藥物誘導(dǎo)自身免疫性肝炎

1、藥物誘導(dǎo)自身免疫性肝炎病例 患者李某，女，41歲，2015年4月6日因“右脅部疼痛伴乏力、納差2天”收治我科?；颊呷朐呵?天無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右脅部疼痛，伴乏力、納差，小便黃至我院門診查肝功能：ALT /AST 2137/975U/L,TB 19.8mmol/L,為求進(jìn)一步診治收治我科。既往史：2015年2月因“感冒”口服2片“對(duì)乙酰氨基酚”，否認(rèn)“肝炎、結(jié)核、傷寒”病史，無(wú)飲酒、吸煙史。否認(rèn)外傷、手術(shù)及輸血史。否認(rèn)食物及藥物過(guò)敏史。家族史：父親因“食道癌”去世，母親因“直腸癌”去世，無(wú)其他家族遺傳病史。查體未見明顯陽(yáng)性體征。入院診斷：肝損傷原因待查 藥物性肝炎？病毒性肝炎？自身免疫性肝炎？入院后

2、查傳染八項(xiàng)：HBsAb(+),TPAb(-),HCVAb(-),HIV(-)。HAVAb(-),HEV-IgM(-)。自身免疫性肝病譜（-）。ANA定量。腫瘤指標(biāo)陰性。肝膽胰脾彩超：膽囊壁毛糙，肝脾未見明顯異常。ALTASTALPGGTTBDBALBGLB4.7189160214415933.59.646.128.94.1170012215718317.84.042.825.14.191194011914518.95.344.126.14.26442610110718.33.344.826.1住院期間肝功能變化2015年9月行“宮頸息肉手術(shù)”，術(shù)后口服“阿莫西林”近1周。2016年2月口服“慶

3、大霉素”治療腹瀉（具體不詳）。出院后復(fù)查2次肝功能均正常。2016年3月23日再次因肝功能異常入院。入院10天前因“感冒”使用“布洛芬”。ALTASTALPGGTTBDBALBGLB3.16479.3155176.4195.520.3345.43.243749812115222.54.343.732.43.317329939015.13.840.425.94.72324816814.72.74229.5診斷：肝損傷 藥物性？自身免疫性？為明確病因，2016年4月11日至解放軍302醫(yī)院進(jìn)一步診治。入院后查HBSAb(+)IU/L。甲功（-），甲狀腺球蛋白抗體IU/ml，余陰性。貧血三項(xiàng)陰性。免

4、疫球蛋白：IgA，余陰性。蛋白電泳：2-球蛋白%，余陰性。銅藍(lán)蛋白陰性。補(bǔ)體陰性。抗核抗體譜：抗核抗體：核顆粒性（1:100），余陰性。抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體陰性。自身免疫性肝病譜陰性。肝活檢光鏡所見：肝細(xì)胞區(qū)域性水樣變性，散在點(diǎn)灶狀壞死，凋亡小體易見；肝竇內(nèi)可見混合性炎細(xì)胞浸潤(rùn)及吞噬色素顆粒的Kupffer細(xì)胞；匯管區(qū)擴(kuò)大，纖維組織增生，少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，嗜酸性粒細(xì)胞及漿細(xì)胞可見，個(gè)別界板肝細(xì)胞壞死。病理診斷：結(jié)合臨床考慮慢性藥物性肝損傷，并有發(fā)展為自身免疫性肝炎之趨勢(shì)，病變程度相當(dāng)于G1-2S1。免疫組化：HBsAg(-), HBcAg(-),Hepa(+),CD34(血管+)，mum-1(少

5、數(shù)+)，CD3(灶+)，CD10(散+)， CD20(少數(shù)+)， CD68(散+)，CK7/CK19：膽管未見明顯異常。特殊染色：銅染色(-),PAS(未見異常糖原沉積)，鐵染色(-)。2017年8月21日、2017年11月1日因“感冒”使用“解熱鎮(zhèn)痛藥（吲哚美辛栓）”后轉(zhuǎn)氨酶升高。肝損害原因？2017年11月7日再次至解放軍302醫(yī)院就診。實(shí)驗(yàn)室檢查：;CMV-DNA、EBV-DNA陰性。ANA定量陰性，余自身免疫性指標(biāo)均陰性。肝活檢光鏡所見：肝細(xì)胞區(qū)域性水樣變性，散在點(diǎn)灶狀壞死；肝竇內(nèi)以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主，易見吞噬色素顆粒的Kupffer細(xì)胞；匯管區(qū)擴(kuò)大，纖維組織增生，少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，個(gè)別

6、界板肝細(xì)胞壞死。病理診斷：考慮藥物性慢性肝損傷，病變程度相當(dāng)于G1-2S1。免疫組化：HBsAg(-), HBcAg(-),Hepa(+),CD34(血管+)，mum-1(少數(shù)+)，CD3(少數(shù)+)，CD10(+)， CD20(個(gè)別+)， CD68(散+)，CK7/CK19：膽管陽(yáng)性。特殊染色：銅染色(-),PAS(未見異常糖原沉積)，鐵染色(-)。藥物性肝損傷？血清ALT、ALP及Tbil等指標(biāo)升高和/或腹水、靜脈曲張等門靜脈高壓表現(xiàn)性別、年齡用藥史：種類、劑量、療程、起止日期、以往肝毒性信息、再用藥反應(yīng)既往病史、飲酒史、疫區(qū)旅游史癥狀特點(diǎn)、體檢所見實(shí)驗(yàn)室檢查：B超、CT及MRI等輔助檢查結(jié)

7、果病毒性肝?。篐AV、HEV、HBV、HCV、CMV、EBV感染等酒精性肝?。猴嬀屏?、頻率、年數(shù)、AST/ALT比值、GGT等非酒精性脂肪性肝?。築MI、腹部B超、血脂測(cè)定等自身免疫性肝病：ANA、AMA、SMA、-球蛋白、IgG4等膽汁淤積性疾?。焊共砍暋T、MRI、MRCP、ERCP等遺傳代謝性肝?。貉獫{銅藍(lán)蛋白、1-抗胰蛋白酶等感染、肝臟局部感染、全身性感染（膿毒癥）等血流動(dòng)力學(xué)異常：心功能不全、低血壓、休克血管閉塞性疾?。焊鞣N非藥物性因素引起的血栓或靜脈炎，腫瘤等靜脈外病變的壓迫或侵襲等藥物性肝損傷？RUCAM評(píng)分（必要時(shí)肝活檢） 詳細(xì)采集鑒別診斷藥物性肝損傷的診斷流程藥物性肝損傷

8、計(jì)算R值肝血管損傷型SOS/VOD?PH?BCS?IPH?NRH?BCS：巴德-基亞里綜合征；IPH：特發(fā)性門靜脈高壓癥；NRH：結(jié)節(jié)性再生性增生；PH: 紫癜性肝?。籗OS/VOD:肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病。R=（ALT實(shí)測(cè)值/ULN）/（ALP實(shí)測(cè)值/ULN）項(xiàng)目肝損傷類型評(píng)分肝細(xì)胞型淤膽型/混合型不良事件發(fā)生時(shí)間首次暴露第二次暴露首次暴露第二次暴露從用藥到反應(yīng)發(fā)生時(shí)間5-90天1-15天5-90天1-90天290天15天90天90天1從停藥到反應(yīng)發(fā)生時(shí)間15天15天 30天 30天1危險(xiǎn)因素飲酒飲酒或妊娠1年齡55歲年齡55歲1RUCAM因果關(guān)系評(píng)估量表（一）治療反應(yīng)過(guò)程8天改善5

9、0%330天改善50%180天改善50%2180天改善50%1缺少資料或無(wú)改善缺少資料或無(wú)改善0惡化或30天改善50%1合并用藥與反應(yīng)發(fā)生時(shí)間不符 0與反應(yīng)發(fā)生時(shí)間相符但不了解該合并用藥的反應(yīng)類型1與反應(yīng)發(fā)生時(shí)間相符且了解該合并用藥的反應(yīng)類型2合并用藥在本例中的作用已經(jīng)證實(shí)3無(wú)合并用藥或不能獲得有關(guān)資料 0排除非藥物原因排除2可能是非藥物原因2未做排除0RUCAM因果關(guān)系評(píng)估量表（二）RUCAM因果關(guān)系評(píng)估量表（三） 該藥既往肝毒性的資料不知道其不良反應(yīng) 0有不良反應(yīng)發(fā)表，但藥品說(shuō)明未注明1藥品說(shuō)明注明有該不良反應(yīng)2再次給藥的反應(yīng)完全一致的陽(yáng)性反應(yīng)(positive)3相符合(compatib

10、le)1陰性反應(yīng)(negative)2無(wú)資料或結(jié)果不可解釋 0藥物血漿濃度為中毒劑量3有高特異性、靈敏度和預(yù)測(cè)值的確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)陽(yáng)性3陰性3未做或結(jié)果無(wú)法解釋 0結(jié)果判定： 0或8分：高度可能(high probable)RUCAM因果關(guān)系評(píng)估量表總分8分AIH綜合診斷積分系統(tǒng)（1999年）AIH綜合診斷積分（1999年）10分IAIHG自身免疫性肝炎簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)IAIHG自身免疫性肝炎簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)積分6分藥物性肝損傷藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎(DIAIH)是由藥物觸發(fā)自身免疫系統(tǒng)導(dǎo)致的肝損傷，約占藥物性肝損傷的 6% 22%。目前，藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，亦無(wú)特異性的診

11、斷標(biāo)準(zhǔn)。藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎DIAIH危險(xiǎn)因素1.性別因素2.年齡因素3.藥物劑量4.遺傳多態(tài)性5. 藥物6.其他危險(xiǎn)因素：如吸煙、乙醇攝入、營(yíng)養(yǎng)狀況、肝臟基礎(chǔ)疾病(乙型肝炎或丙型肝炎)、既往DILI病史等。DIAIH 的發(fā)病機(jī)制目前尚不十分明確，主要有三種假說(shuō)1.半抗原學(xué)說(shuō) 首先藥物或其代謝產(chǎn)物作為半抗原與內(nèi)源性蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合形成藥物 - 蛋白質(zhì)復(fù)合體，在某些具有遺傳傾向的人群中，由于“免疫耐受”機(jī)制相對(duì)缺乏或消失，這些藥物 - 蛋白復(fù)合體在免疫系統(tǒng)中作為新的抗原，經(jīng)抗原提呈細(xì)胞（APC）吞噬、分解后生成新的肽段并通過(guò)主要組織相溶性復(fù)合體（MHC- ）表達(dá)于 APC 表面。此時(shí)被 CD4

12、+T 細(xì)胞識(shí)別，并刺激其產(chǎn)生細(xì)胞因子如 TNF-、IL-6等介導(dǎo)局部作用，進(jìn)而激活效應(yīng)細(xì)胞的CD8+T 細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞毒性反應(yīng)，通過(guò)Fas或穿孔素介導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡 。2.危險(xiǎn)示意學(xué)說(shuō)藥物-蛋白復(fù)合物被APC呈遞給T 細(xì)胞（信號(hào) 1）；這一結(jié)合可同時(shí)上調(diào)T 細(xì)胞和 APC 上的一些共刺激分子，如 T 細(xì)胞上 CD28 與APC細(xì)胞上 B7 的表達(dá)（信號(hào)2）。只有在細(xì)胞受損，如在藥物代謝過(guò)程中肝細(xì)胞受損后釋放危險(xiǎn)或示警信號(hào)（信號(hào) 3）時(shí)，APC 受到刺激并上調(diào)共刺激分子的表達(dá)，方可觸發(fā)免疫反應(yīng)的發(fā)生 。此假說(shuō)可認(rèn)為是半抗原假說(shuō)的完善與補(bǔ)充。3.藥理相互作用的學(xué)說(shuō)部分患者發(fā)病過(guò)程中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)藥物代謝產(chǎn)

13、物和體內(nèi)蛋白的共價(jià)結(jié)合，卻出現(xiàn)了免疫反應(yīng)。藥物直接與 MHC分子連接形成藥物-MHC復(fù)合物，再與(T細(xì)胞抗原受體)TCR可逆結(jié)合，TCR與MHC之間的藥理學(xué)作用刺激TCR的激活并發(fā)生免疫反應(yīng)。由于這種反應(yīng)方式與藥理學(xué)其他受體的活化類似，因而稱藥理相互作用學(xué)說(shuō)。此外，機(jī)體的遺傳易感性、CYP450 酶基因的遺傳多態(tài)性最終會(huì)反映在藥物代謝的多態(tài)性上。這在一定程度上闡明了為何在服用常規(guī)劑量藥物時(shí)，只有部分人群出現(xiàn)肝毒性，且這些人群中肝損害的程度也不同 。臨床表現(xiàn)及病理特征DIAIH臨床特征與AIH相似。DIAIH發(fā)病率低，8090%為女性，平均潛伏期 34 個(gè)月，有乏力、納差、皮膚瘙癢、腹部不適及肝

14、脾大等非特異性肝病表現(xiàn)。血生化檢查多提示 ALT、AST升高，肝損傷類型通常為肝細(xì)胞型。也可見血清IgG升高。當(dāng)總球蛋白，血清IgG時(shí)對(duì)DIAIH 診斷比較敏感。幾乎所有DIAIH患者均表現(xiàn)為自身抗體陽(yáng)性，其中抗核抗體(ANA)陽(yáng)性最常見。DIAIH病理表現(xiàn)與經(jīng)典的AIH基本一致,表現(xiàn)為界面性肝炎、淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞玫瑰花環(huán)樣改變、淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象和小葉中央壞死等。嚴(yán)重病例的病理改變可表現(xiàn)為重度橋狀壞死, 明顯膽汁瘀積, 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。藥物性的肝損傷電鏡下改變: 肝細(xì)胞常出現(xiàn)不同程度的膽汁淤積、毛細(xì)膽管擴(kuò)張、膽栓形成, 同時(shí)有巨大畸形的線粒體, 含結(jié)晶包涵體及基質(zhì)顆粒增多, 部分細(xì)胞內(nèi)還可見到糖原小體形成和脂性溶酶體等。此外常見血竇內(nèi)Kupffer細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞、嗜