藥物合成試驗(yàn)講義

1、藥物合成實(shí)驗(yàn)講義湛江師范學(xué)院化學(xué)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院2011 年 2 月 20目錄 TOC o 1-5 h z 實(shí)驗(yàn)一阿司匹林的合成 2實(shí)驗(yàn)二撲炎痛的合成 3實(shí)驗(yàn)三水楊酰苯胺的合成 5實(shí)驗(yàn)四苯佐卡因的合成 7 HYPERLINK l bookmark64 o Current Document 實(shí)驗(yàn)五利尿藥氯嚷酮中間體的合成 9 HYPERLINK l bookmark74 o Current Document 實(shí)驗(yàn)六維生素K3的合成 10實(shí)驗(yàn)一阿司匹林（Aspirin ）的合成、目的要求1,掌握酯化反應(yīng)和重結(jié)晶的原理及基本操作。2.熟悉攪拌機(jī)的安裝及使用方法。、實(shí)驗(yàn)原理阿司匹林為解鎮(zhèn)痛藥，用于治療傷

2、風(fēng)、感冒、頭痛、發(fā)燒、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛及 風(fēng)濕病等。近年來(lái)，又證明它具有抑制血小板凝聚的作用，具治療范圍又進(jìn)一步擴(kuò)大 到預(yù)防血栓形成，治療心血管疾患。阿司匹林化學(xué)名為2-乙酰氧基苯甲酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：ococh3COOH阿司匹林為白色針狀或板狀結(jié)晶， mp.135140C,易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醴，微 溶于水。合成路線如下：OH+ (CH3CO)2OCOOHH2SO4OCOCH3COOH+ CH3COOH三、實(shí)驗(yàn)方法（一）酯化在裝有攪拌棒及球形冷凝器的100 mL三頸瓶中，依次加入水楊酸10 g,醋酊14 mL, 濃硫酸5滴。開(kāi)動(dòng)攪拌機(jī)，置油浴加熱，待浴溫升至 70c時(shí)，維持在此溫度反應(yīng)30

3、min。 停止攪拌，稍冷，將反應(yīng)液傾入150 mL冷水中，繼續(xù)攪拌，至阿司匹林全部析出。抽濾， 用少量稀乙醇洗滌，壓干，得粗品。（二）精制將所得粗品置于附有球形冷凝器的 100 mL圓底燒瓶中，加入30 mL乙醇，于水浴上 加熱至阿司匹林全部溶解，稍冷，加入活性碳回流脫色10 min,趁熱抽濾。將濾液慢慢傾入75 mL熱水中，自然冷卻至室溫，析出白色結(jié)晶。待結(jié)晶析出完全后，抽濾，用少量稀 乙醇洗滌，壓干，置紅外燈下干燥（干燥時(shí)溫度不超過(guò)60c為宜），測(cè)熔點(diǎn)，計(jì)算收率。（二）水楊酸限量檢查取阿司匹林0.1 g,力口 1 mL乙醇溶解后，加冷水定適量，制成 50 mL溶液。立即加入1mL新配制的稀

4、硫酸鐵俊溶液，搖勻；30秒內(nèi)顯色，與對(duì)于照液比較，不得更深（0.1%），對(duì)照液的制備：精密稱取水楊酸 0.1 g,加少量水溶解后，加入1 mL冰醋酸，搖勻； 加冷水定適量，制成1000 mL溶液，搖勻。精密吸取1 mL,加入1 mL乙醇，48 mL水，及1 mL新配制的稀硫酸鐵俊溶液，搖勻。稀硫酸鐵俊溶液的制備：取鹽酸（1mol / L） 1 mL,硫酸鐵俊指示液2 mL,加冷水適 量，制成1000 mL溶液，搖勻。（四）結(jié)構(gòu)確證.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法。.核磁共振光譜法。思考題：.向反應(yīng)液中加入少量濃硫酸的目的是什么？是否可以不加？為什么?.本反應(yīng)可能發(fā)生那些副反應(yīng)？產(chǎn)生哪些副產(chǎn)

5、物？.阿司匹林精制選擇溶媒依據(jù)什么原理？為何濾液要自然冷卻？實(shí)驗(yàn)二撲炎痛（Benorylate）的合成、目的要求.通過(guò)乙酰水楊酰氯的制備，了解氯化試劑的選擇及操作中的注意事項(xiàng).通過(guò)本實(shí)驗(yàn)了解拼合原理在化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方面的應(yīng)用。.通過(guò)本實(shí)驗(yàn)了解Schotten-Baumann酯化反應(yīng)原理。、實(shí)驗(yàn)原理?yè)溲淄礊橐环N新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥， 是由阿司匹林和撲熱息痛經(jīng)拼合原理制成， 它既 保留了原藥的解熱鎮(zhèn)痛功能，又減小了原藥的毒副作用，并有協(xié)同作用。適用于急、慢性 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕痛，感冒發(fā)燒，頭痛及神經(jīng)痛等。撲炎痛化學(xué)名為2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：OCOCHCOO-;=；NHCOC

6、H撲炎痛為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭無(wú)味。mp.174178C,不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。合成路線如下:COOH+ SOC2OCOCH3COCI+ HCI + SO2 OCOCH3OH0 -NHCOCH3NaOHONaNHCOCH3ONaI皿+OCOCH3NHCOCH3OCOCH3COONHCOCH三、實(shí)驗(yàn)方法（一）乙酰水楊酰氯的制備在干燥的100 mL圓底燒瓶中，依次加入叱噬2滴，阿司匹林10 g,氯化亞碉5.5 mL, 迅速按上球形冷凝器（頂端附有氯化鈣干燥管，干燥管連有導(dǎo)氣管，導(dǎo)氣管另一端通到水 池下水口）。置油浴上慢慢加熱至70C （約1015 min）,維持油浴溫度在702C反

7、應(yīng)70 min,冷卻，加入無(wú)水丙酮10 mL,將反應(yīng)液傾入干燥的100 mL滴液漏斗中，混勻，密閉 備用。（二）撲炎痛的制備在裝有攪拌棒及溫度計(jì)的250 mL三頸瓶中，加入撲熱息痛10 g,水50 mL。冰水浴 冷至10c左右，在攪拌下滴加氫氧化鈉溶液（氫氧化鈉 3.6 g加20 mL水配成，用滴管滴 加）。滴加完畢，在812c之間，在強(qiáng)烈攪拌下，慢慢滴加上次實(shí)驗(yàn)制得的乙酰水楊酰氯 丙酮溶液（在20 min左右滴完）。滴加完畢，調(diào)至pH10,控制溫度在812c之間繼續(xù) 攪拌反應(yīng)60 min,抽濾，水洗至中性，得粗品，計(jì)算收率。（三）精制取粗品5 g置于裝有球形冷凝器的100 mL圓底瓶中，加入

8、10倍量（w/v） 95%乙醇, 在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性碳脫色（活性碳用量視粗品顏色而定），加熱回流30 min, 趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾瓶應(yīng)預(yù)熱）。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至燒杯中，自然冷卻，待結(jié)晶完 全析出后，抽濾，壓干；用少量乙醇洗滌兩次（母液回收），壓干，干燥，測(cè)熔點(diǎn)，計(jì)算收率。（四）結(jié)構(gòu)確證.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法。.核磁共振光譜法。注釋:1,二氯亞碉是由竣酸制備酰氯最常用的氯化試劑，不僅價(jià)格便宜而且沸點(diǎn)低，生成 的副產(chǎn)物均為揮發(fā)性氣體，故所得酰氯產(chǎn)品易于純化。二氯亞碉遇水可分解為二氧化硫和 氯化氫，因此所用儀器均需干燥；加熱時(shí)不能用水浴。反應(yīng)用阿司匹林需在60c干燥4

9、h 叱呢作為催化劑，用量不宜過(guò)多，否則影響產(chǎn)品的質(zhì)量。制得的酰氯不應(yīng)久置。2,撲炎痛制備采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水楊酰氯與對(duì)乙酰氨基酚鈉 縮合酯化。由于撲熱息痛酚羥基與苯環(huán)共腕，加之苯環(huán)上又有吸電子的乙酰胺基，因此酚 羥基上電子云密度較低，親核反應(yīng)性較弱；成鹽后酚羥基氧原子電子云密度增高，有利于 親核反應(yīng)；止匕外，酚鈉成酯，還可避免生成氯化氫，使生成的酯鍵水解。思考題：1,乙酰水楊酰氯的制備，操作上應(yīng)注意哪些事項(xiàng)？2,撲炎痛的制備，為什么采用先制備對(duì)乙酰胺基酚鈉，再與乙酰水楊酰氯進(jìn)行酯化， 而不直接酯化？3,通過(guò)本實(shí)驗(yàn)說(shuō)明酯化反應(yīng)在結(jié)構(gòu)修飾上的意義。實(shí)驗(yàn)三水楊酰苯胺

10、(Salicylanilide )的合成一、目的要求1, 了解對(duì)藥物結(jié)構(gòu)的修飾方法。2,掌握酚酯化和酰胺化的反應(yīng)原理。二、實(shí)驗(yàn)原理水楊酰苯胺為水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥，用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛及活動(dòng)性風(fēng)濕 癥，作用較阿司匹林強(qiáng)，副作用小。水楊酰苯胺化學(xué)名為鄰羥基苯甲酰苯胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)式 為：OH水楊酰苯胺為白色結(jié)晶性粉末，幾乎無(wú)臭，微溶于冷水，略溶于乙醴、氯仿、丙二醇, 易溶于堿性溶液。mp.135,8136.2C。合成路線如下：OHOHOH。:|旦30 二OHNH2CONH 一l.-C00 二+1 I 1 .0H J三、實(shí)驗(yàn)方法（一）水楊酸苯酯的制備在干燥的100 mL三頸瓶中安裝攪拌器、溫度

11、計(jì)和球形冷凝器，依次加入苯酚5 g,水 楊酸7 g,油浴加熱使熔融，控制油浴溫度在 140土 2c之間，通過(guò)滴液漏斗緩緩加入三氯 化磷2mL此時(shí)有氯化氫氣體產(chǎn)生。在冷凝器上端接一排氣管，尾管甩進(jìn)水槽中，三氯化 磷加畢，維持油浴溫度在140土2c之間，反應(yīng)2 h,趁熱攪拌下傾入50 mL水（50C）中， 于冰水浴中不斷攪拌，直至固化，過(guò)濾、水洗，得粗品。（二）水楊酰苯胺的制備將上步制得的水楊酸苯酯，投入 25 mL圓底燒瓶，油浴加熱至120C,使熔融，不時(shí) 搖動(dòng)圓底燒瓶，并在此溫度維持 5 min左右，然后按1 g水楊酸苯酯加0.45 mL苯胺的比 例，加入苯胺，安裝回流冷凝器，加熱至 1605

12、C,反應(yīng)2 h,溫度稍降后，趁熱傾入30 mL 85%乙醇中，置冰水浴中攪拌，直至結(jié)晶析出，過(guò)濾，用 85%乙醇洗兩次，干燥， 得粗品。（三）精制取粗品，投入附有回流冷凝器的圓底燒瓶中，力口 4倍量的（W / V）的95%乙醇，在 60c水浴中，使之溶解，加少量活性碳及 EDTA脫色10 min,趁熱過(guò)濾，冷卻、過(guò)濾。用 少量乙醇洗兩次（母液回收）。干燥得本品。測(cè)熔點(diǎn)，計(jì)算收率。（四）結(jié)構(gòu)確證.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法。.核磁共振光譜法。注釋：.本實(shí)驗(yàn)采用先合成水楊酸苯酯，然后再將苯胺酰化，而不是直接用水楊酸?；?這是因?yàn)?，氨基中的氮原子的親核能力較羥基的氧原子強(qiáng)，一般可用竣酸或竣

13、酸酯為?；瘎セ袆t以苯酯最活潑，且避免了竣酸與氨基物成鹽的問(wèn)題，因此竣酸酯類作為酰 化劑常被應(yīng)用。.產(chǎn)品精制需加少量EDTA,因?yàn)榉恿u基易受金屬離子催化氧化，使產(chǎn)品帶有顏色。6 1加入EDTA的目的是絡(luò)合掉金屬離子，防止產(chǎn)品氧化著色 思考題：.水楊酰苯胺的合成，可否用水楊酸直接酯化？.產(chǎn)品精制時(shí)，為什么要在60c使之溶解？脫色時(shí)為什么要加入少量 EDTA?實(shí)驗(yàn)四苯佐卡因(Benzocaine)的合成、目的要求.通過(guò)苯佐卡因的合成，了解藥物合成的基本過(guò)程.掌握氧化、酯化和還原反應(yīng)的原理及基本操作。二、實(shí)驗(yàn)原理苯佐卡因?yàn)榫植柯樽硭?，外用為撒布劑，用于手術(shù)后創(chuàng)傷止痛，潰瘍痛，一般性癢等 苯佐卡

14、因化學(xué)名為對(duì)氨基苯甲酸乙酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：COOC2H50NH2苯佐卡因?yàn)榘咨Y(jié)晶性粉末，味微苦而麻；mp.8890C；易溶于乙醇，極微溶于水合成路線如下：C%COOHJ + Na2Cr2O7 + H2SO4 J + N2SQ+ Cr2(SO4)3+ H2ONO2No2COOH+ C2H50 Hno2C00C2H5H2SO4 _ J=+ H2ON02C00C2H5i+ Fe+ H2ON02C00C2H5 0Fe3O4nh2三、實(shí)驗(yàn)方法（一）對(duì)硝基苯甲酸的制備（氧化）在裝有攪拌棒和球型冷凝器的250 mL三頸瓶中，加入重銘酸鈉（含兩個(gè)結(jié)晶水）23.6 g,水50 mL,開(kāi)動(dòng)攪拌，待重銘酸鈉溶解后

15、，加入對(duì)硝基甲苯8 g,用滴液漏斗滴加32 mL 濃硫酸。滴加完畢，直火加熱，保持反應(yīng)液微沸 60-90 min （反應(yīng)中，球型冷凝器中可能 有白色針狀的對(duì)硝基甲苯析出，可適當(dāng)關(guān)小冷凝水，使其熔融） 。冷卻后，將反應(yīng)液傾入 80 mL冷水中，抽濾。殘?jiān)?5 mL水分三次洗滌。將濾渣車$移到燒杯中，加入 5%硫酸 35 mL,在沸水浴上加熱10 min,并不時(shí)攪拌，冷卻后抽濾，濾渣溶于溫?zé)岬?5%氫氧化 鈉溶液70 mL中，在50c左右抽濾，濾液加入活性碳 0.5 g脫色（510 min）,趁熱抽濾。 冷卻，在充分?jǐn)嚢柘?，將濾液慢慢倒入 15%硫酸50 mL中，抽濾，洗滌，干燥得本品， 計(jì)算收

16、率。（二）對(duì)硝基苯甲酸乙酯的制備（酯化）在干燥的100 mL圓底瓶中加入對(duì)硝基苯甲酸6 g,無(wú)水乙醇24 mL ,逐漸加入濃硫酸 2 mL,振搖使混合均勻，裝上附有氯化鈣干燥管的球型冷凝器，油浴加熱回流80 min （油浴溫度控制在100120C）；稍冷，將反應(yīng)液傾入到100 mL水中，抽濾；濾渣移至乳缽中， 研細(xì)，加入5%碳酸鈉溶液10 mL （由0.5 g碳酸鈉和10 mL水配成），研磨5 min,測(cè)pH 值（檢查反應(yīng)物是否呈堿性），抽濾，用少量水洗滌，干燥，計(jì)算收率。（三）對(duì)氨基苯甲酸乙酯的制備（還原）A法：在裝有攪拌棒及球型冷凝器的 250 mL三頸瓶中，加入35 mL水，2.5 mL

17、冰醋 酸和已經(jīng)處理過(guò)的鐵粉8.6 g,開(kāi)動(dòng)攪拌，加熱至9598c反應(yīng)5 min,稍冷，加入對(duì)硝基 苯甲酸乙酯6 g和95%乙醇35 mL,在激烈攪拌下，回流反應(yīng) 90 min。稍冷，在攪拌下， 分次加入溫?zé)岬奶妓徕c飽和溶液（由碳酸鈉3 g和水30 mL配成），攪拌片刻，立即抽濾（布氏漏斗需預(yù)熱），濾液冷卻后析出結(jié)晶，抽濾，產(chǎn)品用稀乙醇洗滌，干燥得粗品。B法：在裝有攪拌棒及球型冷凝器的100 mL三頸瓶中，加入水25 mL ,氯化錢0.7 g, 鐵粉4.3 g,直火加熱至微沸，活化5 min。稍冷，慢慢加入對(duì)硝基苯甲酸乙酯 5 g,充分 激烈攪拌，回流反應(yīng)90 min。待反應(yīng)液冷至40c左右，加

18、入少量碳酸鈉飽和溶液調(diào)至 pH 78,加入30 mL氯仿，攪拌35 min,抽濾；用10 mL氯仿洗三頸瓶及濾渣，抽濾，合 并濾液，傾入100 mL分液漏斗中，靜置分層，棄去水層，氯仿層用5%鹽酸90 mL分三次萃取，合并萃取液（氯仿回收），用40%氫氧化鈉調(diào)至pH 8,析出結(jié)晶，抽濾，得苯 佐卡因粗品，計(jì)算收率。（四）精制將粗品置于裝有球形冷凝器的100 mL圓底瓶中，加入1015倍（mL/g） 50%乙醇， 在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性碳脫色（活性碳用量視粗品顏色而定），加熱回流20 min, 趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾瓶應(yīng)預(yù)熱）。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至燒杯中，自然冷卻，待結(jié)晶完 全析出后，抽濾

19、，用少量50%乙醇洗滌兩次，壓干，干燥，測(cè)熔點(diǎn)，計(jì)算收率。（五）結(jié)構(gòu)確證.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法。2,核磁共振光譜法。注釋：1,氧化反應(yīng)一步在用5%氫氧化鈉處理濾渣時(shí)，溫度應(yīng)保持在 50 c左右，若溫度過(guò) 低，對(duì)硝基苯甲酸鈉會(huì)析出而被濾去。2,酯化反應(yīng)須在無(wú)水條件下進(jìn)行，如有水進(jìn)入反應(yīng)系統(tǒng)中，收率將降低。無(wú)水操作 的要點(diǎn)是：原料干燥無(wú)水；所用儀器、量具干燥無(wú)水；反應(yīng)期間避免水進(jìn)入反應(yīng)瓶。3,對(duì)硝基苯甲酸乙酯及少量未反應(yīng)的對(duì)硝基苯甲酸均溶于乙醇，但均不溶于水。反 應(yīng)完畢，將反應(yīng)液傾入水中，乙醇的濃度降低，對(duì)硝基苯甲酸乙酯及對(duì)硝基苯甲酸便會(huì)析 出。這種分離產(chǎn)物的方法稱為稀釋法。4,還原

20、反應(yīng)中，因鐵粉比重大，沉于瓶底，必須將其攪拌起來(lái)，才能使反應(yīng)順利進(jìn) 行，故充分激烈攪拌是鐵酸還原反應(yīng)的重要因素。A法中所用的鐵粉需預(yù)處理，方法為：稱取鐵粉10 g置于燒杯中，加入2%鹽酸25 mL,在石棉網(wǎng)上加熱至微沸，抽濾，水洗至 pH 56,烘干，備用。思考題：1,氧化反應(yīng)完畢，將對(duì)硝基苯甲酸從混合物中分離出來(lái)的原理是什么？.酯化反應(yīng)為什么需要無(wú)水操作？3.鐵酸還原反應(yīng)的機(jī)理是什么？實(shí)驗(yàn)五 利尿藥氯嚷酮中間體的合成一、目的要求1,通過(guò)本實(shí)當(dāng)掌握傅-克反應(yīng)的操作及原理。2,掌握產(chǎn)物從反應(yīng)液中分離結(jié)晶的方法。3,掌握實(shí)驗(yàn)室中腐蝕性氣體的吸收方法。二,實(shí)驗(yàn)原理（4-氯苯甲酰）苯甲酸是利尿藥氯曝酮

21、的中間體。在無(wú)水三氯化鋁催化劑存在下，氯苯與苯二甲酸酊作用，氯苯對(duì)位上的氫原子被鄰竣基苯甲?；〈?- （4-氯苯甲酰）苯甲酸。這是傅-克反應(yīng)（Friedel-Crafts reaction）的一種類型，屬C-?；磻?yīng)。.實(shí)驗(yàn)方法干燥的250ml三頸燒瓶，裝上攪拌器、溫度計(jì)及回流冷凝管，冷凝管接氯化鈣干燥管， 并與氯化氫吸收裝置連接。先將 22.5g （0.2mol, 21ml）氯苯投入三頸燒瓶，再在攪拌下 將8g （0.06mol）無(wú)水三氯化鋁迅速投入，油浴加熱至 70 C,攪拌10min后再分批加入4g 苯二甲酸酊，加料溫度控制在 7580C之間，力口完后在7580C繼續(xù)反應(yīng)2.5

22、h,得到透明 紅棕色稠厚液體。將此反應(yīng)液緩慢倒入裝有43g碎冰和4ml 30%濃鹽酸的500ml燒杯中，手動(dòng)緩慢攪拌 30min,靜置分層，分區(qū)上層水液，氯苯層用水洗滌兩次，每次用43ml。所得氯苯層加5% NaOH溶液23ml,手動(dòng)緩慢攪拌30min,使2- （4-氯苯甲酰）苯甲酸成為鈉鹽溶解于水中， 靜置分層，將分離開(kāi)來(lái)的氯苯層再用 5% NaOH溶液5ml同樣操作一次，兩次水液合并。攪拌下在含有2- （4-氯苯甲酰）苯甲酸鈉鹽的水溶液中滴入 10%鹽酸溶液酸化，溫度 控制在10c以下，酸化至反應(yīng)液pH至23,繼續(xù)攪拌一段時(shí)間使pH不再升高為止。過(guò) 濾析出的固體用冷水洗滌至pH達(dá)3.5以上，干燥、稱量、計(jì)算收率。.思考題.本反應(yīng)為什么需無(wú)水？.本反應(yīng)中三氯化鋁的用量分子比是多少？為什么要用那多？.反應(yīng)液水解時(shí)，為什么要加入一些濃鹽酸？實(shí)驗(yàn)六維生素K3的的合成.實(shí)驗(yàn)?zāi)康?了解亞硫酸氫鈉