藥理學(xué)第16章抗癲癇藥

1、內(nèi)容提要1 癲癇的臨床類型及其相應(yīng)癥候群、癲癇的發(fā)病機(jī)制與抗癲癇藥的作用方式。2 苯妥英鈉的藥理作用及臨床適應(yīng)證，主要不良反應(yīng)及防治措施。3 苯巴比妥、乙琥胺、苯二氮卓類、卡馬西平、丙戊酸鈉、氟桂利嗪的作用特點(diǎn)與臨床用途。4 抗癲癇藥的合理選用及用藥注意事項(xiàng)。 掌握常用抗癲癇藥物種類及其根據(jù)機(jī)理的分類及其臨床應(yīng)用的異同；抗驚厥藥硫酸鎂藥理作用、作用機(jī)制。目的要求熟悉癲癇的發(fā)病機(jī)理及其分類：中樞興奮型遞質(zhì)及其效應(yīng)，中樞抑制性遞質(zhì)及其效應(yīng);局限性發(fā)作和全身性發(fā)作。 癲癇是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻放電，并向周圍擴(kuò)散，導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。 癲癇發(fā)作（epileptic seizure

2、）是指腦神經(jīng)元異常和過度超同步化放電所造成的臨床現(xiàn)象，其特征是突然和一過性。癥狀由于異常放電的神經(jīng)元在大腦中的部位不同而有多種多樣的表現(xiàn)，可以是運(yùn)動(dòng)感覺精神或自主神經(jīng)的伴有或不伴有意識(shí)或警覺程度的變化。癲癇發(fā)作分類局限性發(fā)作全身性發(fā)作單純性局限性發(fā)作復(fù)合性局限性發(fā)作（神經(jīng)運(yùn)動(dòng)性發(fā)作）局部肢體運(yùn)動(dòng)或感覺異常，持續(xù)20-60s卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥沖動(dòng)性神經(jīng)異常，無意識(shí)運(yùn)動(dòng)。顳葉、額葉，持續(xù)30s-2min撲米酮、丙戊酸鈉、拉英酸鈉失神性發(fā)作（小發(fā)作）肌陣攣性發(fā)作強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）癲癇持續(xù)狀態(tài)兒童常見，短暫意識(shí)突然喪失，持續(xù)30s內(nèi)乙琥胺、氯硝西泮、丙戊酸鈉、拉莫三嗪嬰兒、兒童、青春

3、期肌陣攣，部分肌群發(fā)生約1s休克樣抽動(dòng)首選糖皮質(zhì)激素、丙戊酸鈉、氯硝西泮意識(shí)突然喪失，全身強(qiáng)直-陣攣性抽搐，繼之長(zhǎng)時(shí)CNS全面抑制，持續(xù)數(shù)分鐘?？R西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、撲米酮、丙戊酸鈉大發(fā)作持續(xù)狀態(tài)，反復(fù)抽搐，持續(xù)昏迷，危及生命地西泮、勞拉西泮、苯妥英鈉、苯巴比妥抗癲癇藥的作用位點(diǎn)：癲癇起始點(diǎn)的神經(jīng)元高頻放電促使興奮性氨基酸谷氨酸釋放，導(dǎo)致突觸后神經(jīng)元去極化，興奮擴(kuò)散。苯妥英鈉(phenytoin sodium)藥理作用及臨床應(yīng)用1.抗癲癇作用首選治療癲癇大發(fā)作、局限性發(fā)作。 對(duì)小發(fā)作（失神發(fā)作）無效。2.抗神經(jīng)痛3.抗心律失常治療三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛作用機(jī)制苯妥英鈉膜穩(wěn)定作用抑制突觸

4、前、后膜磷酸化阻滯Na+通道阻滯Ca2+通道抑制鈣調(diào)素激酶活性影響鈣調(diào)素激酶系統(tǒng)Na+、Ca2+內(nèi)流興奮閾阻止異常放電擴(kuò)散不良反應(yīng)及防治1.與劑量有關(guān)的毒性反應(yīng)靜注過快可致心律失常急性中毒可致眩暈、共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫等小腦-前庭功能障礙，甚至可致昏迷。2.慢性毒性反應(yīng)20%齒齦增生：藥物從唾液排出刺激膠原組織增生。30%外周神經(jīng)炎精神異常、男性乳房增大、多毛、淋巴結(jié)腫大等加速VitD代謝：低鈣血癥、軟骨病、佝僂病影響葉酸代謝：巨幼紅細(xì)胞性貧血3.過敏反應(yīng)4.致畸反應(yīng)胎兒妥因綜合征卡馬西平（carbamazepine）1.廣譜抗癲癇藥，首選用于單純性局限性發(fā)作和大發(fā)作。2.治療神經(jīng)痛效果優(yōu)于苯妥

5、英鈉。3.作用機(jī)制類似苯妥英鈉，抑制癲癇灶及其周圍神經(jīng)元放電。4.很強(qiáng)的抗抑郁作用5.不良反應(yīng)：眩暈、視力模糊、惡心嘔吐、共濟(jì)失調(diào)、手指震顫、水鈉潴留等。嚴(yán)重的導(dǎo)致骨髓抑制（少見）。苯巴比妥（phenobarbital）1.既能抑制病灶異常放電，又能抑制異常放電擴(kuò)散與突觸后膜GABA-BZR結(jié)合GABA介導(dǎo)的Cl-內(nèi)流膜超極化興奮性阻斷突觸前膜Ca2+的攝取神經(jīng)遞質(zhì)（NE、ACh、谷氨酸）釋放2.主要用于治療癲癇大發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)不作首選：有明顯的中樞抑制作用。撲米酮(primidone)1.與苯巴比妥相比無特殊優(yōu)點(diǎn)，價(jià)格較貴，只用于其它藥物不能控制的患者。2.不良反應(yīng)：中樞癥狀、血液系統(tǒng)毒

6、性反應(yīng)乙琥胺(ethosuximide)1.首選用于防治小發(fā)作（失神性發(fā)作）。2.抑制丘腦細(xì)胞低閾值T型Ca2+電流，抑制3Hz異常放電。3.常見副作用為胃腸道反應(yīng)，其次為CNS癥狀。丙戊酸鈉（sodium valproate）1.廣譜抗癲癇藥。大發(fā)作：不及苯妥英鈉、苯巴比妥。小發(fā)作：優(yōu)于乙琥胺。不作首選（肝毒性）。大發(fā)作合并小發(fā)作：首選。2.阻止病灶異常放電的擴(kuò)散。減少GABA代謝，促進(jìn)GABA生成，提高突觸后膜對(duì)GABA的反應(yīng)性，增強(qiáng)GABA能神經(jīng)突觸后抑制作用。3.不良反應(yīng)：常見一過性消化系統(tǒng)癥狀。40%患者肝損害。苯二氮卓類（benzodiazepine）1.地西泮（diazepam）

7、首選治療癲癇持續(xù)狀態(tài)（iv）2.硝西泮（nitrazepam）主要用于癲癇小發(fā)作（肌陣攣性發(fā)作、嬰兒痙攣）。3.氯硝西泮（clonazepam） 抗癲癇譜較廣，對(duì)癲癇小發(fā)作療效較地西泮好；靜注可治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。氟桂利嗪（flunarizine）1.強(qiáng)效鈣拮抗劑，具較強(qiáng)抗驚厥作用。2.適用于各型癲癇，尤其對(duì)局限性發(fā)作、大發(fā)作有良效。3.阻斷T、L型Ca2+通道，選擇性阻斷電壓依賴性Na+通道。 作用機(jī)理 藥物阻斷動(dòng)作電位的生成和傳播阻斷電壓依賴性鈉通道 卡馬西平 苯妥英鈉 丙戊酸鈉 拉莫三嗪T型鈣通道阻斷劑 乙琥胺 丙戊酸鈉?增強(qiáng)GABA能傳導(dǎo) GABA受體苯二氮zaozi002位點(diǎn)激動(dòng)劑 地西泮、硝西泮、氯硝西泮 GABA受體巴比妥位點(diǎn)藥物 苯巴比妥 GABA攝取或代謝抑制劑 丙戊酸鈉、氨己烯酸(vigatratrin)降低谷氨酸能傳導(dǎo) NMDA受體拮抗劑，谷氨酸位點(diǎn) 托吡酯(topiramate)？ NMDA受體拮抗劑，甘酸位點(diǎn) 非爾氨酯(felbamate) AMPA 受體拮抗劑 托吡酯(topiramate)？ 谷氨酸釋放抑制劑 拉莫三嗪抗癲癇藥的作用機(jī)理1.注射給藥，Mg2+特異性競(jìng)爭(zhēng)Ca2+受點(diǎn)，拮抗Ca2+作用，干擾運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢Ach的釋放，致神經(jīng)肌肉接頭處Ach減少，使骨骼肌松弛。硫酸鎂（magnesium sul