藥物化學解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥課件

1、第3章 解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥 定義 是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用的藥物，大多數(shù)還有抗炎、抗風濕作用。其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，故稱為NSAIDs。（non-steroidal anti-inflammatory drugs）解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥頭痛 關(guān)節(jié)痛 牙痛神經(jīng)痛 肌肉痛常見的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥發(fā)熱原理正常體溫3637生理變異 24小時波動1體溫調(diào)節(jié)中樞受致熱原作用，或體溫調(diào)節(jié)中樞功能紊亂，使產(chǎn)熱增多，散熱減少，體溫升高超過正常范圍，稱為發(fā)熱。(一）解熱作用解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱機制 解 熱 作 用 人體的溫度靠下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞控制。人體發(fā)熱是由于內(nèi)熱源激活下丘腦前列腺素合成酶，使前列腺素合成和釋放增

2、加，而前列腺素E為極強的致熱物質(zhì)。本類藥物通過抑制中樞前列腺素的合成并增強散熱過程，從而產(chǎn)生解熱作用。(二）鎮(zhèn)痛作用【特點】 1.對輕、中度疼痛，慢性鈍痛效果顯著，但對內(nèi)臟平滑肌絞痛、劇痛無效。 2.鎮(zhèn)痛的同時不產(chǎn)生欣快感，無耐受性和成癮性。 3.作用機理：抑制炎癥部位PG合成。解熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛機制 鎮(zhèn)痛作用機體局部損傷或炎癥時，局部產(chǎn)生和釋放某些化學致痛物質(zhì)如緩激肽、5-羥色胺、組胺等，刺激痛覺感受器引起疼痛。前列腺素本身致痛作用較弱，但它具有痛覺增敏作用，可大大增強機體對上述致痛物質(zhì)的敏感性，降低痛閾。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥通過抑制外周的前列腺素合成，降低感受器的興奮性，并同時抑制緩激肽的合成，從

3、而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。.本類藥物除對乙酰氨基酚外,都具有抗炎風濕作用,可用于風濕關(guān)節(jié)炎和類風濕關(guān)節(jié)炎等的治療。【機理】抑制PG的合成。(三）抗炎抗風濕作用機體抗炎過程中，組織會產(chǎn)生許多致炎物質(zhì)如組胺、5-羥色胺、緩激肽、溶酶體、以及前列腺素等。前列腺素是重要的致炎物質(zhì)，具用擴張血管、增強毛細血管通透性及痛覺致敏作用，致使炎癥局部出現(xiàn)紅、腫、熱、痛等一系列反應(yīng)。解熱鎮(zhèn)痛藥的抗炎機制 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥通過抑制環(huán)氧化酶，阻斷前列腺素的生物合成，發(fā)揮抗炎、解熱鎮(zhèn)痛作用。結(jié)構(gòu)分類 水楊酸類（阿司匹林*）苯胺類（對乙酰氨基酚*）吡唑酮類（安乃近）芳基烷酸類（布洛芬）發(fā)現(xiàn)都較早臨床上應(yīng)用的時間較久一、水楊酸類 【內(nèi)

4、容介紹】水楊酸類藥物的發(fā)現(xiàn)典型藥物Aspirin其他衍生物用藥2300多年前，西方醫(yī)學的奠基人，希臘生理和醫(yī)學家希波克拉底就已發(fā)現(xiàn)，水楊柳樹的葉和皮具有鎮(zhèn)痛和退熱作用，但弄不清它的有效成分。發(fā)現(xiàn)-早期歷史1827年，英國科學家拉羅克斯首先發(fā)現(xiàn)柳樹含有一種叫水楊甙的物質(zhì)。在1838年Salicylic Acid首次從植物提取出來。發(fā)現(xiàn)-提取水楊酸1860年Kolbe合成純水楊酸，它具有退熱止痛作用，但毒性大，對胃有強烈的刺激。 開辟了一條工業(yè)生產(chǎn)的道路發(fā)現(xiàn)-合成水楊酸及其衍生物不久Salicylic Acid的衍生物在臨床上使用1875年水楊酸鈉作為在臨床上使用1886年水楊酸苯酯應(yīng)用于臨床18

5、97年，德國化學家霍夫曼將純水楊酸制成乙酰水楊酸，這即是沿用至今的阿斯匹林。1899年，德國化學家拜爾創(chuàng)立了以工業(yè)方法制造阿斯匹林的工藝，大量生產(chǎn)阿斯匹林，暢銷全球。發(fā)現(xiàn)-阿司匹林Aspirin乙酰水楊酸2-乙酰氧基苯甲酸(2-Acetoxybenzoic acid)阿司匹林結(jié)構(gòu)和名稱理化性質(zhì)臨床用途穩(wěn)定性合成結(jié)構(gòu)和名稱理化性質(zhì)阿司匹林白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭或微帶醋酸臭，味微酸；易溶于乙醇，溶于乙醚或氯仿，微溶于水或無水乙醚。臨床用途穩(wěn)定性合成結(jié)構(gòu)和名稱理化性質(zhì)穩(wěn)定性臨床用途合成阿司匹林酯鍵水解，在潮濕空氣，堿液中易水解結(jié)構(gòu)和名稱理化性質(zhì)穩(wěn)定性在空氣中氧化變色，制劑中需加穩(wěn)定劑臨床用途合成

6、阿司匹林結(jié)構(gòu)和名稱理化性質(zhì)穩(wěn)定性臨床用途 百年來的臨床應(yīng)用，證明為有效的解熱鎮(zhèn)痛藥 現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風濕痛及類風濕痛等合成阿司匹林結(jié)構(gòu)和名稱理化性質(zhì)穩(wěn)定性臨床用途合成阿司匹林制備方法：以水楊酸為原料，醋酸為溶劑，乙酸酐為?；瘎M行乙?；磻?yīng)，作用完畢，緩慢冷卻析出阿司匹林結(jié)晶。過敏性雜質(zhì) 合成中可能有乙酰水楊酸酐副產(chǎn)物生成可引起過敏反應(yīng)含量不超過0.003%（W/W）時，則無影響預防心腦血管疾病：心肌梗死和腦血栓發(fā)病率50%防治老年中風和癡呆：知覺可恢復17-20%，發(fā)病率30%預防結(jié)（直）腸癌：臨床試驗證明患病風險40%對肺癌的治療抗衰老作用老藥

7、新用途對糖尿病的防治增強機體免疫力 Aspirin衍生物 乙酰水楊酸鋁賴氨匹林貝諾酯 副作用小，適合老人和 兒童。吸收良好，水溶性大，可制成注射劑。對胃無刺激二、苯胺類 在1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺 具很強的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱退熱冰在臨床上使用。其毒性太大可導致出黃疸在臨床上已不用發(fā)現(xiàn)-乙酰苯胺隨后發(fā)現(xiàn)對氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強而毒性降低。在1887年合成非那西丁（Phenacetin）對頭痛、發(fā)熱、風濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著發(fā)現(xiàn)-非那西丁70年代發(fā)現(xiàn)對腎有持續(xù)性的毒性被停用。高鐵血紅蛋白血癥1893年上市的解熱鎮(zhèn)痛藥良好的解熱鎮(zhèn)痛作用臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風濕痛及神經(jīng)痛等毒性低于Ph

8、enacetin。發(fā)現(xiàn)-對乙酰氨基酚在非那西丁被撤消后，成為主要用藥。非那西丁的代謝產(chǎn)物。對乙酰氨基酚N-(4-羥基苯基)乙酰胺又名 撲熱息痛復方感冒制劑中的常用成分白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦。易溶于熱水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。熔點168172。 理 化 性 質(zhì)穩(wěn) 定 性合 成臨 床 用 途撲熱息痛水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)。本品在空氣中穩(wěn)定理 化 性 質(zhì)穩(wěn) 定 性合 成臨 床 用 途撲熱息痛理 化 性 質(zhì)合 成水解產(chǎn)物對氨基酚發(fā)生氧化降解，生成醌亞胺類化合物。理 化 性 質(zhì)穩(wěn) 定 性合 成臨 床 用 途撲熱息痛理 化 性 質(zhì)合 成黃色紅色黑色思考題： 分析對乙酰氨基酚的結(jié)

9、構(gòu)，討論如何對此藥物進行化學鑒別？撲熱息痛對硝基酚經(jīng)還原后，用冰醋酸乙?；錈嵯⑼蠢?化 性 質(zhì)穩(wěn) 定 性合 成臨 床 用 途理 化 性 質(zhì)穩(wěn) 定 性主要用于主要用于感冒發(fā)熱及頭痛、偏頭痛、神經(jīng)痛等，無抗炎抗風濕作用。對胃無刺激。理 化 性 質(zhì)穩(wěn) 定 性合 成臨 床 用 途撲熱息痛又名撲炎痛、苯樂來、解熱安。4-羥基乙酰苯胺的乙酰水楊酸酯本品為解熱、消炎鎮(zhèn)痛藥。治療劑量范圍大，使用安全、方便，特別適用于兒童及老年患者服用。貝 諾 酯三、吡唑酮類 發(fā)現(xiàn) 早期發(fā)現(xiàn)5-吡唑啉酮結(jié)構(gòu)的藥物有明顯的解熱、鎮(zhèn)痛作用，如安替比林，氨基比林，安乃近等。發(fā)現(xiàn)-安替比林 1884年合成安替比林（Antipyri

10、ne）研究奎寧類似物的過程中偶然發(fā)現(xiàn)的具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物發(fā)現(xiàn)-氨基比林 在安替比林分子中引入二甲氨基，合成氨基比林受嗎啡結(jié)構(gòu)中有甲氨基的啟發(fā)解熱鎮(zhèn)痛作用比Antipyrine優(yōu)但作用稍慢淘汰-氨基比林 曾廣泛用于臨床鎮(zhèn)痛、解熱和抗風濕效果與Aspirin和水楊酸鈉相似安替比林和氨基比林都可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等各國相繼淘汰發(fā)現(xiàn)-安乃近 在氨基比林的分子中引入水溶性基團亞甲基磺酸鈉，得到安乃近主要用于解熱，對頑固性發(fā)熱有效毒性較低，但仍可引起粒細胞缺乏癥水溶性大，可以制成注射劑發(fā)現(xiàn)-保泰松 1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保泰松作用類似氨基比林解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較

11、強臨床上用于類風濕性關(guān)節(jié)、痛風毒副作用較大胃腸道副作用及過敏反應(yīng)對肝臟有不良的影響發(fā)現(xiàn)-羥布宗 1961年發(fā)現(xiàn)保泰松體內(nèi)的代謝物羥布宗（Oxyphenbutazone）具有消炎抗風濕作用毒性低，副作用小能烯醇化的-二酮是抗炎必要結(jié)構(gòu)，即4-位上必須有一個H存在，否則喪失抗炎作用。 3,5-吡唑烷二酮的構(gòu)效關(guān)系4位上的H帶來了藥物的酸性3,5-吡唑烷二酮的構(gòu)效關(guān)系是一大類藥物，已上市的藥物有數(shù)十種通常分成芳基乙酸和芳基丙酸兩類吲哚美辛布洛芬四、芳基烷酸類本品為2-(4-異丁基)丙酸，又名異丁苯丙酸。布洛芬為首先廣泛使用的芳基丙酸類藥物?？诜湛?，解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用強。不良反應(yīng)有輕度消化不良

12、和皮疹，胃腸道出血和視力模糊少見，一旦出現(xiàn)視力障礙應(yīng)立即停藥。 布 諾 芬 藥物 解 熱 鎮(zhèn) 痛 抗炎抗風濕阿司匹林 + + +撲熱息痛 + + -布洛芬 + + +吲哚美辛 + + +保泰松 + + +常用解熱鎮(zhèn)痛藥作用強度比較本章小結(jié)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的作用機理代表藥物 水楊酸類（阿司匹林） 苯胺類（對乙酰氨基酚） 吡唑酮類（安乃近） 芳基烷酸類（布洛芬）課堂練習選擇題1 指出具有下列化學結(jié)構(gòu)的藥物是：A阿司匹林 B安乃近 C吲哚美辛 D對乙酰氨基酚 E貝諾酯2 指出下列哪個藥物個有酸性，但化學結(jié)構(gòu)中不含有羧基 A乙酰水楊酸 B安乃近 C布洛芬 D吲哚美辛 E雙氯芬酸 3 下面哪個藥物僅具有解熱，鎮(zhèn)痛作用，不具有消炎抗風濕作用 A安乃近 B阿司匹林 C對乙酰氨基酚 D萘普生 E撲炎痛4 非甾體抗炎藥物作用機理A-內(nèi)酰胺酶抑制劑 B花生四烯酸環(huán)氧化酶抑制劑C二氫葉酸還原酶抑制劑 D磷酸二酯酶抑制劑ED-丙氨酸多肽轉(zhuǎn)移酶抑制劑，阻止細胞壁形成問答題1.Aspirin遇濕在較高溫度條件下，可發(fā)生顏色變化，為什么？Aspirin有酯的結(jié)構(gòu)，遇濕可促進酯鍵水解生成水楊酸和醋酸，溫度增加可增進