藥理學(xué) 緒言藥物跨膜轉(zhuǎn)運

1、藥理學(xué) 緒言藥物跨膜轉(zhuǎn)運第一講緒言藥動學(xué)：藥物跨膜轉(zhuǎn)運 藥物體內(nèi)過程23一、緒 言（一）什么是藥物？能影響機(jī)體生理功能、病理狀態(tài)和（或）細(xì)胞 代謝過程 用于預(yù)防、治療、診斷疾病和計劃生育的物質(zhì)注意：藥物都有毒！ 有些藥物是毒物的制成品，在一定濃度范圍內(nèi)有治療作用。 任何藥物在用量超過治療濃度時都可能產(chǎn)生毒性作用。藥物與毒物沒有本質(zhì)的區(qū)別（二）藥 理 學(xué)研究藥物與機(jī)體相互作用及其規(guī)律的學(xué)科。人體病原體：細(xì)菌、病毒、寄生蟲等腫瘤細(xì)胞藥物 機(jī)體 藥理學(xué)的研究內(nèi)容藥物效應(yīng)動力學(xué)（藥效學(xué)）作用機(jī)制、藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及量效關(guān)系藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)）體內(nèi)過程：吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄藥物在體

2、內(nèi)隨時間變化的動態(tài)規(guī)律10學(xué)科性質(zhì) 橋梁學(xué)科 醫(yī)學(xué) 藥學(xué)學(xué)習(xí)目的學(xué)科任務(wù) 1.闡明藥物與機(jī)體相互作用的基本規(guī)律和 原理，指導(dǎo)臨床合理用藥 2.發(fā)現(xiàn)和研究新的藥物 3.揭示生命運動規(guī)律為臨床合理用藥提供理論依據(jù)（三）藥理學(xué)的發(fā)展史早期醫(yī)藥學(xué)知識 神農(nóng)本草經(jīng)新修本草 應(yīng)用環(huán)境中的動植物和礦物質(zhì) 本草綱目 19世紀(jì)末期1878年JN Langley為受體學(xué)說的建立奠定了基礎(chǔ) 實驗藥理學(xué)實驗研究 金雞納樹皮奎寧 鴉片嗎啡 從植物藥中分離提取純化有效成分 現(xiàn)代藥理學(xué)19世紀(jì)初期顛茄阿托品 20世紀(jì)初 期發(fā)明了磺胺類藥、抗生素等化療藥物和許多新藥人工化學(xué)合成及化學(xué)修飾、生物活性篩選 20世紀(jì)90年代初至今

3、為基因與疾病的關(guān)系、基因治療方法的研究奠定了基礎(chǔ)基因工程藥物面世人類基因組計劃和后基因組研究 乙酰膽堿受體亞基 DNA雙螺旋結(jié)構(gòu) Watson和Crick Numa 20世紀(jì) 中葉起 研究水平不斷深入：系統(tǒng)-器官-組織-細(xì)胞-分子-基因橫向形成許多分支學(xué)科：腫瘤藥理學(xué)，免疫藥理學(xué)等13（四）新藥開發(fā)與研究141、新藥的概念指未曾在我國境內(nèi)上市銷售的藥品。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。 藥品注冊管理辦法（局令第28號） 新藥指中國境內(nèi)外均未上市的藥品，分為創(chuàng)新藥和改良型新藥。 創(chuàng)新藥指含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值的藥

4、品。 改良型新藥指在已知活性成份的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。 化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案162、新藥研究的基本過程藥學(xué)研究藥理學(xué)研究毒理學(xué)研究（一）臨床前研究目的：確定藥物的安全性和有效性（二）臨床研究臨床試驗：、期（三）上市后藥物監(jiān)測18二、藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)）19藥物代謝動力學(xué)研究機(jī)體對藥物的作用 研究內(nèi)容： 藥物的體內(nèi)過程： 包括：吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄 體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律2021簡單擴(kuò)散 濾 過載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴(kuò)散被動轉(zhuǎn)運藥物的跨膜轉(zhuǎn)運高低22（一）藥物的跨膜轉(zhuǎn)運藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化時必須要通過

5、各種生物膜，此過程稱為藥物的跨膜轉(zhuǎn)運。包括：被動轉(zhuǎn)運、主動轉(zhuǎn)運和膜動轉(zhuǎn)運231、被動轉(zhuǎn)運指藥物自生物膜濃度高的一側(cè)向濃度低的另一側(cè)進(jìn)行的跨膜轉(zhuǎn)運。包括： 簡單擴(kuò)散 易化擴(kuò)散 濾過（膜孔擴(kuò)散）不需要載體無飽和性無競爭性簡單擴(kuò)散特點：順濃度差轉(zhuǎn)運不消耗能量影響因素： 分子量、極性、脂溶性多數(shù)藥物通過此方式轉(zhuǎn)運易化擴(kuò)散特點：順濃度差轉(zhuǎn)運不消耗能量需要載體飽和性競爭性不溶于脂質(zhì)而與機(jī)體生理代謝有關(guān)的物質(zhì)一些離子蛋白通道需要載體飽和性競爭性2、主動轉(zhuǎn)運消耗能量逆濃度差轉(zhuǎn)運27簡單擴(kuò)散 濾 過主動轉(zhuǎn)運易化擴(kuò)散被動轉(zhuǎn)運藥物的跨膜轉(zhuǎn)運高低載體轉(zhuǎn)運3、膜動轉(zhuǎn)運胞飲胞吐（二）藥物的體內(nèi)過程29藥 物血液循環(huán)中藥物

6、濃度靶組織上受體部位的藥物濃度吸收分布 消除生物轉(zhuǎn)化排泄藥理效應(yīng)301、吸 收吸收 ：藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程意義：藥效產(chǎn)生的快慢、強(qiáng)弱與其吸收速度、 程度相關(guān)31影響藥物吸收的因素1.藥物的理化性質(zhì)： 分子量小、脂溶性高、 解離度小2.給藥途徑 霧化吸入舌下含服肌內(nèi)注射皮下 注射口服直腸皮膚給藥3.藥物的劑型：4.吸收環(huán)境：不同給藥途徑藥物吸收過程和特點口服給藥：舌下給藥：直腸給藥：吸入給藥：經(jīng)皮給藥：最常用給藥途徑，主要在腸道吸收，有“首關(guān)消除”吸收迅速、直接進(jìn)入全身循環(huán)，可避免首關(guān)消除在一定程度上避免首關(guān)消除經(jīng)肺泡吸收(100-200m2)吸收能力差、可阻止水溶性藥物吸收33注射

7、給藥： 皮下注射：吸收較慢 肌內(nèi)注射：較皮下注射吸收快 皮下、肌內(nèi)注射吸收速度與局部組織 血流量及藥物制劑有關(guān) 靜脈注射：直接進(jìn)入血液循環(huán)，無吸收過 程，起效快藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物注意：首關(guān)消除多的藥物，機(jī)體可利用的少，不宜口服。如利多卡因、硝酸甘油等，臨床給藥應(yīng)避免口服。藥物在吸收過程中受到胃腸道和肝臟細(xì)胞的酶滅活代謝導(dǎo)致進(jìn)入體循環(huán)的活性藥量減少，這種現(xiàn)象稱為首關(guān)消除2、分 布藥物吸收后，隨血液循環(huán)向全身各部輸送的過程影響藥物在體內(nèi)分布因素： 1.藥物的血漿蛋白結(jié)合率 2.體液的pH值 3.器官的血流量：再分布 4.藥物與組織的親和力 5.體內(nèi)屏障：血腦屏障、胎盤屏障等36藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點結(jié)合型藥物：不能跨膜轉(zhuǎn)運 藥理活性暫時消失 消除慢、作用維持時間長可逆性飽和性競爭性：競爭性置換現(xiàn)象靶位血漿受體游離藥物 A B 白蛋白藥物競爭蛋白結(jié)合部位A 單獨給甲藥 B 甲藥+乙藥游離藥物38c