腫瘤免疫效應(yīng)”的發(fā)生165例符合方案要求的不可切除的IIIb