冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥患者胰島素水平及其與MMP9TIMP1比例的關(guān)系

1、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥患者胰島素水平及其與MMP9/TIMP1比例的關(guān)系彭喜意1陳仲2 唐振旺2譚小進(jìn)21湖南省祁東縣人民醫(yī)院，湖南衡陽4216002 南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖南衡陽421001基金項(xiàng)目：湖南省衛(wèi)生廳科研基金資助項(xiàng)目（B2012-049）摘要: 目的 分析冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥(CAE)患者血漿胰島素水平及其與基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)/基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1(TIMP1)比例失衡的關(guān)系。方法 選擇本院行冠脈造影患者80例，根據(jù)造影結(jié)果分為冠脈擴(kuò)張組與冠脈正常組，均為40例。再根據(jù)冠脈斑塊情況分亞組：A1組，18例，單純冠脈擴(kuò)張；A2組，22例，冠脈擴(kuò)張伴少量斑塊；B1組

2、，25例，冠脈正常不伴狹窄或斑塊形成；B2組，15例，冠脈無明顯狹窄但有散在斑塊。檢測各組血漿胰島素、MMP-9和TIMP1水平，計(jì)算MMP9/TIMP1比例。分析血漿胰島素水平與MMP-9、TIMP1水平的相關(guān)性，應(yīng)用多元Logistic回歸分析評(píng)估CAE發(fā)生的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 與冠脈正常組相比，冠脈擴(kuò)張組患者的血漿胰島素、MMP-9水平及MMP-9/TIMP1比值較高，而TIMP1水平較低(均PA1組B2組B1組(P均 B1組 A2組 A1組(P 0.05)。相關(guān)性分析結(jié)果顯示血漿胰島素水平與MMP-9呈正相關(guān)(r=0.572，P0.01)，與TIMP1呈負(fù)相關(guān)(r=-0.568， P0.0

3、1)；MMP-9與TIMP1呈負(fù)相關(guān)(r=-0.468，P0.01)。血漿胰島素及MMP-9/TIMP1比值是CAE發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P 0.05)。結(jié)論 CAE患者血漿胰島素水平較高，可能通過調(diào)節(jié)血漿MMP-9和TIMP1水平比值參與CAE發(fā)生。關(guān)鍵詞：冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，胰島素，基質(zhì)金屬蛋白酶-9，基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1Clinical investigation of plasma insulin level and its correlation to the ratio of MMP-9/TIMP1 in patients with coronary artery ectasiaPEN

4、GXi-Yi,CHEN-Zhong,TANGZhen-Wang,TANXiao-Jin(1:TheHunanCountyinQidongprovincepeoplesHospital,Hengyang421001;2:DepartmentofCardiovascularMedicine,FirstAffiliatedHospital,NanhuaUniversity,Hengyang421001,Hunan,China)Abstract Objective To analyze the plasma level of insulin, matrix metalloproteinase -9 (

5、MMP-9) and tissue inhibitor of metalloproteinases 1(TIMP1) in patients with coronary artery ectasia (CAE), and to explore the correlation of plasma insulin, MMP-9 and TIMP1. Methods The 80 cases undergoing coronary angiography (CAG) in our hospital were collected and divided into two groups accordin

6、g to the result of CAG, which were the CAE group and the normal group. Each group had 40 cases. And each group was divided into two sub-groups, which were A1 sub-group (18 cases, simple CAE), A2 sub-group (22 cases, CAE combined little plaque), B1 sub-group (25 cases, coronary artery completely norm

7、al), B2 sub-group (15 cases, simple little plaque). The plasma levels of insulin, MMP-9 and TIMP1 were detected and compared among all groups and sub-groups. The correlations of plasma insulin, MMP-9 and TIMP1 were analyzed. The risk factors of CAE were analyzed by multiple Logistic regression analy

8、sis. Results Compared to normal group, the plasma levels of insulin, MMP-9 and the ratio of MMP-9/TIMP1 in CAE group were higher, but the plasma levels of TIMP1 in CAE group were lower (PA1 sub-groupB2 sub-groupB1 sub-group (P B1 sub-group A2 sub-group A1 sub-group (P0.05). The positive relationship

9、 of insulin and MMP-9 (r=0.572, P0.01), and the negative relationship of insulin and TIMP1 (r=-0.568， P0.01), and the negative relationship of MMP-9 and TIMP1 (r=-0.468，P0.05)(見表1)。將兩組患者根據(jù)冠脈斑塊存在情況再各自分為兩個(gè)亞組。(1)冠脈擴(kuò)張組再分為：A1組，18例，單純冠脈擴(kuò)張不伴斑塊形成；A2組，22例，冠脈擴(kuò)張伴少量斑塊，但無明顯狹窄。(2) 冠脈正常組再分為：B1組，25例，冠脈正常不伴狹窄或斑塊形成；B

10、2組，15例，冠脈無明顯狹窄但有散在斑塊。1.3 血漿胰島素水平、TIMP1和MMP9的檢測在冠狀動(dòng)脈造影前采集外周靜脈血，用EDTA抗凝并離心，取血漿并分裝保存在-80度中備用。應(yīng)用ELISA試劑盒檢測胰島素、TIMP1和MMP-9的濃度，并且嚴(yán)格按照試劑盒的說明書的操作步驟進(jìn)行。1.4胰島素敏感性評(píng)估本研究以HOMA-IR(穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù))作為判斷IR程度的觀察指標(biāo)。根據(jù)HOMA穩(wěn)態(tài)模型作為診斷IR的標(biāo)準(zhǔn)，具體為HOMA-IR指數(shù)=FPG(mmol/L)FINS(mU/L)/22.54。1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 17.0軟件處理數(shù)據(jù)。 計(jì)量數(shù)據(jù)均采用X+S表示，冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張組

11、與正常對(duì)照組指標(biāo)比較采用成組t檢驗(yàn)。四個(gè)亞組間比較采用ANOVA檢驗(yàn)，兩兩亞組間比較采用SNK檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，胰島素與TIMP1和MMP-9之間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析法。應(yīng)用多元Logistic回歸分析評(píng)估CAE發(fā)生的危險(xiǎn)因素。P0.05認(rèn)為有差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2. 結(jié)果2.1 兩組之間一般資料的比較在冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張組和冠狀動(dòng)脈造影正常組之間的年齡、性別、血生化指標(biāo)、HOMA-IR指標(biāo)以及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。表1冠脈擴(kuò)張組與冠脈正常組一般情況的比較結(jié)果冠脈擴(kuò)張組(n=40)冠脈正常組(n=40)P值年齡(歲)60.211.858.78.3

12、0.091性別（男/女）30/1021/190.104高血壓（%）42.5%(17/40)47.5%(19/40)0.058糖尿病（%）0%(0/40)0%(0/40)空腹血糖(mmol/L)4.71.15.11.40.084HOMA-IR1.10.21.20.30.115血清總膽固醇(mmol/L)4.30.94.60.80.072甘油三酯(mmol/L)1.71.11.81.10.087高密度脂蛋白(mmol/L)1.10.31.30.30.069低密度脂蛋白(mmol/L)2.40.82.50.80.0812.2 兩組血漿胰島素、TIMP1和MMP-9比較與冠脈正常組相比，冠脈擴(kuò)張組的胰

13、島素水平、MMP-9水平以MMP-9/ TIMP1比值顯著較高(P均0.05)，而TIMP1水平明顯較低(PA1組B2組B1組(P均 B1組 A2組 A1組(P 0.05) (見表3)表3 各亞組血漿胰島素、TIMP1和MMP-9值的比較胰島素(mU/L)TIMP1(ng/L)MMP-9(ng/L)MMP-9/TIMP1A1組37.59.77789709.71686279.80.210.07A2組43.210.88069.7784.61976309.80.240.11B1組16.87.88321.8794.81043.2251.30.120.05B2組18.98.28453.5804.8125

14、3.8264.50.150.062.3 血漿胰島素水平與MMP-9、TIMP1表達(dá)間的相關(guān)分析應(yīng)用Pearson直線分析顯示，血漿胰島素水平與MMP-9呈正相關(guān)(r=0.572，P=0.025)，血胰島素水平與血TIMP1水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.568，P=0.021)；MMP-9水平與TIMP1水平呈負(fù)相關(guān)(r=0.468，P=0.036)。2.4 與CAE發(fā)生相關(guān)因素多元Logistic回歸分析以CAE發(fā)生為應(yīng)變量，將年齡、性別、血糖、胰島素水平、MMP-9水平 、TIMP-1水平及MMP-9/TIMP-1為自變量，應(yīng)用全模型多元Logistic回歸分析方法進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示血漿胰島素

15、及MMP-9/TIMP1比值是冠脈擴(kuò)張癥的危險(xiǎn)因素(P0.05) (見表4)。表4臨床指標(biāo)多元Logistic回歸分析比較參數(shù)回歸系數(shù)Wald統(tǒng)計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)誤風(fēng)險(xiǎn)比值(OR)P值年齡0.0185.8720.0681.0180.056性別0.0087.2340.1031.0080.068血糖0.0049.6520.0571.0040.075胰島素0.5674.3870.0891.7630.034MMP-90.6668.8970.0961.9460.053TIMP-1-0.4636.3760.0490.6290.061MMP-9/TIMP10.7567.2450.3882.1300.0263. 討論目

16、前，冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥的發(fā)病機(jī)理尚不清楚。在對(duì)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥患者的尸檢中發(fā)現(xiàn)擴(kuò)張的冠脈中膜變薄，血管細(xì)胞外基質(zhì)顯著減少并伴有動(dòng)脈粥樣硬化斑塊10。在本研究中冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的病例約55%伴有冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊。冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥可能是一種變異型動(dòng)脈粥樣硬化病變。胰島素參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成是導(dǎo)致相關(guān)心血管疾病的原因之一。在高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化性等心血管疾病的發(fā)病中，胰島素抵抗和醫(yī)源性的高胰島素血癥等高水平血漿胰島素疾病都起著重要作用，尤其是胰島素抵抗造成心血管疾病，已成為近年來心血管病研究的熱點(diǎn)之一。有項(xiàng)調(diào)查研究顯示1119例受試者根據(jù)空腹血漿胰島素水平高低分為4組,發(fā)現(xiàn)無論男性或女性,血清空腹胰島素水平最

17、高組的既往心梗發(fā)生率均顯著高于血清空腹胰島素水平最低組11。在高糖存在起始狀態(tài)下，生理劑量胰島素（1.74x10-10mol/L）能保護(hù)內(nèi)皮功能，但是隨著共同作用時(shí)間的延長，糖尿病患者血漿胰島素水平絕對(duì)或相對(duì)不足，至糖尿病的中晚期，糖尿病患者合并有冠心病時(shí)往往表現(xiàn)出低胰島素血癥。臨床上若積極補(bǔ)充胰島素可延緩冠狀動(dòng)脈彌漫性狹窄病變的進(jìn)程12,13。近年來研究也證實(shí)14，高胰島素血癥會(huì)促進(jìn)血管發(fā)生負(fù)性重構(gòu)，減低動(dòng)脈代償性擴(kuò)張，因此認(rèn)為糖尿病患者機(jī)體的胰島素水平與冠脈擴(kuò)張存在相關(guān)性，這一點(diǎn)與本研究結(jié)果冠脈擴(kuò)張組患者的血漿胰島素水平顯著高于正常對(duì)照組也是相一致的。 冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的重要病理基礎(chǔ)是血管壁薄

18、弱，這一過程與細(xì)胞外基質(zhì)的降解有關(guān)15?；|(zhì)金屬蛋白酶是降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白水解酶之一，其中 MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶中分子量最大的酶,通常以酶原形式分泌, 激活后形成型膠原酶,降解明膠、型膠原等。 TIMPs是 MMPs的天然抑制物,其中TIMP1是 MMP-9的生理性抑制物,它通過特異性與MMP-9形成不可逆的非共價(jià)鍵復(fù)合物,從而抑制MM P- 9活性；TIMP 1還可以與活化的MMP-9結(jié)合控制MMP-9酶原的活化。MMP9和 TIMP1能夠反映血管平滑肌細(xì)胞的受損情況。在本研究中我們發(fā)現(xiàn)，MMP-9和 TIMP1的表達(dá)在兩組中存在顯著的差異性，其MMP-9/TIMP1表達(dá)失衡可能與冠狀

19、動(dòng)脈擴(kuò)張的發(fā)生有關(guān)。在相關(guān)分析的研究中表明，冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥患者血漿胰島素水平與MMP-9和 TIMP1的表達(dá)存在明顯的相關(guān)性，可能是胰島素參與冠脈擴(kuò)張的機(jī)制。 綜上所述，血漿胰島素、MMP-9和 TIMP1與冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系，可以作為評(píng)估冠脈擴(kuò)張癥患者預(yù)后的重要指標(biāo)。并且胰島素可能參與調(diào)節(jié)MMP-9和 TIMP1的表達(dá)，為冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥的防治開辟了新的研究思路。 參考文獻(xiàn)：1. Valente S, Lazzeri C, Giglioli C, et al. Clinical expression of coronary artery ectasia J. J Cardio

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