藥理學(xué)課件 藥效學(xué)

1、藥 理 學(xué)PHARMACOLOGY1第3章 藥物效應(yīng)動力學(xué)（藥效學(xué)） Pharmacodynamics研究藥物生理生化作用及其機(jī)理藥物的基本作用藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系藥物與受體藥物作用機(jī)制2第1節(jié)藥物的基本作用藥物作用與藥理效應(yīng)（Drug action and Pharmacological effect)治療效果(Therapeutic effect)不良反應(yīng)（Adverse reaction）3一、藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用（Drug action）藥理效應(yīng) (Pharmacological effect) 基本表現(xiàn)：興奮與抑制選擇性（Selectivity）治療效果不良反應(yīng)4藥物作用的方式局

2、部作用與吸收作用藥物未吸收入血流之前在用藥部位出現(xiàn)的作用稱為局部作用（local action）；當(dāng)藥物吸收入血流后分布到有關(guān)部位發(fā)揮的作用稱為吸收作用（absorptive action）或全身作用（general action）、系統(tǒng)作用（systemic action）。 5藥物作用的臨床效果（二重性）治療效果： 對因治療（Etiological treatment） 對癥治療（Symptomatic treatment） 補(bǔ)充治療 (替代治療，Replacement therapy)不良反應(yīng)：與防治目的無關(guān)甚至有害的的作用F6不良反應(yīng) Adverse reaction1. 副反應(yīng)(Si

3、de reaction)：指藥物在治療量時(shí)，引起的與防治疾病目的無關(guān)甚至有害、但對組織器官無損害作用。與選擇性有關(guān)，能預(yù)知，無法避免。毒性反應(yīng)(Toxic reaction)：指藥物過量或久用產(chǎn)生嚴(yán)重的功能紊亂、組織損傷的作用，機(jī)體在某些特殊狀態(tài)及聯(lián)合用藥時(shí)也容易發(fā)生。分為急性毒性與慢性毒性、三致。73. 后遺效應(yīng)(Residual effect)：停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下仍殘存的生物效應(yīng)。4. 停藥反應(yīng)(Withdrawal reaction)：長期應(yīng)用某種藥物，突然停藥時(shí)發(fā)生，原疾病復(fù)發(fā)或加劇。5. 變態(tài)反應(yīng)(Allergic reaction)：過敏反應(yīng)，是指個別特異質(zhì)機(jī)體接觸某些

4、藥物時(shí)所引起的病理性異常免疫反應(yīng)。這種反應(yīng)與特異質(zhì)有關(guān)，與藥理作用和劑量無關(guān)。難預(yù)知。不良反應(yīng) Adverse reaction86. 特異質(zhì)反應(yīng)(Idiosyncracy)：個體對藥物極為敏感，一般不可預(yù)測。7. 繼發(fā)反應(yīng)(治療矛盾，Secondary reaction)：如二重感染。 F9依賴性（dependence）生理依賴性（physical dependence） 成癮性：是指長期用藥停藥后有戒斷癥狀戒斷綜合征精神依賴性（psychologic dependence）習(xí)慣性：是指長期用藥停藥后有繼續(xù)用藥的欲望。致畸作用（teratogenesis）：沙利度胺事件致癌作用（carcin

5、ogenesis）與致突變作用（mutagenesis）10藥物作用的雙重性防治作用（治?。┎涣挤磻?yīng)（致病）預(yù)防作用 如接種乙肝疫苗治療作用 如抗菌，降壓副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、依賴性等小 結(jié)11第2節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，這就是劑量-效應(yīng)關(guān)系（dose-response relationship）。一、量效曲線 劑量效應(yīng)曲線 濃度效應(yīng)曲線二、基本概念12作用強(qiáng)度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量常用量無效量劑量安全范圍 治療量中毒量極量最小致死量131415F16二、基本概念 1. 量反應(yīng) graded response 質(zhì)

6、反應(yīng) all-or-none response, quantal response. ED50與EC50、TD50與TC50、 3. LD50 (median lethal dose)17基本概念4. 治療指數(shù)（therapeutic index, TI） 與安全范圍（margin of safety） TILD50ED50 或 TC50EC50安全范圍：ED95 - LD5 或 TD5 之間的距離5. 可靠安全系數(shù)（Certain safety factor）CSFLD1ED99，CSF應(yīng)大于18F2196. 治療量、常用量 極量：藥典對劇、毒藥物規(guī)定的臨床用藥的最大劑量，具有法律約束力。7

7、. 效能 maximum efficacy 藥物作用所能達(dá)到的最大效應(yīng)；8. 強(qiáng)度(效價(jià)、等效劑量) potency 藥物達(dá)到一定效應(yīng)時(shí)所需要的劑量。 F20哪個藥的效能最大？ 哪個藥效價(jià)最高？F21第三節(jié) 藥物作用機(jī)制1. 理化反應(yīng)：抗酸藥、脫水藥2. 參與或干擾細(xì)胞代謝：鐵劑、胰島素、抗代謝藥3. 影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)：利尿藥4. 對酶的影響：ChEI、Omeprazole5. 作用于細(xì)胞的離子通道：鈣拮抗劑22藥物作用機(jī)制6. 影響核酸代謝：喹諾酮類、利福平7. 影響免疫機(jī)制：IFN、皮質(zhì)激素8. 非特異性作用：消毒防腐藥9. 作用于受體：多數(shù)藥物23第四節(jié) 藥物與受體一、受體研究的由來二、

8、受體的概念和特性三、受體與藥物的相互作用四、作用于受體的藥物分類五、受體類型六、第二信使七、受體的調(diào)節(jié)結(jié)束24受體研究的由來Ehrlich: 發(fā)現(xiàn)抗寄生蟲藥的特異性結(jié)合;Langley: 發(fā)現(xiàn)箭毒阻斷尼古丁的作用，提出 receptive substance 概念(1878)1908年， Ehrlich提出receptor概念1933年，Clark實(shí)驗(yàn)推測受體的存在1948年，Ahlquist提出腎上腺素受體分類1971年，N2受體被分離重組近二十年，各種受體被分離、純化、克隆25受體的概念和特性受體（Receptor） 細(xì)胞或生物體上的功能蛋白組分，能識別并結(jié)合相應(yīng)的配體（第一信使），通過中

9、介信號轉(zhuǎn)導(dǎo)放大系統(tǒng)，從而啟動一系列的生理生化過程。 261. 能與配體（Ligand）特異性結(jié)合；2受體的量及與藥物的親和力決定藥物劑量(濃度)與藥理效應(yīng)的定量關(guān)系；3受體類型決定藥物作用的選擇性；4受體與藥物結(jié)合可通過離子鍵、氫鍵、疏水鍵、范德華引力和共價(jià)鍵等。受體的概念和特性F27受體與藥物的相互作用D + R DR EKD =DRDR RT=R + DREEmax=RTDKD+DDR=當(dāng) D = KD時(shí), DR = 1/2 RT, E =50% Emax當(dāng) D = 0時(shí)，E = 0；當(dāng) D KD時(shí)， E = Emax28受體與藥物的相互作用1. 親和力(affinity)，用PD2及PA

10、2表示PD2 = Log KD PD2值越大，親和力強(qiáng)。PA2用于表示拮抗劑親和力，意義相同。2. 內(nèi)在活性(intrinsic activity，效應(yīng)力)， 用表示 (01)F29作用于受體的藥物分類藥物類型 親和力 內(nèi)在活性激動藥 + =1(部分激動藥) + 01拮抗藥 + = 0(部分拮抗藥) + 01F30激動藥 Agonist完全激動藥 full agonist 如 pilocarpine, adrenaline, morphine部分激動藥 partial agonist 如 pentazocine31full agonist: x、y、z32full agonist: a; pa

11、rtial agonist: b、c33拮抗藥 Antagonist競爭性拮抗藥(competitive antagonist) 如 atropine, naloxone, propranolol非競爭性拮抗藥( noncompetitive antagonist) 如phenoxybenzamine部分拮抗藥(partial antagonist) 如pindolol34F35配體與受體相互作用的學(xué)說占領(lǐng)學(xué)說(Occupation theory)： 儲備受體(Spare receptor)假說作為補(bǔ)充，但仍不能解釋激動藥與拮抗藥的差別；二態(tài)模型學(xué)說(Two model theory)： 能解

12、釋激動藥與拮抗藥的差別，但不能解釋量效關(guān)系；速率學(xué)說(Rate theory)：認(rèn)為藥物的作用主要與單位時(shí)間內(nèi)藥物的結(jié)合速率常數(shù)（k1）及解力速率常數(shù)（k2）有關(guān)3637受體的類型1門控離子通道型受體2G- 蛋白偶聯(lián)受體3具有酪氨酸激酶活性的受體4細(xì)胞內(nèi)受體F38門控離子通道型受體(Ligand-gated channels)： 單一肽鏈反復(fù)4次穿越細(xì)胞膜形成一個亞基,由45個亞基組成離子通道。如：N乙酰膽堿受體、氨基酸受體等。39Nicotinic Receper40G-蛋白偶聯(lián)受體(G-Protein coupled receptor)需要G-蛋白介導(dǎo)其細(xì)胞作用。由單一肽鏈形成7個-螺旋來

13、回穿越細(xì)胞膜，N端在外(與藥物結(jié)合)，C端在胞內(nèi)(與G-蛋白結(jié)合)。如：神經(jīng)遞質(zhì)受體、多肽激素受體等。41 具有酪氨酸激酶活性的受體(Ligand-regulated transmembrane including protein tyrosine kinase)：由細(xì)胞外、胞膜內(nèi)及細(xì)胞內(nèi)三部分組成。使酪氨酸磷酸化、激活胞內(nèi)蛋白激酶，促進(jìn)DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成。如：胰島素及一些細(xì)胞因子受體42細(xì)胞內(nèi)受體(Intracellular receptors for lipid-soluble agents)： 在胞漿內(nèi)，與相應(yīng)甾體結(jié)合后分出一個磷酸化蛋白，暴露與DNA結(jié)合區(qū)域。如甾體激素、甲狀

14、腺素受體43第二信使 作用：增強(qiáng)、分化、整合、傳遞信息。 第二信使的作用：增強(qiáng)、分化、整合、傳遞信息44第二信使1.環(huán)磷腺苷(cAMP)2.環(huán)磷鳥苷(cGMP)3.肌醇磷脂(Phosphatidylinositol)4.鈣離子(Calcium ion)F4546G-蛋白與第二信使間的關(guān)系F47受體的調(diào)節(jié)脫敏（Desensitization）向下調(diào)節(jié)(Down regulation)增敏（Hypersensitization）向上調(diào)節(jié)(Up regulation)1.2.48脫敏：長期使用激動劑，受體敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。 特異性脫敏； 非特異性脫敏；向下調(diào)節(jié)：只涉及受體密度降低。增敏：長期使用拮抗劑或激動劑水平低于正常，受體敏感性和反應(yīng)性增強(qiáng)的現(xiàn)象。向上調(diào)節(jié)：只涉及受體密度增大。F49需要熟悉和掌握的內(nèi)容一. 基本概念： 1. 藥物的基本作用: 興奮與抑制 2. 藥物的選擇性及其與