藥物化學(xué)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥課件

1、第3章 解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥 定義 是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用的藥物，大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用。其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，故稱為NSAIDs。（non-steroidal anti-inflammatory drugs）解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥頭痛 關(guān)節(jié)痛 牙痛神經(jīng)痛 肌肉痛常見(jiàn)的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥發(fā)熱原理正常體溫3637生理變異 24小時(shí)波動(dòng)1體溫調(diào)節(jié)中樞受致熱原作用，或體溫調(diào)節(jié)中樞功能紊亂，使產(chǎn)熱增多，散熱減少，體溫升高超過(guò)正常范圍，稱為發(fā)熱。(一）解熱作用解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱機(jī)制 解 熱 作 用 人體的溫度靠下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞控制。人體發(fā)熱是由于內(nèi)熱源激活下丘腦前列腺素合成酶，使前列腺素合成和釋放增

2、加，而前列腺素E為極強(qiáng)的致熱物質(zhì)。本類藥物通過(guò)抑制中樞前列腺素的合成并增強(qiáng)散熱過(guò)程，從而產(chǎn)生解熱作用。(二）鎮(zhèn)痛作用【特點(diǎn)】 1.對(duì)輕、中度疼痛，慢性鈍痛效果顯著，但對(duì)內(nèi)臟平滑肌絞痛、劇痛無(wú)效。 2.鎮(zhèn)痛的同時(shí)不產(chǎn)生欣快感，無(wú)耐受性和成癮性。 3.作用機(jī)理：抑制炎癥部位PG合成。解熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛機(jī)制 鎮(zhèn)痛作用機(jī)體局部損傷或炎癥時(shí)，局部產(chǎn)生和釋放某些化學(xué)致痛物質(zhì)如緩激肽、5-羥色胺、組胺等，刺激痛覺(jué)感受器引起疼痛。前列腺素本身致痛作用較弱，但它具有痛覺(jué)增敏作用，可大大增強(qiáng)機(jī)體對(duì)上述致痛物質(zhì)的敏感性，降低痛閾。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥通過(guò)抑制外周的前列腺素合成，降低感受器的興奮性，并同時(shí)抑制緩激肽的合成，從

3、而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。.本類藥物除對(duì)乙酰氨基酚外,都具有抗炎風(fēng)濕作用,可用于風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等的治療?！緳C(jī)理】抑制PG的合成。(三）抗炎抗風(fēng)濕作用機(jī)體抗炎過(guò)程中，組織會(huì)產(chǎn)生許多致炎物質(zhì)如組胺、5-羥色胺、緩激肽、溶酶體、以及前列腺素等。前列腺素是重要的致炎物質(zhì)，具用擴(kuò)張血管、增強(qiáng)毛細(xì)血管通透性及痛覺(jué)致敏作用，致使炎癥局部出現(xiàn)紅、腫、熱、痛等一系列反應(yīng)。解熱鎮(zhèn)痛藥的抗炎機(jī)制 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥通過(guò)抑制環(huán)氧化酶，阻斷前列腺素的生物合成，發(fā)揮抗炎、解熱鎮(zhèn)痛作用。結(jié)構(gòu)分類 水楊酸類（阿司匹林*）苯胺類（對(duì)乙酰氨基酚*）吡唑酮類（安乃近）芳基烷酸類（布洛芬）發(fā)現(xiàn)都較早臨床上應(yīng)用的時(shí)間較久一、水楊酸類 【內(nèi)

4、容介紹】水楊酸類藥物的發(fā)現(xiàn)典型藥物Aspirin其他衍生物用藥2300多年前，西方醫(yī)學(xué)的奠基人，希臘生理和醫(yī)學(xué)家希波克拉底就已發(fā)現(xiàn)，水楊柳樹(shù)的葉和皮具有鎮(zhèn)痛和退熱作用，但弄不清它的有效成分。發(fā)現(xiàn)-早期歷史1827年，英國(guó)科學(xué)家拉羅克斯首先發(fā)現(xiàn)柳樹(shù)含有一種叫水楊甙的物質(zhì)。在1838年Salicylic Acid首次從植物提取出來(lái)。發(fā)現(xiàn)-提取水楊酸1860年Kolbe合成純水楊酸，它具有退熱止痛作用，但毒性大，對(duì)胃有強(qiáng)烈的刺激。 開(kāi)辟了一條工業(yè)生產(chǎn)的道路發(fā)現(xiàn)-合成水楊酸及其衍生物不久Salicylic Acid的衍生物在臨床上使用1875年水楊酸鈉作為在臨床上使用1886年水楊酸苯酯應(yīng)用于臨床18

5、97年，德國(guó)化學(xué)家霍夫曼將純水楊酸制成乙酰水楊酸，這即是沿用至今的阿斯匹林。1899年，德國(guó)化學(xué)家拜爾創(chuàng)立了以工業(yè)方法制造阿斯匹林的工藝，大量生產(chǎn)阿斯匹林，暢銷全球。發(fā)現(xiàn)-阿司匹林Aspirin乙酰水楊酸2-乙酰氧基苯甲酸(2-Acetoxybenzoic acid)阿司匹林結(jié)構(gòu)和名稱理化性質(zhì)臨床用途穩(wěn)定性合成結(jié)構(gòu)和名稱理化性質(zhì)阿司匹林白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭或微帶醋酸臭，味微酸；易溶于乙醇，溶于乙醚或氯仿，微溶于水或無(wú)水乙醚。臨床用途穩(wěn)定性合成結(jié)構(gòu)和名稱理化性質(zhì)穩(wěn)定性臨床用途合成阿司匹林酯鍵水解，在潮濕空氣，堿液中易水解結(jié)構(gòu)和名稱理化性質(zhì)穩(wěn)定性在空氣中氧化變色，制劑中需加穩(wěn)定劑臨床用途合成

6、阿司匹林結(jié)構(gòu)和名稱理化性質(zhì)穩(wěn)定性臨床用途 百年來(lái)的臨床應(yīng)用，證明為有效的解熱鎮(zhèn)痛藥 現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等合成阿司匹林結(jié)構(gòu)和名稱理化性質(zhì)穩(wěn)定性臨床用途合成阿司匹林制備方法：以水楊酸為原料，醋酸為溶劑，乙酸酐為?；瘎?，進(jìn)行乙?；磻?yīng)，作用完畢，緩慢冷卻析出阿司匹林結(jié)晶。過(guò)敏性雜質(zhì) 合成中可能有乙酰水楊酸酐副產(chǎn)物生成可引起過(guò)敏反應(yīng)含量不超過(guò)0.003%（W/W）時(shí)，則無(wú)影響預(yù)防心腦血管疾?。盒募」Ｋ篮湍X血栓發(fā)病率50%防治老年中風(fēng)和癡呆：知覺(jué)可恢復(fù)17-20%，發(fā)病率30%預(yù)防結(jié)（直）腸癌：臨床試驗(yàn)證明患病風(fēng)險(xiǎn)40%對(duì)肺癌的治療抗衰老作用老藥

7、新用途對(duì)糖尿病的防治增強(qiáng)機(jī)體免疫力 Aspirin衍生物 乙酰水楊酸鋁賴氨匹林貝諾酯 副作用小，適合老人和 兒童。吸收良好，水溶性大，可制成注射劑。對(duì)胃無(wú)刺激二、苯胺類 在1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺 具很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱退熱冰在臨床上使用。其毒性太大可導(dǎo)致出黃疸在臨床上已不用發(fā)現(xiàn)-乙酰苯胺隨后發(fā)現(xiàn)對(duì)氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強(qiáng)而毒性降低。在1887年合成非那西?。≒henacetin）對(duì)頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著發(fā)現(xiàn)-非那西丁70年代發(fā)現(xiàn)對(duì)腎有持續(xù)性的毒性被停用。高鐵血紅蛋白血癥1893年上市的解熱鎮(zhèn)痛藥良好的解熱鎮(zhèn)痛作用臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛及神經(jīng)痛等毒性低于Ph

8、enacetin。發(fā)現(xiàn)-對(duì)乙酰氨基酚在非那西丁被撤消后，成為主要用藥。非那西丁的代謝產(chǎn)物。對(duì)乙酰氨基酚N-(4-羥基苯基)乙酰胺又名 撲熱息痛復(fù)方感冒制劑中的常用成分白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦。易溶于熱水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。熔點(diǎn)168172。 理 化 性 質(zhì)穩(wěn) 定 性合 成臨 床 用 途撲熱息痛水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)。本品在空氣中穩(wěn)定理 化 性 質(zhì)穩(wěn) 定 性合 成臨 床 用 途撲熱息痛理 化 性 質(zhì)合 成水解產(chǎn)物對(duì)氨基酚發(fā)生氧化降解，生成醌亞胺類化合物。理 化 性 質(zhì)穩(wěn) 定 性合 成臨 床 用 途撲熱息痛理 化 性 質(zhì)合 成黃色紅色黑色思考題： 分析對(duì)乙酰氨基酚的結(jié)

9、構(gòu)，討論如何對(duì)此藥物進(jìn)行化學(xué)鑒別？撲熱息痛對(duì)硝基酚經(jīng)還原后，用冰醋酸乙酰化。撲熱息痛理 化 性 質(zhì)穩(wěn) 定 性合 成臨 床 用 途理 化 性 質(zhì)穩(wěn) 定 性主要用于主要用于感冒發(fā)熱及頭痛、偏頭痛、神經(jīng)痛等，無(wú)抗炎抗風(fēng)濕作用。對(duì)胃無(wú)刺激。理 化 性 質(zhì)穩(wěn) 定 性合 成臨 床 用 途撲熱息痛又名撲炎痛、苯樂(lè)來(lái)、解熱安。4-羥基乙酰苯胺的乙酰水楊酸酯本品為解熱、消炎鎮(zhèn)痛藥。治療劑量范圍大，使用安全、方便，特別適用于兒童及老年患者服用。貝 諾 酯三、吡唑酮類 發(fā)現(xiàn) 早期發(fā)現(xiàn)5-吡唑啉酮結(jié)構(gòu)的藥物有明顯的解熱、鎮(zhèn)痛作用，如安替比林，氨基比林，安乃近等。發(fā)現(xiàn)-安替比林 1884年合成安替比林（Antipyri

10、ne）研究奎寧類似物的過(guò)程中偶然發(fā)現(xiàn)的具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物發(fā)現(xiàn)-氨基比林 在安替比林分子中引入二甲氨基，合成氨基比林受嗎啡結(jié)構(gòu)中有甲氨基的啟發(fā)解熱鎮(zhèn)痛作用比Antipyrine優(yōu)但作用稍慢淘汰-氨基比林 曾廣泛用于臨床鎮(zhèn)痛、解熱和抗風(fēng)濕效果與Aspirin和水楊酸鈉相似安替比林和氨基比林都可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等各國(guó)相繼淘汰發(fā)現(xiàn)-安乃近 在氨基比林的分子中引入水溶性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉，得到安乃近主要用于解熱，對(duì)頑固性發(fā)熱有效毒性較低，但仍可引起粒細(xì)胞缺乏癥水溶性大，可以制成注射劑發(fā)現(xiàn)-保泰松 1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保泰松作用類似氨基比林解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較

11、強(qiáng)臨床上用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、痛風(fēng)毒副作用較大胃腸道副作用及過(guò)敏反應(yīng)對(duì)肝臟有不良的影響發(fā)現(xiàn)-羥布宗 1961年發(fā)現(xiàn)保泰松體內(nèi)的代謝物羥布宗（Oxyphenbutazone）具有消炎抗風(fēng)濕作用毒性低，副作用小能烯醇化的-二酮是抗炎必要結(jié)構(gòu)，即4-位上必須有一個(gè)H存在，否則喪失抗炎作用。 3,5-吡唑烷二酮的構(gòu)效關(guān)系4位上的H帶來(lái)了藥物的酸性3,5-吡唑烷二酮的構(gòu)效關(guān)系是一大類藥物，已上市的藥物有數(shù)十種通常分成芳基乙酸和芳基丙酸兩類吲哚美辛布洛芬四、芳基烷酸類本品為2-(4-異丁基)丙酸，又名異丁苯丙酸。布洛芬為首先廣泛使用的芳基丙酸類藥物?？诜湛?，解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用強(qiáng)。不良反應(yīng)有輕度消化不良

12、和皮疹，胃腸道出血和視力模糊少見(jiàn)，一旦出現(xiàn)視力障礙應(yīng)立即停藥。 布 諾 芬 藥物 解 熱 鎮(zhèn) 痛 抗炎抗風(fēng)濕阿司匹林 + + +撲熱息痛 + + -布洛芬 + + +吲哚美辛 + + +保泰松 + + +常用解熱鎮(zhèn)痛藥作用強(qiáng)度比較本章小結(jié)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的作用機(jī)理代表藥物 水楊酸類（阿司匹林） 苯胺類（對(duì)乙酰氨基酚） 吡唑酮類（安乃近） 芳基烷酸類（布洛芬）課堂練習(xí)選擇題1 指出具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物是：A阿司匹林 B安乃近 C吲哚美辛 D對(duì)乙酰氨基酚 E貝諾酯2 指出下列哪個(gè)藥物個(gè)有酸性，但化學(xué)結(jié)構(gòu)中不含有羧基 A乙酰水楊酸 B安乃近 C布洛芬 D吲哚美辛 E雙氯芬酸 3 下面哪個(gè)藥物僅具有解熱，鎮(zhèn)痛作用，不具有消炎抗風(fēng)濕作用 A安乃近 B阿司匹林 C對(duì)乙酰氨基酚 D萘普生 E撲炎痛4 非甾體抗炎藥物作用機(jī)理A-內(nèi)酰胺酶抑制劑 B花生四烯酸環(huán)氧化酶抑制劑C二氫葉酸還原酶抑制劑 D磷酸二酯酶抑制劑ED-丙氨酸多肽轉(zhuǎn)移酶抑制劑，阻止細(xì)胞壁形成問(wèn)答題1.Aspirin遇濕在較高溫度條件下，可發(fā)生顏色變化，為什么？Aspirin有酯的結(jié)構(gòu)，遇濕可促進(jìn)酯鍵水解生成水楊酸和醋酸，溫度增加可增進(jìn)