藥物相互作用對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)影響

1、藥物相互作用對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)影響 藥物相互作用（drug interactions）是指病人同時(shí)或在一定時(shí)間內(nèi)先后應(yīng)用兩種或兩種以上藥物（包括不同途徑）所產(chǎn)生的復(fù)合效應(yīng)，包括藥效增強(qiáng)或減弱、不良反應(yīng)加重或減輕，甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)。作用增強(qiáng)稱(chēng)為協(xié)同作用(synergism)或相加作用(additive effect)，作用減弱稱(chēng)為藥效的拮抗作用(antagonism)。 藥物相互作用對(duì)臨床聯(lián)合用藥，發(fā)揮藥物最大治療效應(yīng)，減少或避免藥物不良反應(yīng)具有重要的臨床意義。復(fù)方制劑都是根據(jù)增強(qiáng)藥理作用而抵消或減少不良反應(yīng)的原則配伍組成的。隨著藥物種類(lèi)的日益增多，在臨床治療過(guò)程中應(yīng)用兩種或兩種以上藥物的現(xiàn)象非常普遍

2、，由于聯(lián)合用藥，引發(fā)諸多藥物之間的相互作用，不但造成經(jīng)濟(jì)上的浪費(fèi)，治療質(zhì)量下降，而且可能給病人帶來(lái)危害。藥物相互作用十分復(fù)雜，常與藥物的性質(zhì)和病人的狀態(tài)等因素有關(guān)，本章著重介紹藥物相互作用的一般規(guī)律。第一節(jié) 藥物相互作用對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響 一、藥物相互作用影響藥物吸收 藥物相互作用可以影響藥物吸收的速率和血藥濃度。由于吸收量的減少，使藥物達(dá)不到有效血藥濃度或延緩藥物顯效時(shí)間?？诜o藥是最常用的給藥途徑，由于藥物的理化性質(zhì)不同，吸收局部環(huán)境變化等因素均可以產(chǎn)生藥物之間的相互作用。使藥物的崩解度、溶解度、解離度及藥物在胃中排空速度和腸道停留時(shí)間發(fā)生變化，從而影響藥物的吸收及藥效強(qiáng)度。 pH對(duì)藥物吸

3、收的影響藥物的吸收主要是以簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式進(jìn)行的，由高濃度區(qū)向低濃度區(qū)轉(zhuǎn)運(yùn)。其轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物的解離度有關(guān),而藥物的解離度又直接受局部的pH影響，解離度大、脂溶性小的藥物不易透過(guò)生物膜，吸收的量少。弱酸性藥物在酸性環(huán)境中解離度小，脂溶性大，而在堿性環(huán)境中解離度大，脂溶性小，反之亦然。當(dāng)兩藥在胃腸道共存時(shí)，如果其中一種藥物對(duì)另一種藥物的解離度產(chǎn)生影響，必然要影響該藥的吸收速率，使血藥濃度發(fā)生改變。例如弱酸性藥物水楊酸類(lèi)、磺胺類(lèi)、巴比妥類(lèi)等與抗酸藥（堿性）同時(shí)服用，就會(huì)增加弱酸性藥物的解離度，減少吸收，使血藥濃度降低，藥物的療效下降。 胃腸運(yùn)動(dòng)對(duì)藥物吸收的影響 藥物吸收的主要部位是小腸上段。藥物吸收的快

4、慢與到達(dá)該部位的時(shí)間有關(guān)。如果胃排空速度加快，則藥物吸收和血藥的達(dá)峰時(shí)間就縮短。有些藥物能抑制胃腸運(yùn)動(dòng)，使胃排空速度減慢，若與此類(lèi)藥物合用，就能影響其他藥物的吸收速度，從而影響藥效，如解痙藥丙胺太林能抑制胃平滑肌運(yùn)動(dòng)，使胃排空時(shí)間延長(zhǎng)，因而減慢對(duì)乙酰氨基酚在小腸的吸收，兩藥合用的結(jié)果，使乙酰氨基酚的血藥峰值降低（比單用該藥時(shí)下降幅度達(dá)25%左右。達(dá)峰時(shí)間比單用該藥時(shí)延長(zhǎng)一倍），明顯影響其治療作用。腸蠕動(dòng)快慢對(duì)藥物吸收也有影響。腸蠕動(dòng)快，藥物吸收少，腸蠕動(dòng)慢，藥物吸收的多。瀉藥能加快腸蠕動(dòng)，減少藥物吸收。抑制腸蠕動(dòng)的藥物能促進(jìn)藥物吸收。 藥物之間結(jié)合對(duì)吸收的影響 有些藥物在胃腸道內(nèi)可以相互結(jié)合，

5、使分子量變大而減少吸收。四環(huán)素類(lèi)藥物能與多價(jià)金屬離子Ca2+、Fe2+、Mg2+、Al3+等形成難溶的絡(luò)合物，因此含有這些離子的藥物和食物都可以妨礙四環(huán)素類(lèi)藥物的吸收，使其在血中達(dá)不到有效的抗菌濃度。如鐵制劑能使四環(huán)素的吸收率下降40%90%。多價(jià)金屬離子能與氟喹諾酮類(lèi)藥物結(jié)合,形成螯合物,影響氟喹諾酮類(lèi)的吸收。對(duì)氨水楊酸等在腸中能與地高辛結(jié)合，妨礙其吸收，使血藥濃度降低。 腸粘膜對(duì)藥物吸收的影響 細(xì)胞毒類(lèi)藥物如長(zhǎng)春堿，長(zhǎng)春新堿，環(huán)磷酰胺等能破壞腸道粘膜，損害腸粘膜的功能，妨礙其他藥物的吸收。對(duì)氨水楊酸能改變腸壁的功能，可使合用的利福平血藥濃度降低50%。二、藥物相互作用影響藥物分布大多數(shù)藥物

6、吸收入血后，均不同程度地與血漿蛋白發(fā)生可逆性結(jié)合。與血漿蛋白結(jié)合的藥物不能向組織分布，也不能被代謝和消除。同時(shí)使用兩種藥物時(shí)，藥物之間可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白而影響彼此的作用，血漿蛋白結(jié)合率高的藥物之間發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性置換應(yīng)當(dāng)引起重視。結(jié)合力強(qiáng)的藥物可以把結(jié)合力弱的藥物從血漿蛋白上置換下來(lái)，使結(jié)合力弱的藥物游離型增多，導(dǎo)致后者藥效增強(qiáng)或引起不良反應(yīng)。某藥的血漿蛋白結(jié)合率是99%，如被其他藥物置換，結(jié)合率降為98%，其游離型的藥物等于增加了一倍，可能引起中毒。 阿司匹林、吲哚美辛、氯貝丁酯（安妥明）、水合氯醛、二氮嗪、保泰松，長(zhǎng)效磺胺類(lèi)藥都有較強(qiáng)的血漿蛋白置換作用，增加與之合用藥物的游離型比例，使作用和毒性

7、增強(qiáng)。如保泰松與口服降糖藥合用，使口服降糖藥游離型增多，引起低血糖反應(yīng)；與口服抗凝藥合用，使抗凝作用明顯加強(qiáng),可能導(dǎo)致自發(fā)性出血；與苯妥英鈉，腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)合用，均可使其毒性加強(qiáng)。因此保泰松與這些藥物合用時(shí)，應(yīng)予注意。某些易受其它藥物置換而導(dǎo)致作用加強(qiáng)的藥物見(jiàn)表12-1。表12-1 藥物置換血漿蛋白所引起的效應(yīng)變化 置換藥 被置換藥 結(jié)果 水楊酸類(lèi)、保泰松 甲苯磺丁脲血糖過(guò)低 長(zhǎng)效磺胺類(lèi)、呋塞米 氯磺丙脲 血糖過(guò)低 吡唑酮類(lèi)、氯貝丁脂 雙香豆素 出血 水楊酸類(lèi)、苯妥英鈉華法林 出血 水楊酸類(lèi)、磺胺類(lèi)甲氨喋呤血細(xì)胞減少 華法林、氯貝丁脂呋塞米、依他尼酸 毒性增加 呋塞米水合氯醛 血壓升高 三、

8、藥物相互作用影響藥物代謝 在藥物相互作用中，一種藥物可以影響另一種藥物的代謝，使后者的血藥濃度或藥理活性增高或降低。這種藥物相互作用的發(fā)生，主要是藥物對(duì)生物轉(zhuǎn)化酶系統(tǒng)誘導(dǎo)和抑制的結(jié)果，即藥物的酶誘導(dǎo)作用和酶抑制作用。 酶誘導(dǎo)作用對(duì)藥物代謝的影響在聯(lián)合用藥過(guò)程中，由于一個(gè)藥物使藥物代謝酶的合成加快、數(shù)量增多或降解減少而導(dǎo)致另一藥物的藥理活性或治療作用逐漸下降，這種現(xiàn)象稱(chēng)為藥物對(duì)酶的誘導(dǎo)作用，或藥物的酶促作用。具有酶的誘導(dǎo)作用的藥物稱(chēng)為酶的誘導(dǎo)劑或酶促劑。表12-2 酶促藥物引起的相互作用藥酶誘導(dǎo)劑 效應(yīng)減弱的藥物 苯巴比妥 雙香豆素、糖皮質(zhì)激素類(lèi)、性激素、灰黃霉素、苯妥英鈉、洋地黃毒苷、奎尼丁、

9、維生素K 苯妥英鈉 糖皮質(zhì)激素、維生素D、雙香豆素、華法林 利福平 糖皮質(zhì)激素、雙香豆素、雌激素、甲苯磺丁脲 氨基比林 氫化可的松、戊巴比妥 灰黃霉素 口服抗凝藥 具有酶誘導(dǎo)作用的物質(zhì)很多，包括藥物、內(nèi)源性甾體、激素和環(huán)境污染物等。臨床常見(jiàn)的這類(lèi)藥物有苯巴比妥、魯格米特、尼可剎米、利福平、保泰松、螺內(nèi)酯、灰黃霉素、卡馬西平、苯妥英等。日常生活中的一些化學(xué)物質(zhì)，如有機(jī)氯、多氯聯(lián)苯、油炸食品等也具有藥物代謝酶的誘導(dǎo)作用，若與藥物同用時(shí)，可加速藥物的代謝。酶促引起的藥物相互作用見(jiàn)表 12-2。在與酶促劑合并使用時(shí),合用的藥物必須加大劑量才能產(chǎn)生與單用時(shí)相等的效應(yīng)。一旦停用酶促劑，合用的藥物劑量應(yīng)該減

10、少,否則將出現(xiàn)毒性反應(yīng)。 酶抑制作用對(duì)藥物代謝的影響 有些藥物能抑制藥物代謝酶的活性，并使合用的其他藥物代謝受阻，消除速度減慢，血藥濃度升高，藥效增強(qiáng)甚至中毒，這叫現(xiàn)象稱(chēng)為藥物的酶抑制作用。能引起酶抑制作用的藥物稱(chēng)為藥物代謝酶抑制劑或酶抑藥物。藥物的酶抑制作用是一種藥物-酶系統(tǒng)復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)過(guò)程。藥物通過(guò)直接與酶結(jié)合，阻礙藥物進(jìn)入微粒體膜，改變各種形式P450的比例等途徑使藥物代謝酶的數(shù)量和活性下降。與酶抑藥物合用，使藥效增強(qiáng)的例子很多。例如左旋多巴口服吸收后，首次經(jīng)過(guò)肝臟時(shí)大部分轉(zhuǎn)化為多巴胺。只有不到用量1%的未經(jīng)轉(zhuǎn)化的左旋多巴才能透過(guò)血腦屏障發(fā)揮作用。若同時(shí)服用外周多巴脫羧酶抑制劑卡比多巴

11、,可以減少多巴胺在腦外組織的生成，降低不良反應(yīng)，同時(shí)增加腦內(nèi)多巴胺濃度，使左旋多巴的禁忌證延長(zhǎng)45分鐘至3 小時(shí)，提高左旋多巴的療效。酶抑引起的藥物相互作用見(jiàn)表123。 藥酶抑制劑 效應(yīng)增強(qiáng)的藥物 氯霉素西米替丁紅霉素環(huán)丙沙星異煙肼對(duì)氨水楊酸呋喃唑酮利他林苯妥英鈉、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、雙香豆素類(lèi)華法林、苯妥英鈉、苯堿、苯巴比妥、地西泮、普萘洛爾茶堿茶堿、雙香豆素類(lèi)、咖啡因苯妥英鈉、卡馬西平、阿司匹林異煙肼、苯妥英鈉麻黃堿、間羥胺雙香豆素類(lèi)、巴比妥類(lèi)、苯妥英鈉、撲米酮 依諾沙星、培氟沙星、環(huán)丙沙星可使茶堿類(lèi)、咖啡因、口服抗凝藥在體內(nèi)的代謝速度減慢，血藥濃度升高，引起不良反應(yīng)。氯霉素對(duì)肝藥酶有明

12、顯的抑制作用，使與其同用的甲苯磺丁脲作用增強(qiáng)而發(fā)生低血糖休克。若與雙香豆素合用，可使后者的半衰期延長(zhǎng)24倍。異煙肼與卡馬西平合用可使卡馬西平的血藥濃度提高85%，極易發(fā)生中毒反應(yīng)。少數(shù)藥物經(jīng)肝外組織的酶類(lèi)代謝，抑制這部分酶的活性，也可以影響藥物的效應(yīng)。例如應(yīng)用單胺氧化酶抑制劑后，再加用麻黃堿時(shí)，會(huì)出現(xiàn)高血壓反應(yīng)。在靜滴普魯卡因麻醉期間若加入肌松藥琥珀膽堿，二者競(jìng)爭(zhēng)血漿中的膽堿酯酶，使各自的水解速度均減慢，導(dǎo)致血藥濃度升高，易引起琥珀膽堿對(duì)呼吸肌的抑制。 細(xì)菌體內(nèi)產(chǎn)生的酶能使抗生素抗菌活性降低。如細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶可使 內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素活性降低。若與 內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦等合用，抗菌活性

13、明顯加強(qiáng)，且抗菌范圍擴(kuò)大，甚至對(duì)耐藥金葡菌也有效。作用能被加強(qiáng)的此類(lèi)藥物有：氨芐西林、羧芐西林、阿莫西林、呋芐西林、替卡西林、 哌拉西林、頭孢哌酮、青霉素V。 四、藥物相互作用影響藥物的排泄 藥物進(jìn)入人體后以原型或代謝產(chǎn)物形式經(jīng)腎臟排出體外，主要是通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌兩種方式排泄。進(jìn)入腎小管的藥物有些還可以被重吸收，不能被重吸收的藥物隨尿液排出體外。如果合用藥物對(duì)上述藥物排出體外的過(guò)程產(chǎn)生影響，就可影響藥物在體內(nèi)的停留時(shí)間和血藥濃度，最終影響藥效。 影響腎小球?yàn)V過(guò)游離型及低分子量的藥物可以通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)進(jìn)入腎小管腔中。但與血漿蛋白結(jié)合的藥物不能通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，仍存留在血液中。如果一種藥物

14、能從血漿蛋白結(jié)合部位置換出另一種藥物，則后者的游離型濃度增加，腎小球?yàn)V過(guò)率也相應(yīng)增加。改變腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率的藥物，也影響其他藥物從腎臟排泄。對(duì)腎功能異常的人應(yīng)特別注意調(diào)整劑量，避免藥物的相互作用使血藥濃度升高，引起毒性反應(yīng)。例如呋塞米的腎小球?yàn)V過(guò)率為88%，當(dāng)非甾體類(lèi)藥物與呋塞米合用時(shí)，前者能抑制前列腺素合成，減少腎血流量，降低呋塞米的利尿作用，使腎損害和耳毒性機(jī)會(huì)加大。用甘露醇利尿，可增加腎血流量，加速巴比妥類(lèi)藥物的排泄。 影響腎小管分泌 腎小管分泌是一種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的過(guò)程，要通過(guò)特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)載體，即酸性藥物載體和堿性藥物載體。通過(guò)載體，分別將酸性藥物和堿性藥物分泌到腎小管管腔中。如果一

15、種藥物能抑制腎小管對(duì)另一種藥物向管腔中的分泌，就能使后者血漿藥物濃度升高，導(dǎo)致藥物的效應(yīng)或毒性增加。當(dāng)兩種酸性藥物或兩種堿性藥物并用時(shí)，可以相互競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體，表現(xiàn)出競(jìng)爭(zhēng)性抑制。例如丙磺舒能競(jìng)爭(zhēng)性抑制腎小管對(duì)有機(jī)酸類(lèi)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。當(dāng)丙磺舒與吲哚美辛、青霉素等合用時(shí)，使后兩藥的血藥濃度明顯提高。雙香豆素通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體，減少氯磺丙脲由腎小管的分泌，使氯磺丙脲發(fā)生蓄積引起低血糖反應(yīng)。有很多藥物能競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體，使另一些藥物的分泌速度減慢。常見(jiàn)競(jìng)爭(zhēng)載體的藥物見(jiàn)表 12-4。表12-4 競(jìng)爭(zhēng)腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)載體的藥物 競(jìng)爭(zhēng)藥排泌速度被減慢的藥 丙磺舒水楊酸類(lèi)雙香豆素羥基保泰松吲哚美辛、青霉素、頭孢菌素類(lèi)保泰松、吲哚美辛、丙磺舒、磺胺苯吡唑氯磺丙脲青霉素 影響腎小管再吸收 以原型進(jìn)入腎小管腔中的藥物可以經(jīng)腎小管上皮細(xì)胞再吸收入血，稱(chēng)為腎小管再吸收。藥物經(jīng)腎小管再吸收分為主動(dòng)再吸收與被動(dòng)再吸收兩種方式進(jìn)行，其中被動(dòng)再吸收是主要方式。被動(dòng)再吸收的多少與藥物的脂溶性有關(guān)。管腔中尿液的pH值對(duì)藥物的解離度也有重要影響。酸性藥物在較低pH值的尿液中解離的