第15章生殖毒理

1、第1 節(jié) 生殖毒性基本慨念藥物對生殖過程的損害作用性功能減退雌性可出現(xiàn)排卵規(guī)律改變、月經(jīng)失調(diào)或閉經(jīng)、卵巢萎縮、受孕減少、胚胎死亡、生殖力降低、不孕或不育雄性可表現(xiàn)為睪丸萎縮或壞死、精子數(shù)目減少生殖功能異常不育致畸新生兒毒性 生殖發(fā)育 生殖發(fā)育是哺乳動物衍繁種族的生理過程包括生殖細(xì)胞（或稱配子，即精子和卵細(xì)胞）發(fā)生卵細(xì)胞受精著床胚胎形成及胚胎發(fā)育器官發(fā)生胎仔發(fā)育分娩哺乳 生殖毒性 藥物對生殖過程的損害作用，即生殖毒性。 發(fā)育毒性 藥物對發(fā)育過程的損害作用，即發(fā)育毒性。 生殖毒理學(xué)主要研究藥物對生殖細(xì)胞發(fā)生、卵細(xì)胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳過程的損害作用及其評定，評定方法即為生殖毒性試驗(yàn)。

2、發(fā)育毒理學(xué) 主要研究外來化合物對胚胎發(fā)育、胎仔發(fā)育以及出生幼仔發(fā)育的影響及其評定，評定方法稱為發(fā)育毒性試驗(yàn)，其中主要為致畸試驗(yàn)。外來化合物對生殖發(fā)育損害作用特點(diǎn)生殖發(fā)育過程較為敏感。一定劑量的藥物對機(jī)體其它系統(tǒng)或功能尚未造成損害作用，但生殖發(fā)育過程的某些環(huán)節(jié)可能己經(jīng)出現(xiàn)障礙。對生殖發(fā)育過程影響的范圍較為廣泛和深遠(yuǎn)。一般毒性作用僅表現(xiàn)在直接接觸某種外來化合物的個體并造成損害，而藥物對生殖發(fā)育過程的損害，不僅直接涉及雌雄兩性個體，同時還可在其第二代個體也可造成損害，而且此種損害作用甚至在第二代以后的個體還有所表現(xiàn)。 第2節(jié)藥物的生殖毒性作用 畸胎的發(fā)生取決于遺傳因素和胚胎組織接觸致畸原的數(shù)量和時間

3、等多方面因素, 遺傳基因和致畸原等危險因素相互作用的結(jié)果。 一、藥物的致畸作用世界約有3%新生兒出生時有嚴(yán)重先天畸形。我國目前共有先天性畸形患者2000多萬人，每年大約有60萬缺陷嬰兒出世，出生后近半數(shù)的缺陷嬰兒存活下來。先天缺陷的發(fā)生率比腫瘤高8倍，比心血管病高5倍，已經(jīng)是圍生期新生兒死亡的主要原因。 致畸原： 畸胎發(fā)生學(xué)中的概念，是指母親妊娠期間因接觸能引起胚胎或發(fā)育個體結(jié)構(gòu)及功能畸形的物質(zhì)。致畸原可以是物理性的，如放射線；也可以是生物性的，如風(fēng)疹病毒等。藥物是重要的致畸原之一，藥源性先天性畸形約占整個先天性畸形的1%。 著床前期（指胚胎發(fā)育的最初2周）:易發(fā)生胚胎死亡，較少出現(xiàn)胚胎結(jié)構(gòu)的

4、畸形，故也將此期稱為致畸的相對不敏感期。但低溫和某些藥物（如放線菌素D等）也可能在此期對胚胎有致畸胎作用。器官形成期（在人類是指妊娠的第38周）:致畸的敏感期，胚胎對藥物等大多數(shù)致畸原都很敏感，此時致畸原對胚胎的影響主要表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)畸形并伴隨胚胎死亡和自發(fā)性流產(chǎn)。胎兒期：繼器官形成期到分娩稱，胚胎的大多數(shù)器官已基本形成，主要的發(fā)育活動是組織器官的進(jìn)一步分化，對致畸原的敏感性逐漸下降，但可因致畸原的作用表現(xiàn)為生長遲緩、某些特異性生理功能缺陷等。致畸原還有可能引起致畸作用。二、具有致畸作用的藥物 1 苯妥英鈉類與巴比妥類巴比妥類: 早在20世紀(jì)60年代初就有人懷疑苯妥英鈉有致畸作用。70年代中期，H

5、anson等報告了5例孕婦在妊娠期間因服用苯妥英鈉而出現(xiàn)先天性畸形的病例。臨床表現(xiàn)：短鼻，鼻梁寬而扁平、眼距過寬、眼瞼下垂、斜視、短頸、唇裂或腭裂、小頭畸形、智力低下等。 作用機(jī)理: 體內(nèi)在細(xì)胞色素氧化酶作用下形成環(huán)氧化代謝物，這種代謝物與胚胎組織共價結(jié)合，干擾處于胚胎組織大分子的功能，產(chǎn)生致畸作用所致。 巴比妥類抗癲癇藥也具有類似的致畸作用，與苯妥英鈉類合用可能加重致畸作用，故患癲癇的孕婦在妊娠期間需使用抗癲癇藥治療時，選藥應(yīng)十分慎重。2 碳酸鋰 妊3個月用藥導(dǎo)致胚胎畸形的發(fā)生率約為6%左右，心血管畸形的發(fā)生率明顯高于正常人群。臨床表現(xiàn): 心臟畸形的表現(xiàn)為三尖瓣狹窄合并房間隔缺損，稱艾布斯坦

6、綜合征，正常人群的發(fā)病率為1/20，000，而孕婦妊娠期間服用此藥發(fā)病率可提高400倍。其它畸形諸如腦積水合并脊柱裂或脊髓膜突出、畸形足、小耳畸形等也可發(fā)生。3 己烯雌酚臨床用途:于治療陰道炎，抑制泌乳，治療更年期綜合征的某些癥狀治療等。臨床表現(xiàn): 1971年美國人首先報道，孕婦妊娠期間使用己烯雌酚可使新生兒發(fā)生罕見的陰道腺癌，還可造成生殖器畸形的新生兒。女性新生兒表現(xiàn)為生殖道結(jié)構(gòu)畸形、子宮頸糜爛、宮頸外翻、子宮頸嵌頓以及假息肉等。男性新生兒表現(xiàn)為附睪或睪丸網(wǎng)囊腫、睪丸發(fā)育不全、隱睪、尿道下裂、小陰莖以及男性假兩性畸形等。大部分畸形在青春期開始顯現(xiàn)，90%以上在1528歲有明確診斷，平均年齡為

7、19歲。4 避孕藥 避孕藥在臨床應(yīng)用已有60多年的歷史，現(xiàn)在全世界約有5億以上的婦女在用此類藥物。避孕藥可引起包括肢體、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)統(tǒng)的多種畸形: 脊柱-肛門-心臟-食道-腎-四肢畸形綜合征：患兒至少同時出現(xiàn)上述3種畸形。 胎兒外源性性激素類接觸綜合征：表現(xiàn)為特殊面容、臍外翻、骶骨凹陷、下尿道裂、生長發(fā)育遲緩及智力低下等。四肢畸形：妊娠早期（14周以內(nèi)）使用避孕藥或接受性激素類治療可引起子代四肢畸形，表現(xiàn)為缺肢畸形、短肢畸形、肩部畸形以及無乳房畸形等。 5 鏈霉素 早在1950年報道了鏈霉素致畸作用，發(fā)現(xiàn)一位妊娠末期婦女，由于使用了鏈霉素而出生先天性耳聾的嬰兒。隨后越來越多的報道證實(shí)了有關(guān)

8、鏈霉素可能導(dǎo)致新生兒第八對腦神經(jīng)損害的猜測，其損害程度與孕婦妊娠期間使用此藥物的劑量并無直接關(guān)系，但使用此藥物越早，其對胚胎發(fā)育的不良影響就越大。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也說明，鏈霉素可造成大鼠內(nèi)耳柯狄氏器的損害，但其它抗結(jié)核藥物如異煙肼、乙胺丁醇、利福平等目前均未證實(shí)與先天性畸形有直接關(guān)系。6 四環(huán)素族 以熒光化合物的形式在鈣化的牙齒和骨骼中沉積，引起牙齒和骨胳發(fā)育不全。人乳牙的鈣化始于妊娠的第4個月末，止于出生后1114個月，孕婦妊娠中期以后使用四環(huán)素族藥物，可引起胎兒乳牙黃斑沉著及牙釉質(zhì)的鈣化不全。動物實(shí)驗(yàn)四環(huán)素也有致畸的報道。7 維生素A類 維生素A又稱視黃醇，具有廣泛的生物活性，在人類生殖功能、

9、胚胎發(fā)育、骨骼和上皮的生長分化、免疫機(jī)制和視覺功能方面，發(fā)揮重要的生理作用。 “外源性脂溶因子”（即維生素A類和維生素D類）可引起哺乳動物的先天性畸形。隨后近百個實(shí)驗(yàn)證實(shí)，過量的維生素A類可引起不同種屬實(shí)驗(yàn)動物的先天性畸形。 臨床上也陸續(xù)報道了孕婦妊娠期間使用過量的維生素A類而引起后代先天性畸形的病例。美國在將它投放市場時除注明孕婦禁用外，還曾對妊娠期間使用過維生素A酸的婦女進(jìn)行追蹤。估計至少有1000余人因服用維生素A酸而生產(chǎn)出先天性畸形的嬰兒，在西方國家被稱為“第二個沙利度胺事件”。 臨床表現(xiàn)：耳道狹窄、高腭、雙向腭裂、小頭畸形、無右耳、內(nèi)臟反位、小眼畸形、無左眼、眼距過寬、大血管反位、法

10、樂四聯(lián)征、腦積水等。雖然孕婦在妊娠期間維生素A的需求量相對增加，但每日5000國際單位的需求量完全可在攝食中獲得，不必另外補(bǔ)充。一次大劑量或長時間大劑量服用均屬不當(dāng)。8 抗凝藥 臨床常用的抗凝藥有維生素K、肝素和香豆素類等。香豆素已被肯定具有致畸作用。雖然孕婦在妊娠期間患栓塞性疾病的不多見，但臨床上由此類藥物所引起先天性畸形的病例并不罕見。根據(jù)孕婦服用的時間不同，對胚胎的致畸影響可分為兩種類型：妊娠早期（妊娠前3個月）使用而引起香豆素畸形綜合征和妊娠中、后期使用而引起胎兒其它畸形。 香豆素及其衍生物醋硝香豆素（新凝定，acenocoumarol）、苯茚二酮（phenindione）、苯丙香豆素

11、（phenprocoumon）等都可引起胎兒的香豆素畸形綜合征。香豆素類對人類胚胎的致畸敏感期為妊娠的第69周，誘發(fā)胎兒香豆素畸形綜合征的劑量范圍在15mg/d。妊娠早期使用香豆素而引起的畸形綜合征的幾率為25%50%?；伪憩F(xiàn)為鼻發(fā)育不全（因鼻軟骨發(fā)育不全而形成的鼻過小并且上聳，鼻扁平并凹陷于面部、鼻孔窄小等）、骨胳發(fā)育異常、眼畸形、低體重、智力低下及耳畸形等。 患兒鼻的外觀和功能可隨年齡的增長而改善，一般僅會遺留鼻過小并且上聳。妊娠中、后期使用香豆素及其衍生物不會引起香豆素畸形綜合征，而主要造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形。臨床表現(xiàn)為：小腦萎縮、腦積水、小頭畸形脊柱側(cè)凸、脊柱中段發(fā)育不全、眼萎縮、先天

12、性心臟畸形、肺部畸形、腎臟畸形、先天性失明、先天性耳聾等。 妊娠婦女應(yīng)避免服用香豆素類抗凝藥，如有必要應(yīng)以肝素代替。9 抗惡性腫瘤藥已肯定具有致畸作用的：甲氨蝶呤、某些抗癌抗生素及抗代謝藥。甲氨蝶呤在臨床上除了用于治療白血病外，還可用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、葡萄胎、絨毛膜上皮癌等。甲氨蝶呤引起畸形的表現(xiàn)為腦積水、脊髓脊膜突出、顱骨骨化遲緩、人字縫骨性連接異常、無頂骨、眼距過寬、眼眶發(fā)育不全、鼻唇溝過短、耳畸形、前臂短小、內(nèi)翻足等。致畸機(jī)制:干擾人體葉酸代謝的結(jié)果，補(bǔ)充適量的葉酸可能有予防作用。即便沒有使用甲氨蝶呤的孕婦，在妊娠期間補(bǔ)充適量的葉酸也有予防畸形的作用。有報道妊娠期間補(bǔ)充適量的葉

13、酸，可使神經(jīng)管缺陷的再發(fā)率下降71%。美國最近的研究也證實(shí)了上述結(jié)果。10 糖皮質(zhì)激素 臨床報道妊娠早期使用糖皮質(zhì)激素的孕婦，其新生兒腭裂的發(fā)病率為1.5%，而腭裂自然發(fā)病率為0.1%。根據(jù)一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，地塞米松、倍他米松和去炎松能使小鼠產(chǎn)生腭裂，而強(qiáng)的松龍和氫化可的松很少使小鼠產(chǎn)生腭裂。11 抗甲狀腺藥 硫氧嘧啶類抗甲狀腺藥可使先天性畸形增加，表現(xiàn)為頭皮和頭發(fā)缺損，但在臨床調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，使用甲狀腺激素治療甲狀腺功能低下的一些病人中,先天性畸形的發(fā)病率也增加，因此有人提出先天性畸形可能由于甲狀腺功能異常所致，而不是抗甲狀腺藥的致畸作用。三、藥物對新生兒的不良反應(yīng)1 可引起新生兒高膽紅素血癥或

14、核黃疸的藥物磺胺類、硝基呋喃類、水楊酸類、維生素K3和伯氨喹啉等具有氧化作用的藥物均能使患先天性紅細(xì)胞G-6-PD缺乏癥新生兒發(fā)生溶血而致血清中膽紅素升高。新生霉素因抑制肝臟的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性使非結(jié)合性膽紅素增多，不利于其排泄?；前奉?、水楊酸類、維生素K3、吲哚美辛、西地蘭等可與膽紅素競爭血漿蛋白結(jié)合點(diǎn)，導(dǎo)致游離膽紅素增多。游離膽紅素增多到一定程度可進(jìn)入腦細(xì)胞引起核黃疸。2 可引起新生兒高鐵血紅蛋白血癥的藥物 正常紅細(xì)胞中的血紅蛋白被氧化后可不斷被還原為血紅蛋白，兩者維持動態(tài)平衡。新生兒的高鐵血紅蛋白還原酶活性較低，具有氧化作用的藥物如磺胺類、對氨水楊酸、非那西汀等，可引起高鐵血紅蛋白血

15、癥。 3 抗生素對新生兒的不良影響 氨基苷類、四環(huán)素類及氯霉素可分別造成新生兒第八對腦神經(jīng)、骨胳和牙齒的損害或及引起“灰嬰綜合征”。 青霉素劑量大時能引起中樞神經(jīng)的刺激癥狀，肌肉震顫甚至驚厥。 4 抗高血壓藥 利血平及普萘洛爾可引起胎兒心 動過緩，這種效應(yīng)能持續(xù)到新生兒 期。利血平由于中樞抑制作用，可 使10%的新生兒出現(xiàn)嗜睡、厭食及鼻 塞，嚴(yán)重時可出現(xiàn)呼吸抑制。甲基 多巴可使胎兒生長緩慢。5 解熱鎮(zhèn)痛藥 乙酰水楊酸能抑制血小板聚集， 胎兒期如受到乙酰水楊酸影響，可 使新生兒有出血傾向。乙酰水楊酸 和吲哚美辛可收縮血管，使新生兒 動脈導(dǎo)管迅速關(guān)閉而引起肺動脈高 壓，造成新生兒死亡率增高。第3節(jié)

16、生殖毒性及其評價生殖毒性作用的評定生殖毒性試驗(yàn)可以全面反映藥物對性腺功能、發(fā)情周期、交配行為、受孕、妊娠過程、分娩、授乳以及幼仔斷奶后生長發(fā)育可能發(fā)生的影響。評定的主要依據(jù)是交配后母體受孕情況、妊娠過程情況、子代動物分娩出生情況、授乳哺育情況以及斷奶后發(fā)育情況等。還可同時觀察出生幼仔是否有畸形出現(xiàn)。一般生殖毒性試驗(yàn),致畸敏感期生殖毒性試驗(yàn),圍產(chǎn)期生殖毒性試驗(yàn)試驗(yàn)方法原則生殖毒性試驗(yàn)多用性成熟大鼠，也可用小鼠或家兔。大鼠自然受孕率較小鼠為高，較為理想。一般設(shè)三個劑量組，另設(shè)對照組。高劑量組:劑量應(yīng)該超過預(yù)期人類實(shí)際接觸水平，希望能使親代動物出現(xiàn)輕度中毒，但不出現(xiàn)死亡或死亡率不超過10%，也不能完

17、全喪失生育能力。低劑量組:親代動物不應(yīng)觀察到任何中毒癥狀。中劑量組:應(yīng)僅能出現(xiàn)極為輕微的中毒癥狀。中間劑量與高劑量和低劑量應(yīng)呈等比級數(shù)。最高劑量組輕度中毒的概念是進(jìn)食量顯著減少，體重明顯下降。要求最高劑量組出現(xiàn)輕度中毒的目的是表明在已能引起中毒劑量下，如仍不致影響正常生殖過程，則表示該受試物確實(shí)不具有生殖毒性作用。反之，如劑量過低，則難于確定受試物是否確實(shí)不具有生殖毒性，有可能因劑量不足，未達(dá)到最小有作用劑量。劑量的確定可用少數(shù)動物進(jìn)行預(yù)試，如已進(jìn)行過亞慢性和急性毒性試驗(yàn)，則最高劑量也可略高于亞慢性毒性試驗(yàn)中最大無作用劑量，或相當(dāng)于LD50的1/10左右。最低劑量可相當(dāng)于最高劑量的1/30。如

18、經(jīng)多次試驗(yàn)確實(shí)證實(shí)1 000mgkg體重劑量對生育力無損害作用，或最高劑量可引起親代動物表現(xiàn)一般毒性作用，但對生育力無不利影響，則可不進(jìn)行其它劑量試驗(yàn) 動物接觸受試物的方式應(yīng)參照人類實(shí)際接觸途徑。一般可混入飼料或飲水中，由動物攝?。灰部刹捎霉辔富蚰z囊法。試驗(yàn)期間每周應(yīng)根據(jù)動物體重并參照進(jìn)食量（大鼠可按每日1520g，小鼠每日510g計算）和要求的攝入劑量（mg/kg體重日）調(diào)整飼料中應(yīng)混入受試物的數(shù)量。應(yīng)始終保持達(dá)到動物應(yīng)攝入的劑量。第4節(jié) 發(fā)育毒性及其評定 一、 基本概念（一）發(fā)育毒性某些外來化合物可干擾胚胎以及胎兒的發(fā)育過程，影響正常發(fā)育。具體表現(xiàn)可分為：1生長遲緩。即胚胎與胎仔的發(fā)育過程

19、在外來化合物影響下，較正常的發(fā)育過程緩慢。2致畸作用。由于外來化合物干擾，活產(chǎn)胎仔胎兒出生時，某種器官表現(xiàn)形態(tài)結(jié)構(gòu)異常。致畸作用所表現(xiàn)的形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，在出生后立即可被發(fā)現(xiàn)。 3功能不全或異常。即胎仔的生化、生理、代謝、免疫、神經(jīng)活動及行為的缺陷或異常。功能不全或異常往往在出生后一定時間才被發(fā)現(xiàn)，因?yàn)檎Ｇ闆r下，有些功能在出生后一定時間才發(fā)育完全。4胚胎或胎仔致死作用。某些外來化合物在一定劑量范圍內(nèi)，可在胚胎或胎仔發(fā)育期間對胚胎或胎仔具有損害作用，并使其死亡。具體表現(xiàn)為天然流產(chǎn)或死產(chǎn)、死胎率增加。在一般情況下，引起胚胎或胎仔死亡的劑量較致畸作用的劑量為高，而造成發(fā)育遲緩的劑量往往低于胚胎毒性作用

20、劑量，但高于致畸作用的劑量（二）畸形、畸胎和致畸物 器官形態(tài)的異常稱為畸形。 具有畸形的胚胎或胎仔，稱為畸胎。 凡在一定劑量下，能通過母體對胚胎或胎兒正常發(fā)育過程造成干擾，使子代出生后具有畸形的化合物稱為致畸物或致畸原。致畸作用是外來化合物發(fā)育毒性的一種具體表現(xiàn)，對存活后代機(jī)體影響較為嚴(yán)重，往往是一種不可逆過程。有些文獻(xiàn)中將致畸作用稱為發(fā)育毒性，可以理解為發(fā)育毒性的俠義概念。（三）胚胎毒性作用外來化合物引起的胎仔生長發(fā)育遲緩和功能缺陷不全的損害作用。其中不包括致畸和胚胎致死作用。（四）母體毒性作用母體毒性作用是指外來化合物在一定劑量下，對受孕母體產(chǎn)生的損害作用。具體表現(xiàn)包括體重減輕、出現(xiàn)某些臨

21、床癥伏、直至死亡。母體毒性作用可分為輕度和嚴(yán)重母體中毒。輕度母體中毒的表現(xiàn)應(yīng)限于母體體重下降，正常增長受到抑制。抑制程度，不超過不接觸受試物對照組動物的10%。肝重可略有增加，但生殖機(jī)能正常；嚴(yán)重母體中毒可出現(xiàn)體重增長大幅度抑制、持久性嘔吐、過度安靜或活動過度、呼吸困難、生育機(jī)能明顯受損及其它中毒癥狀，甚至死亡。 （五）母體毒性作用與致畸作用關(guān)系外來化合物的母體毒性作用與致畸作用的關(guān)系有下列幾種：1. 具有致畸作用，但無母體毒性出現(xiàn)。表明此種外來化合物的致畸作用具有特定的作用機(jī)理，與母體毒性無關(guān)。此種受試物致畸作用往往較強(qiáng)，應(yīng)特別注意。2出現(xiàn)致畸作用的同時也表現(xiàn)母體毒性。此種受試物可能既對胚胎

22、有特定的致畸機(jī)理，同時也對母體具有損害作用，但二者并無直接聯(lián)系。3不具有特定致畸作用機(jī)理，但可破壞母體正常生理穩(wěn)態(tài)，以致對胚胎具有非特異性的影響，并造成畸形。4僅具有母體毒性，但不具有致畸作用。5在一定劑量下，既不呈現(xiàn)母體毒性，也未見致畸作用。此種情況并不能確定受試物確實(shí)不具致畸作用?？赡苁莿游锝佑|的劑量未達(dá)到致畸作用的最小有作用劑量，即致畸閾劑量，并非真正不具有致畸作用。在對一種外來化合物進(jìn)行致畸試驗(yàn)時，如未觀察到致畸作用，也無母體毒性表現(xiàn)，應(yīng)在動物可能耐受條件下，最大限度地增加劑量，使其遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于人類實(shí)際可能接觸的水平，如仍未出現(xiàn)致畸作用，才可做出結(jié)論。 二、致畸作用的毒理學(xué)特點(diǎn)（一）器官發(fā)

23、生期的胚胎對致畸物最敏感 具有發(fā)育毒性的藥物與發(fā)育中的胚胎或胎仔接觸，可因胚胎或胎仔所處的發(fā)育階段不同而呈現(xiàn)不同的敏感性。著床前的胚胎對胚胎致死作用較為易感，對致畸作用并不如此。在胚胎發(fā)育后期和新生兒期，最容易表現(xiàn)的發(fā)育毒性是生長遲緩和神經(jīng)、內(nèi)分泌以及免疫系統(tǒng)機(jī)能的改變。胎仔或胎兒對胚胎致死作用的易感性雖較胚胎為低，但仍有一定數(shù)目的死產(chǎn)胎發(fā)生。在致畸作用中，對致畸物最敏感的階段是器官發(fā)生期，一般稱為危險期或關(guān)鍵期。在常用試驗(yàn)動物中，自受精日計算，大鼠器官發(fā)生期約為917天，小鼠器官發(fā)生期為16天，家兔為1120天。在器官發(fā)生期中，致畸物與胚胎接觸可能造成形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，但如在著床前胚泡形成階段接

24、觸致畸物，則往往出現(xiàn)胚胎死亡，畸形極少。大鼠著床前胚泡形成期，自受精日計算，約為34天，開始著床日約為6天；小鼠分別為34天和5天；家兔分別為34天和7天。同一劑量的一種致畸物在敏感期中與胚胎接觸，可因胚胎所處發(fā)育階段不同而出現(xiàn)不同的畸形。例如，以20mg/kg體重劑量環(huán)磷酰胺在受精后第812天期間，每日分別給予小鼠，雖然畸形多出現(xiàn)于前肢趾部，但畸形種類，則可因給予的日期不同而分別為多趾，并趾，缺趾和無趾。如將大量維生素A在受精后第8天給予大鼠，主要出現(xiàn)骨骼畸形；如在第12天給予，則誘發(fā)腭裂。同樣劑量砷酸鈉在小鼠受精第7天和第9天分別給予，前者主要出現(xiàn)臍疝，后者主要為露腦。 發(fā)育中的胚胎對致畸作用的敏感期雖然主要在器官發(fā)生期，但在此期間，各種不同器官還各有特別敏感的時間。大鼠器官發(fā)生期為受精后917天，但眼的最敏感