口服固體制劑片劑課件

1、第九章 片劑第一節(jié) 概述第二節(jié) 片劑輔料第三節(jié) 片劑的制備第四節(jié) 片劑的包衣第1頁(yè)，共72頁(yè)。第五節(jié) 壓片及包衣過程中易出現(xiàn)的問 題及解決辦法第六節(jié) 片劑的質(zhì)量檢查第七節(jié) 片劑的包裝與貯存第八節(jié) 片劑的制備舉例第2頁(yè)，共72頁(yè)。第一節(jié) 概述片劑定義 片劑（Tablet) 系指藥物與適宜的輔料通過制劑技術(shù)制成的片狀或異型片狀制劑，主要供口服使用。 目前應(yīng)用最廣泛的制劑品種。第3頁(yè)，共72頁(yè)。一、片劑的種類口服片口腔用片外用片其它第4頁(yè)，共72頁(yè)。二、片劑的特點(diǎn)與質(zhì)量要求特點(diǎn)性質(zhì)穩(wěn)定、攜帶與使用方便、機(jī)械化程度高、成本低、產(chǎn)量高、分劑量準(zhǔn)確需加入輔料、經(jīng)壓縮、生物利用度偏低、嬰兒與昏迷病人不能服用

2、質(zhì)量要求 色澤均勻、完整光潔、硬度適宜、重量差異小、含量準(zhǔn)確、崩解度和溶出度符合規(guī)定 第5頁(yè)，共72頁(yè)。第二節(jié) 片劑輔料稀釋劑與吸收劑潤(rùn)濕劑與粘合劑崩解劑潤(rùn)滑劑其它輔料第6頁(yè)，共72頁(yè)。第三節(jié) 片劑的制備制法分類制粒壓片直接壓片濕法制粒壓片（3.1）干法制粒壓片（3.2）空白顆粒壓片（3.3）粉末直接壓片（3.4）結(jié)晶直接壓片（3.5）第7頁(yè)，共72頁(yè)。藥物對(duì)濕、熱穩(wěn)定的濕法制粒壓片對(duì)水、熱不穩(wěn)定，有吸濕性或采用直接壓片法流動(dòng)性差的干法制粒壓片 對(duì)濕、熱不穩(wěn)定且劑量?。?5mg）空白顆粒壓片粉末直接壓片結(jié)晶性或顆粒性藥物 流動(dòng)性、可壓性好結(jié)晶直接壓片 第8頁(yè)，共72頁(yè)。3.1 濕法制粒壓片原料

3、稀釋劑吸收劑 顆粒 片劑粉碎過篩混合潤(rùn)濕劑、粘合劑、崩解劑制粒干燥整粒潤(rùn)滑劑、崩解劑、揮發(fā)性成分混合壓片(包衣)質(zhì)量檢查混合第9頁(yè)，共72頁(yè)。3.1.1 粉碎目的與意義 目的：減少粒徑，增加比表面積。 意義：提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度；提高制劑質(zhì)量，如混懸液的分散性與穩(wěn)定性、提高軟膏劑的藥效和流變性等；有利于制劑中各成分的混合均勻，因混合度與各成分的粒子徑有關(guān)；有助于從天然藥材中提取有效成分等。第10頁(yè)，共72頁(yè)。3.1.1 粉碎 粉碎方式 閉塞粉碎與自由粉碎 開路粉碎與循環(huán)粉碎 干法粉碎與濕法粉碎 低溫粉碎 混合粉碎粉碎設(shè)備 球磨機(jī) 沖擊式粉碎機(jī) 流能磨 第11頁(yè)，共72頁(yè)。3.1.

4、2 過篩（篩分） 目的與意義 目的:為了獲得有較均勻粒度的物料。這對(duì)藥品質(zhì)量以及制劑生產(chǎn)的順利進(jìn)行都有重要的意義。如顆粒劑、散劑等粉末制劑都有藥典規(guī)定的粒度要求；在混合、制粒、壓片等單元操作中篩分對(duì)混合度、粒子的流動(dòng)性、充填性、片重差異、片劑的硬度、裂片等具有明顯的影響。第12頁(yè)，共72頁(yè)。3.1.2 過篩（篩分）藥篩分類 藥篩分兩種：a 沖眼篩（模壓篩）；b 編織篩篩分設(shè)備 a 搖動(dòng)篩； b 振蕩篩 第13頁(yè)，共72頁(yè)。3.1.3 混合目的與意義 混合的結(jié)果影響制劑的外觀質(zhì)量及內(nèi)在質(zhì)量。理想的混合操作是保證制劑產(chǎn)品質(zhì)量的重要措施之一。 混合機(jī)理 a 對(duì)流混合; b 剪切混合; c 擴(kuò)散混合影

5、響混合的因素 a 物料的粉體性質(zhì) b 設(shè)備類型的影響 c 操作條件的影響第14頁(yè)，共72頁(yè)。3.1.3 混合混合設(shè)備 A 容器旋轉(zhuǎn)型 a 水平圓筒型混合機(jī); b V型混合機(jī); c 雙錐形混合機(jī); B 容器固定型 a 攪拌槽型混合機(jī); b 錐形垂直螺旋混合機(jī); 第15頁(yè)，共72頁(yè)。3.1.4 制粒把粉末、熔融液、水溶液等物態(tài)的物料經(jīng)加工制成具有一定形狀與大小粒狀物的操作。 濕法制粒：擠壓制粒；轉(zhuǎn)動(dòng)制粒；高速攪拌制粒；濕法混合制粒；流化制粒（流化噴霧制粒）噴霧制粒液相中晶析制粒法第16頁(yè)，共72頁(yè)。3.1.4.1 濕法制粒方法擠壓制粒 a 制備軟材 將原輔料混合均勻后，制得干濕程度恰好的軟材；軟材

6、是濕法制粒是否成功的關(guān)鍵。軟材干濕程度的判斷：緊握成團(tuán)不粘手，手指輕壓能裂開。b 制備濕顆粒 軟材擠壓過篩制得。 c 方法與設(shè)備 螺旋擠壓式旋轉(zhuǎn)擠壓式搖擺擠壓式第17頁(yè)，共72頁(yè)。3.1.4.1 濕法制粒方法轉(zhuǎn)動(dòng)制粒 在藥物粉末中加入一定量的粘合劑，在轉(zhuǎn)動(dòng)、搖動(dòng)、攪拌等作用下使粉末結(jié)聚成球形粒子的方法 高速攪拌制粒 將藥物粉末、輔料和粘合劑加入一個(gè)容器內(nèi)，靠高速旋轉(zhuǎn)的攪拌器的作用迅速完成混合并制成顆粒的方法 濕法混合制粒 將混合、制軟材、分粒與滾圓制粒一次完成。 第18頁(yè)，共72頁(yè)。3.1.4.1 濕法制粒方法流化制粒（流化噴霧制粒） 是藥物粉末在自下而上的氣流的作用下保持懸浮的流化狀態(tài)，粘合

7、劑液體向流化層噴入使粉末聚結(jié)成顆粒的方法。在一臺(tái)設(shè)備內(nèi)可完成混合、制粒、干燥過程，又稱一步制粒。第19頁(yè)，共72頁(yè)。3.1.4.2 噴霧制粒噴霧制粒 由液體直接得到粉狀固體顆粒；適合于熱敏性物料的處理；粒度范圍約在30至數(shù)百微米，堆密度約在200600kg/m3的中空球狀粒子較多，具有良好的溶解性，分散性和流動(dòng)性。缺點(diǎn)是設(shè)備高大、氣化大量液體，因此設(shè)備費(fèi)用高、能量消耗大、操作費(fèi)用高；粘性較大料液易粘壁而使用受到限制，需用特殊噴霧干燥設(shè)備。第20頁(yè)，共72頁(yè)。3.1.4.3 液相中晶析制粒法 液相中晶析制粒法 使藥物在液相中析出結(jié)晶的同時(shí)借液體架橋劑和攪拌的作用聚結(jié)成球形顆粒的方法。因?yàn)轭w粒的形

8、狀為球狀，所以也叫球形晶析制粒法，簡(jiǎn)稱球晶制粒法。第21頁(yè)，共72頁(yè)。3.1.5 干燥干燥 利用熱能使物料中的濕分（水分或其它溶劑）汽化，并利用氣流或真空帶走汽化了的濕分，從而獲得干燥產(chǎn)品的操作。目的與意義 使物料便于加工、運(yùn)輸、貯藏和使用，保證藥品的質(zhì)量和提高藥物的穩(wěn)定性。并不是干燥后水分含量低越好，應(yīng)根據(jù)情況適當(dāng)控制水分含量 第22頁(yè)，共72頁(yè)。3.1.5 干燥提高干燥速率的方法 A 提高空氣溫度或降低空氣中濕度（或水蒸氣分壓p）,以提高傳熱和傳質(zhì)的推動(dòng)力；B 改善物料與空氣的接觸情況，提高空氣的流速濕物料表面氣膜變薄，減少傳熱和傳質(zhì)的阻力;C 改善物料的分散程度，以促進(jìn)內(nèi)部水分向表面擴(kuò)散

9、。而改變空氣的狀態(tài)及流速對(duì)干燥的影響不大。 第23頁(yè)，共72頁(yè)。3.1.5 干燥物料中水分的性質(zhì) a 平衡水分和自由水分；b 結(jié)合水分和非結(jié)合水分。干燥設(shè)備 a 廂式干燥；b 流化床干燥；c 噴霧干燥器；d 紅外干燥器；e 微波干燥器。第24頁(yè)，共72頁(yè)。 3.1.6 整粒 過篩得分布均勻的顆粒?？捎脫u擺式顆粒機(jī)進(jìn)行，應(yīng)采用質(zhì)硬的金屬篩網(wǎng)，由于顆粒干燥式體積縮小，故整粒時(shí)篩網(wǎng)的孔徑一般比制粒時(shí)用的要小一級(jí)。整粒常用篩網(wǎng)一般為1220目。 第25頁(yè)，共72頁(yè)。3.1.7 壓片 壓片前干顆粒的處理 a 揮發(fā)油或揮發(fā)性物質(zhì) 揮發(fā)油可加在潤(rùn)滑劑與顆粒混合后篩出的部分細(xì)粒中，或加入直接從干顆粒中篩出的部

10、分細(xì)粉中，再與全部干顆粒混勻。若揮發(fā)性藥物為固體（如薄荷腦）或量較少時(shí)，可用適量乙醇溶解，或與其它成分混合研磨共熔后噴入干顆粒中，混勻后，密閉數(shù)小時(shí)，使揮發(fā)性藥物滲入顆粒。第26頁(yè)，共72頁(yè)。3.1.8 壓片b 加潤(rùn)滑劑與崩解劑 潤(rùn)滑劑常在整粒后用細(xì)篩篩入干顆粒中混勻。崩解劑應(yīng)先干燥過篩，在加入干顆粒中（外加法）充分混勻，也可將崩解劑及潤(rùn)滑劑與干顆粒一起加入混合器中進(jìn)行總混合。第27頁(yè)，共72頁(yè)。3.1.8 壓片計(jì)算片重 有兩種方法：a 根據(jù)顆粒中主藥含量，可按下式計(jì)算片重： 每片顆粒重=（每片主藥含量（標(biāo)示量）/測(cè)得顆粒中主藥含量（%）*主藥含量允許誤差范圍%+壓片前每片加入的平均輔料量；

11、此公式適用于投料時(shí)未考慮制粒過程中主藥的損耗量。第28頁(yè)，共72頁(yè)。3.1.8 壓片（計(jì)算片重）b 按顆粒重量計(jì)算片重： 片重=（干顆粒重+壓片前加入的輔料重）/應(yīng)壓片數(shù)； 照此公式計(jì)算片重，投料時(shí)應(yīng)計(jì)入原料的損耗。 第29頁(yè)，共72頁(yè)。3.1.8 壓片壓片機(jī) 1 撞擊式單沖壓片機(jī) 100片/分；適用于新產(chǎn)品試制或少量生產(chǎn)。單側(cè)加壓（上沖加壓）壓力分布不夠均勻，易出現(xiàn)裂片，且噪聲較大。2 旋轉(zhuǎn)式多沖壓片機(jī) 16、19、27、33、55、75沖等；加料方式合理，壓力分布均勻，能量利用合理，生產(chǎn)效率較高，ZP-33型雙流程壓片機(jī)，每分鐘可生產(chǎn)9001600片。第30頁(yè)，共72頁(yè)。3.1.8 壓片影

12、響片劑成型的因素 原、輔料性質(zhì)的影響 a 可壓性；b 熔點(diǎn)；c 結(jié)晶形態(tài)與結(jié)晶水；d 粒度；e 親水性；f 可溶性成分的“遷移”。壓力的影響 水分的影響 一般控制在3%左右第31頁(yè)，共72頁(yè)。3.1.8 壓片粘合劑的影響 崩解劑的影響潤(rùn)滑劑的影響第32頁(yè)，共72頁(yè)。3.2 干法制粒壓片滾壓法原輔料混合 壓成薄片 碾碎 整粒 壓片重壓法原輔料混合 壓大片（壓片機(jī)，壓力較大，19，W片=520g，不計(jì)外形）碎解（以搖擺式顆粒機(jī)碎解） 整粒壓片第33頁(yè)，共72頁(yè)。3.3 空白顆粒壓片 輔料 濕法制粒 干燥 整粒 主藥、崩解劑 混合 壓片 潤(rùn)滑劑第34頁(yè)，共72頁(yè)。3.4 粉末直接壓片原輔料 混合 壓

13、片 粉末直接壓片輔料 微晶纖維素、無水乳糖、噴霧干燥乳糖、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣二水物、蔗糖、葡萄糖和淀粉的一些加工產(chǎn)品等。助流劑可選擇微粉硅膠等 第35頁(yè)，共72頁(yè)。3.5 結(jié)晶直接壓片 崩解劑原料粉碎 過篩 潤(rùn)滑劑 混合壓片第36頁(yè)，共72頁(yè)。第四節(jié) 片劑的包衣目的與意義掩蓋片劑的不良臭味 防潮、避光、隔絕空氣以增加藥物的穩(wěn)定性 控制藥物在胃腸道的一定部位釋放或緩緩釋放。在胃液中因酸性或胃酶破壞、對(duì)胃有刺激可引起嘔吐的藥物可以包腸溶性薄膜衣 第37頁(yè)，共72頁(yè)。目的與意義可將兩種有配伍變化的藥物成分分別置于片心和衣層，以免發(fā)生變化； 改善片劑的外觀和便于識(shí)別等 第38頁(yè)，共72頁(yè)。方法及

14、設(shè)備 滾轉(zhuǎn)包衣法(鍋包衣法) 應(yīng)用最廣 流化包衣法 原理與流化噴霧制粒相似 埋管式包衣法 壓制(干壓)包衣法 第39頁(yè)，共72頁(yè)。 糖衣薄膜衣胃溶性 腸溶性 不溶性分類第40頁(yè)，共72頁(yè)。4.1 糖衣包糖衣材料隔離層 常用10%-15%明膠漿或30%-35%阿拉伯膠漿等糖漿 用作粉層的粘結(jié)與包糖衣層；可加入0.3%左右的食用色素或0.1%以上的炭黑或氧化鐵。濃度為65%(g/g),或84%(g/ml)。第41頁(yè)，共72頁(yè)。包糖衣材料粉衣層 滑石粉打光劑 川蠟第42頁(yè)，共72頁(yè)。 包糖衣過程隔離層 粉衣層 糖衣層 有色糖衣 打光 第43頁(yè)，共72頁(yè)。4.2 薄膜衣 包薄膜衣材料 薄膜衣料增塑劑溶

15、劑著色劑蔽光劑第44頁(yè)，共72頁(yè)。包衣方法滾轉(zhuǎn)包衣法（鍋包衣法）空氣懸浮包衣第45頁(yè)，共72頁(yè)。4.3 腸溶衣腸溶衣材料醋酸纖維素鈦酸酯（CAP）；蟲膠；丙烯酸樹脂；羥丙甲纖維素鈦酸酯包衣方法滾轉(zhuǎn)包衣法（鍋包衣法）空氣懸浮包衣第46頁(yè)，共72頁(yè)。第五節(jié) 壓片及包衣過程可能出現(xiàn)的問題和解決方法5.1 壓片過程可能出現(xiàn)的問題和解決方法5.2 包衣過程可能出現(xiàn)的問題和解決方法第47頁(yè)，共72頁(yè)。5.1 壓片過程可能出現(xiàn)的問題和解決方法 松片片劑硬度不夠，調(diào)整壓力；增加粘合劑裂片粘合劑選擇不當(dāng)、細(xì)粉過多、壓力過大等第48頁(yè)，共72頁(yè)。粘沖含水量過多、潤(rùn)滑劑使用不當(dāng)、沖頭表面粗糙和工作場(chǎng)所濕度過高崩解遲

16、緩崩解劑用量不當(dāng)、潤(rùn)滑劑用量過多、粘合劑粘性太強(qiáng)、壓力過大等第49頁(yè)，共72頁(yè)。片重差異過大顆粒大小不勻、下沖升降不靈活等變色或色斑顆粒過硬、混料不勻等第50頁(yè)，共72頁(yè)。麻點(diǎn)潤(rùn)滑劑和粘合劑用量不當(dāng)、顆粒引濕受潮、顆粒大小不勻、粗粒或細(xì)粉量多、沖頭表面粗糙等迭片出片調(diào)節(jié)器調(diào)節(jié)不當(dāng)、上沖粘片等第51頁(yè)，共72頁(yè)。5.2 包衣過程可能出現(xiàn)的問題和解決方法糖漿不沾鍋（糖衣）鍋壁上蠟未除盡（洗凈鍋壁，或再涂一層熱糖漿，撒一層滑石粉）色澤不勻（糖衣）片面粗糙，有色糖漿用量過少且未攪勻；溫度太高，干燥過快，糖漿在片面上析出過快，衣層未干就加蠟打光（針對(duì)原因予以解決）第52頁(yè)，共72頁(yè)。片面不平（糖衣）撒粉

17、太多，溫度過高衣層未干就包第二層（改進(jìn)操作方法，做到低溫干燥，勤加料，多攪拌 ）起泡（薄膜衣）固化條件不當(dāng)，干燥速度過快（掌握成膜條件，控制干燥溫度和速度）第53頁(yè)，共72頁(yè)。皺皮（薄膜衣）選擇衣料不當(dāng)，干燥條件不當(dāng)（更換衣料，改善成膜溫度）不能安全通過胃部（腸溶衣）衣料選擇不當(dāng)，衣層太薄，衣層機(jī)械強(qiáng)度不夠（選擇衣料，重新調(diào)整包衣處方）第54頁(yè)，共72頁(yè)。腸內(nèi)不溶解（排片）（腸溶衣）衣料選擇不當(dāng)，衣層太厚，貯存變質(zhì)（針對(duì)原因，合理解決）第55頁(yè)，共72頁(yè)。第六節(jié) 片劑的質(zhì)量檢查外觀應(yīng)片型一致、表面完整光潔，邊緣整齊、色澤均勻，字跡清晰硬度與脆碎度脆碎度0.8%含量均勻度指小劑量片劑中每片含量偏

18、離標(biāo)示量的程度。取10片進(jìn)行測(cè)定第56頁(yè)，共72頁(yè)。片重差異取藥20片，測(cè)定，超出重量差異限度的藥片不得多于2片，并不得有一片超出限度1倍。對(duì)規(guī)定檢查含量均勻度的片劑，可不進(jìn)行重量差異的檢查。平均重量 重量差異限度 0.30g以下 7.5% 0.30g或0.30g以上 5%第57頁(yè)，共72頁(yè)。崩解度 普通壓制片 15分鐘 浸膏片、薄膜衣片和糖衣片另有規(guī)定溶出度三種方法：第一法（轉(zhuǎn)籃法）、第二法（槳法）和第三法（小杯法）第58頁(yè)，共72頁(yè)。衛(wèi)生學(xué)檢查中藥或化學(xué)藥物的片劑，不得檢出大腸桿菌、致病菌、活螨及螨卵；雜菌每克不得超過1000個(gè)；真菌每克不得超過100個(gè)。第59頁(yè)，共72頁(yè)。包衣片檢查衣膜

19、物理性質(zhì)的評(píng)價(jià)（片劑直徑、厚度、重量及硬度，殘存溶劑檢查，沖擊強(qiáng)度試驗(yàn)，被復(fù)強(qiáng)度的測(cè)定，耐濕耐水性試驗(yàn)，外觀檢查）；穩(wěn)定性試驗(yàn)；藥效評(píng)價(jià)。第60頁(yè)，共72頁(yè)。第七節(jié) 片劑的包裝與貯存包裝 多劑量包裝 a 玻璃瓶（管）；b 塑料瓶（盒）；c 軟塑料薄膜袋。單劑量包裝 a 泡罩式；b 窄條式。貯存 片劑宜密封貯存，防止受潮、發(fā)霉、變質(zhì)。除另有規(guī)定外，一般應(yīng)將包裝好的片劑放在陰涼（20以下）、通風(fēng)、干燥處貯存。第61頁(yè)，共72頁(yè)。第八節(jié) 片劑的制備舉例9.1 理化性質(zhì)不穩(wěn)定的藥物9.2 小劑量藥物9.3 引濕性藥物9.4 含液體藥物的片劑9.5 中藥片劑9.6 特殊用途片劑9.7 特殊制法的片劑第6

20、2頁(yè)，共72頁(yè)。8.1 理化性質(zhì)不穩(wěn)定的藥物復(fù)方乙酰水楊酸片（1000片） 乙酰水楊酸 268g對(duì)乙酰氨基酚 136g咖啡因 33.4g淀粉 266g淀粉漿(17%) q.s滑石粉 15g輕質(zhì)液狀石蠟 0.25g主藥主藥主藥稀釋、崩解粘合劑潤(rùn)滑劑潤(rùn)滑劑第63頁(yè)，共72頁(yè)。制法：將對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因與約1/3淀粉混勻，制軟材，制粒，干燥，整粒；將乙酰水楊酸與上述顆粒混合，加入剩余的淀粉（預(yù)干燥），混勻。將吸附有液狀石蠟的滑石粉與上述混合物混勻，過12目篩，壓片即得。第64頁(yè)，共72頁(yè)。8.2 小劑量藥物指藥物含量在100mg以下的片劑。注意均勻度問題。采用等量遞加稀釋法或溶劑分散法混合。核黃素片（VB2片）(1000片） 核黃素 5g 乙醇（50%） Q.S. 淀粉 26g 硬脂酸鎂 0.7g 糊精 42g第65頁(yè)，共72頁(yè)。8.3 引濕性藥物原料、壓片過程及操作空間應(yīng)保持干燥，避免潮濕。宜包透水性差的薄膜衣，如包糖衣，必須先包隔離層。紅霉素片第66頁(yè)，共72頁(yè)。8.4 含液體藥物的片劑將主藥溶于適宜溶劑中，用輔料吸收后，混合壓片；或?qū)⑺幬镏瞥晌⒛摇衔锏群?，混合壓片。維生素E片（生育酚片；1000片）