國際臨床試驗注冊概述

1、國際臨床試驗注冊概述2008-10-2【摘要】臨床試驗是進(jìn)行醫(yī)學(xué)研究的重要手段，目前為止，只有部分臨床試驗在不同性質(zhì)的注冊機(jī)構(gòu)進(jìn)行了注冊。臨床試驗注冊能夠避免臨床研究中的各種偏倚以及由于重復(fù)研究而造成的浪費(fèi)，有利于開展循證醫(yī)學(xué)研究，進(jìn)而促進(jìn)人類健康事業(yè)的進(jìn)步。因此，臨床試驗進(jìn)行注冊的重要性和必要性已日益顯現(xiàn)。本文就臨床試驗注冊的定義、原因、要求、內(nèi)容、歷史與現(xiàn)狀進(jìn)行了概述，并詳細(xì)介紹了重要的國際臨床試驗注冊機(jī)構(gòu)。通過分析臨床試驗注冊的歷史與現(xiàn)狀，提出未來的臨床試驗注冊將趨向于透明化、強(qiáng)制性和綜合性的方向發(fā)展?！娟P(guān)鍵詞】臨床試驗在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，臨床試驗是推動人類健康事業(yè)向前發(fā)展的重要手段，臨床試

2、驗注冊的重要性和必要性已日益凸顯，也越來越引起人們的重視。現(xiàn)就臨床試驗注冊的有關(guān)內(nèi)容論述如下。臨床試驗注冊概述臨床試驗注冊的定義一種新藥或干預(yù)措施的臨床試驗注冊，指在試驗的起始階段將試驗的重要信息在公開的臨床試驗注冊機(jī)構(gòu)進(jìn)行登記，以便向公眾、衛(wèi)生從業(yè)人員、研究者和贊助者提供可靠的信息，使臨床試驗的設(shè)計和實施透明化1，并使所有人都可以通過網(wǎng)絡(luò)免費(fèi)查詢和評價注冊的臨床試驗。臨床試驗在注冊時應(yīng)逐一列出計劃中的、正在進(jìn)行的和已經(jīng)完成的各階段的關(guān)鍵信息2。臨床試驗注冊的原因最初是因為未注冊和未發(fā)表的臨床試驗不能對循證醫(yī)學(xué)做出貢獻(xiàn)，系統(tǒng)綜述和meta分析僅僅收錄了少部分獲得發(fā)表的、卻可能有偏倚的臨床試驗。

3、近年來，醫(yī)學(xué)界強(qiáng)烈呼吁臨床試驗應(yīng)進(jìn)行注冊并公開其試驗結(jié)果，避免選擇性偏倚和報告偏倚。患者、研究者、贊助者、政府以及出版商等社會各界均贊成臨床試驗應(yīng)在國際上注冊，以促進(jìn)循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展和信息的自由獲取3，臨床試驗注冊還能使所有試驗的結(jié)果得到保留2。從倫理學(xué)角度看，病人參與臨床試驗，承擔(dān)了一定的風(fēng)險，因此，病人有權(quán)獲悉試驗結(jié)果，以及他們?yōu)槿祟惤】凳聵I(yè)的發(fā)展和衛(wèi)生保健決策的制定所做出的貢獻(xiàn)。所以，臨床試驗注冊是必須的。通過臨床試驗注冊，人們可以在試驗的起始階段就獲得試驗的重要信息，而不是來自于滯后發(fā)表的文章。人們可以知道誰在做什么研究，方法為何，以避免不必要的重復(fù)研究，但不排除鼓勵適當(dāng)?shù)闹貜?fù)驗證試驗;

4、臨床試驗注冊還有助于促進(jìn)國際協(xié)作，使贊助者將資金用于最有意義的項目;避免發(fā)表偏倚，防止由于未報道陰性結(jié)果或結(jié)果不明確而產(chǎn)生的報告不全，誤導(dǎo)研究人員做出有偏倚的系統(tǒng)綜述，影響醫(yī)生進(jìn)行臨床決策。通過注冊將試驗信息直接面向公眾，有助于招募志愿者，容易被公眾接受，提高公眾對制藥企業(yè)的信任度4，使公眾對療效的真實性有更多的了解，強(qiáng)調(diào)公眾參與醫(yī)藥研究的義務(wù)1。1.3臨床試驗注冊的要求國際醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(InternationalCommitteeofMedicalJournalEditors,ICMJE)、世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization,WHO)以及國家政府組織都支持臨床

5、試驗注冊。要求臨床試驗在招募受試者之前應(yīng)將試驗具體措施向公眾開放，并以此作為允許試驗結(jié)果發(fā)表的條件。大多數(shù)重要醫(yī)學(xué)雜志都要求臨床試驗進(jìn)行注冊，如美國醫(yī)學(xué)協(xié)會雜志(JAMA)、新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NewEnglandJournalofMedicine)、內(nèi)科學(xué)年鑒(AnnalsofInternalMedicine)等13個重要世界醫(yī)學(xué)雜志5。2004年9月，ICMJE成員聯(lián)合發(fā)表述評1，明確提出只有當(dāng)某項試驗在征集首位患者之前就進(jìn)行了注冊，才會考慮發(fā)表其研究結(jié)果。該政策適用于在2005年7月1日及以后開始征募患者的試驗。由于許多正在進(jìn)行中的試驗開始時都沒有注冊，已將這些試驗注冊的截止時間延長到20

6、05年9月13日以前。當(dāng)前和今后的目標(biāo)是推動建立一個全面的、公眾可及的臨床試驗數(shù)據(jù)庫6。因此，確保所有臨床試驗證據(jù)發(fā)揮其有效性的唯一途徑就是將每一個臨床試驗在其初始階段就進(jìn)行注冊7。1.4臨床試驗注冊的內(nèi)容2004年，由6名具有國際知名度的臨床試驗專家共同起草、修訂和發(fā)表了臨床試驗注冊的宣言，即著名的渥太華宣言，80多名國際臨床學(xué)家、雜志編輯和研究人員共同簽署了該項聲明。宣言要求任何臨床試驗的研究方案及隨后的試驗結(jié)果都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行注冊，并使公眾能夠獲取。國內(nèi)學(xué)者劉建平經(jīng)授權(quán)將渥太華宣言I譯成中文并發(fā)表8,渥太華宣言I主要介紹人體健康相關(guān)干預(yù)臨床試驗方案的信息與結(jié)果的國際注冊原則，旨在為臨床試驗注冊

7、建立國際認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)。渥太華宣言II旨在規(guī)范有關(guān)人體醫(yī)療干預(yù)試驗的研究方案信息和結(jié)果的國際注冊操作原則。涉及要點(diǎn)如下:(1)介紹唯一注冊號(UniqueID);(2)最低要求的研究方案條目；(3)注冊確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)；(4)查詢平臺；(5)試驗結(jié)果。原文可以在渥太華小組網(wǎng)站上獲取。2005年4月WHO協(xié)約成員會議上提出了臨床試驗進(jìn)行注冊時應(yīng)完成WHO最低要求的資料集，共有20項，分列如下:(1)全球唯一的試驗注冊號；(2)試驗注冊日期；(3)次級注冊號；(4)資金來源；(5)主辦者；(6)協(xié)辦者；(7)責(zé)任聯(lián)系人；(8)研究聯(lián)系人；(9)研究的題目；(10)正式的科學(xué)題目；(11)倫理許可；(12)條件

8、；(13)干預(yù)措施；(14)關(guān)鍵的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)；(15)研究類型；(16)預(yù)計試驗啟動日期；(17)目標(biāo)樣本量；(18)招募情況；(19)主要結(jié)局；(20)關(guān)鍵的次要結(jié)局。WHO規(guī)定以上20項條目對于臨床試驗注冊是非常必要的，注冊時必須詳細(xì)說明以上信息(詳請查閱渥太華宣言II)，即使這樣，仍不能滿足渥太華宣言I對試驗透明度的要求。渥太華宣言還要求臨床試驗的注冊信息必須以英語提交，最好同時也采用主要試驗地或地區(qū)的主流語言。高質(zhì)量、無偏倚的試驗注冊包含以上國際間承認(rèn)的最少資料集，能夠?qū)Χ啻巫赃M(jìn)行相互對比和控制以避免重復(fù)注冊。只有在國際承認(rèn)或符合標(biāo)準(zhǔn)的注冊處進(jìn)行注冊的臨床試驗才被視為一項試驗注冊

9、得以完成。1.5臨床試驗注冊的歷史與現(xiàn)狀1970年正式提出臨床試驗注冊，當(dāng)時是為了發(fā)展美國尼克松總統(tǒng)的“抗癌運(yùn)動”(thewaroncancer，和減少臨床試驗結(jié)果的發(fā)表偏倚9。現(xiàn)在看來，它不僅可以為醫(yī)生和患者提供某種新療法的信息，還可以為研究者提供系統(tǒng)綜述的證據(jù)。因在試驗結(jié)果尚未發(fā)表的情況下，研究者就可以獲得相關(guān)信息，這就大大方便了系統(tǒng)綜述的完成10。當(dāng)前，世界范圍內(nèi)廣泛存在發(fā)表偏倚。發(fā)表偏倚歪曲了整個試驗的科學(xué)信息，甚至使系統(tǒng)綜述失去參考價值。更嚴(yán)重的是受試者將面臨試驗所帶來的潛在危險11。醫(yī)生、研究者、患者、公眾以及贊助商都深受發(fā)表偏倚的影響，消除或減少發(fā)表偏倚可以促進(jìn)科學(xué)進(jìn)步和衛(wèi)生事業(yè)

10、的發(fā)展，也符合倫理學(xué)要求。加拿大衛(wèi)生研究院(CanadianInstitutesofHealthResearch，CIHR)主席AlanBernstein說：“臨床試驗注冊將會實現(xiàn)新興知識的共享，促進(jìn)更安全有效療法的發(fā)展。”臨床試驗注冊一直受到企業(yè)的阻撓。企業(yè)贊助者往往具有兩面性，他們雖然聲稱反對發(fā)表偏倚，但考慮到企業(yè)利益，又每每促進(jìn)了發(fā)表偏倚的產(chǎn)生。加之政府部門缺乏有效措施，公眾知之甚少，所以，即使醫(yī)學(xué)雜志一直呼吁臨床試驗注冊，并提出輝煌的目標(biāo)和響亮的口號，但談到如何實現(xiàn)，他們也可能同樣存在一部分抵觸情緒，茫然無措。BMJ曾考慮過要求強(qiáng)制實行臨床試驗注冊，但臨床試驗注冊庫種類繁多、秩序紊亂，

11、容易忽略注冊，而且他們也不希望因為注冊費(fèi)用阻礙研究者在BMJ上發(fā)表論文。BMJ主題專欄曾經(jīng)報道了醫(yī)生和藥廠之間的糾葛，提出應(yīng)建立透明的、相互信任的新型關(guān)系以保護(hù)廣大患者的利益12。ICMJE沒有明確支持一個專門的注冊庫，只是建議研究者在WHO注冊平臺中進(jìn)行注冊。目前已有幾百個注冊庫，如ClinicalTrials注冊庫和CurrentControlledTrials注冊庫，它們運(yùn)行良好，一項臨床試驗在23h內(nèi)就可以完成注冊11。盡管臨床試驗注冊目前還存在許多問題，但是在國際各界人士的共同努力下，臨床試驗注冊制度正在不斷發(fā)展完善當(dāng)中。例如，“國際臨床試驗日”的提出就是國際臨床試驗注冊向前邁進(jìn)的一

12、個重要標(biāo)志。1747年5月20日，英國蘇格蘭航海醫(yī)生詹姆斯林德進(jìn)行了著名的壞血病(維生素C缺乏癥)臨床試驗，開創(chuàng)了臨床試驗的先河，這項研究奠定了循證醫(yī)學(xué)的基石。為了紀(jì)念這一歷史性事件，歐洲臨床研究基礎(chǔ)網(wǎng)絡(luò)(EuropeanClinicalResearchinfrastructuresNetwork,ECRIN)聯(lián)合美國和加拿大，倡議將2005年5月20日定為第一個國際臨床試驗日，以后每年5月20日被定為國際臨床試驗日13。WHO在布魯塞爾舉行了第一個國際臨床試驗日，由ECRIN、歐盟WHO組成，每年舉辦此次活動以引起公眾重視臨床研究的方法和挑戰(zhàn)14。2006年12月1日，在日本神戶，世界衛(wèi)生組

13、織國際臨床試驗注冊平臺(WHOInternationalClini-calTrialRegistrationPlatform，WHOICTRP)邀請了來自8個國家的9個國家級臨床試驗注冊中心參加WHOICTRP秘書組和WHOICTRP科學(xué)指導(dǎo)委員會(SAG)舉行的工作會議，參會組織包括澳大利亞臨床試驗注冊中心(AustralianClinicalTrialRegistry,ACTR)，中國臨床試驗注冊中心，美國臨床試驗注冊中心、國家癌癥研究所(NationalCancerInstitute，NCI)醫(yī)師數(shù)據(jù)咨詢(PhysicianDataQuery，PDQ)和癌癥臨床試驗注冊中心(Cancer

14、ClinicalTrialsRegistry)，德國體細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄臨床試驗數(shù)據(jù)庫(SomaticGeneTransferClinicalTrialDatabase)，印度臨床試驗注冊中心，日本臨床試驗注冊中心(UMIN-CTR),英國國際標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)對照臨床試驗編號(InternationalStandardRandomizedControlledTrialNumberRegister，ISRCTN)以及荷蘭國家毒理學(xué)研究中心(NationalCenterforToxicologicalResearch，NCTR)15。臨床試驗注冊的國際機(jī)構(gòu)臨床試驗注冊要求在臨床試驗開始前就將其有關(guān)信息在公共數(shù)據(jù)

15、庫上公布，該公共數(shù)據(jù)庫稱臨床試驗注冊庫，也叫臨床試驗注冊中心，世界上已有幾百個臨床試驗注冊中心。1987年，美國布朗大學(xué)建立了一個包括500多個臨床試驗注冊中心的注冊系統(tǒng)。在TrialsCentralTM上也列出了400多個注冊中心，這些中心在注冊目的、內(nèi)容、質(zhì)量以及是否對公眾開放等方面各不相同。目前，國際上比較重要的臨床試驗注冊機(jī)構(gòu)主要有:美國的ClinicalTrials注冊資料庫，英國的國立研究注冊庫(BritainsNationalResearchRegis-ter，BNRR)，澳大利亞臨床試驗注冊中心等;企業(yè)性的有英國當(dāng)前對照試驗注冊庫(CurrentControlledTrials

16、，CCT)及其建立的國際標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)對照臨床試驗編號注冊系統(tǒng)(ISCTRN)，葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)資助的臨床試驗注冊庫(GlaxoSmithKlineRegister)等。完全獨(dú)立的注冊機(jī)構(gòu)有TrialsCentral注冊庫等WHO為使國際上臨床試驗的注冊符合倫理學(xué)要求并具備科學(xué)性,制定了相應(yīng)的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)，建立了WHO臨床試驗注冊平臺( HYPERLINK /ictrp/en/)%ef%bc%8c /ictrp/en/)，與以上注冊機(jī)構(gòu)不同，它是WHO于2005年8月成立的全球性臨床試驗注冊網(wǎng)，總的目標(biāo)是通過提高透明度來加強(qiáng)臨床試驗的可信度。WHOICTRP不同于“臨床試驗

17、注冊庫”，目前尚未提供臨床試驗注冊服務(wù)，但可以為臨床試驗在相應(yīng)國家和地區(qū)注冊提供指導(dǎo)。該注冊平臺功能如下:(1)提供臨床試驗注冊的規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)、注冊的信息及試驗的主要責(zé)任人等;(2)鏈接到符合WHO特定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注冊網(wǎng)站;(3)為辨認(rèn)和解決重復(fù)注冊設(shè)立協(xié)作程序，為國際上每一項臨床試驗指定全球唯一的臨床試驗編號;(4)建立世界范圍內(nèi)的注冊檢索查詢平臺。WHOICTRP可以檢索所有主要的注冊庫，可通過臨床試驗編號或WHO臨床試驗數(shù)據(jù)集中的項目進(jìn)行檢索，如:條件和干預(yù)措施等。WHOICTRP能夠顯示所有與之匹配的條目2,16。所有國家或地區(qū)的注冊中心都應(yīng)將其試驗記錄提交WHOICTRPoWHOICTR

18、P向公眾公開全球所有臨床試驗。2006年后半年,WHO注冊平臺創(chuàng)辦了網(wǎng)絡(luò)查詢平臺，使科學(xué)家、患者、臨床醫(yī)生和任何對此感興趣的人都可以在世界各地實現(xiàn)檢索注冊庫中正在進(jìn)行的或已經(jīng)完成的臨床試驗。這是數(shù)據(jù)庫最大限度發(fā)揮其效能的重要標(biāo)準(zhǔn)。主要的國際臨床試驗注冊庫ClinicalTrials注冊資料庫ClinicalTrials注冊資料庫( HYPERLINK )可提供臨床試驗的注冊服務(wù)，因收錄了大量臨床試驗信息和數(shù)據(jù)，同時也是重要的臨床試驗資料庫。2.1.2英國國立研究注冊庫英國國立研究注冊庫(BNRR,http:/www.nrr.nhs.uk)可檢索正在進(jìn)行的或新近完成的臨床試驗，由英國國家衛(wèi)生服務(wù)

19、部出資建立，共有來自英國、蘇格蘭和威爾士等350個組織對其進(jìn)行贊助。BNRR會不斷增加數(shù)據(jù)并收錄新注冊的試驗記錄，且每3個月對現(xiàn)有試驗記錄進(jìn)行一次更新17。BNRR可以在線注冊當(dāng)前和新近完成的由英國國立衛(wèi)生服務(wù)部(NationalHealthService,NHS)支持的項目，列出近50000項臨床試驗。該注冊庫提供免費(fèi)注冊，并提供主要研究者的聯(lián)系方式以及與研究相關(guān)的問題、方法學(xué)和關(guān)鍵詞。該庫可直接檢索，而且可以同時得到其他英國數(shù)據(jù)庫中的試驗資料，如醫(yī)學(xué)研究委員會臨床試驗?zāi)夸?MedicalResearchCouncilsClinicalTri-alsDirectory)、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)中心(Ce

20、ntreforHealthEconomics)和NHS評價與傳播中心(CentreforReviewsandDissemination)數(shù)據(jù)庫。缺點(diǎn)是尚不完善，且僅限于英國1。2.1.3澳大利亞臨床試驗注冊庫2005年5月，澳大利亞政府出資150萬美元在悉尼大學(xué)的全國衛(wèi)生與醫(yī)學(xué)研究委員會臨床試驗研究中心建立澳大利亞臨床試驗注冊庫(ACTR， HYPERLINK .au/ .au/)0該中心符合ICMJE和WHO的標(biāo)準(zhǔn)，而且已于2005年6月底開始接收注冊18。英國當(dāng)前對照試驗注冊庫英國當(dāng)前對照試驗注冊庫(CCT，)創(chuàng)辦于2000年，由當(dāng)代科學(xué)協(xié)會出版公司CurrentScienceGroup成

21、立，2003年5月正式運(yùn)行。CCT允許用戶免費(fèi)檢索和使用臨床隨機(jī)對照試驗的資料，還可以向CCT申請注冊的全部費(fèi)用而享受免費(fèi)注冊服務(wù)。會員公司生物醫(yī)學(xué)中心雜志出版社還可提供出版服務(wù)。CCT在網(wǎng)上鏈接了50多家注冊庫和對照試驗的meta分析資料注冊庫。它能簡化試驗識別并提供唯一編號以記錄所有臨床試驗所報告的結(jié)果，即國際標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)對照臨床試驗編號注冊系統(tǒng)(ISRCTN)。Meta分析注冊庫的6個贊助商包括加拿大HIV臨床試驗網(wǎng)(CanadianHIVTrialsNetwork)先靈健康護(hù)理(ScheringHealthCare)、英國醫(yī)學(xué)研究委員會(MedicalRe-searchCouncil)英國

22、癌癥研究協(xié)作委員會(CoordinatingCommitteeforCancerResearch)、英國國家研究注冊庫(NationalResearchRegister)、醫(yī)學(xué)編輯試驗補(bǔ)遺(MedicalEditorsTrialsAmnesty)1。2005年9月，其所有權(quán)移交為非盈利性組織，目前它已符合所有ICMJE的注冊要求19。統(tǒng)一所有注冊庫并通過網(wǎng)絡(luò)建立鏈接，實現(xiàn)資源共享，以實現(xiàn)同步檢索所有注冊庫是最為理想的手段,英國的CCT的meta分析注冊庫就是一個范例19。許多注冊庫為了滿足各種需要正在不斷進(jìn)行改進(jìn)，ISRCTN注冊庫和ClinicalTrials注冊庫在WHO、渥太華組織、IC

23、MJE進(jìn)行決策時有著重要地位20。葛蘭素史克注冊庫葛蘭素史克注冊庫(GlaxoSmithKlineRegister， HYPERLINK http:/ctr.gsk.co.uk/welcome.asp)%e7%94%b1%e8%91%9b%e5%85%b0%e7%b4%a0%e5%8f%b2%e5%85%8b%e5%85%ac%e5%8f%b8%e5%bb%ba%e7%ab%8b%e3%80%82%e8%91%9b%e5%85%b0%e7%b4%a0%e5%8f%b2%e5%85%8b%e5%85%ac%e5%8f%b8%e6%98%af%e7%94%b1%e5%9c%a8%e7%a0%94%

24、e5%8f%91%e6%96%b0%e8%8d%af%e6%96%b9 http:/ctr.gsk.co.uk/welcome.asp)由葛蘭素史克公司建立。葛蘭素史克公司是由在研發(fā)新藥方面享有盛譽(yù)的葛蘭素威康(GlaxoWellcome、和史克美占(SmithKlineBee-cham、公司合并而成。葛蘭素威康1998年開辦了一項藥物試驗注冊庫( HYPERLINK http:/ctr.glaxowellcome.co.uk/)%ef%bc%8c%e6%89%80 http:/ctr.glaxowellcome.co.uk/)，所有葛蘭素史克公司資助的臨床試驗均在該注冊庫注冊。它提供該公司贊

25、助的臨床試驗(IW期)研究的詳細(xì)資料】21、參考文獻(xiàn)和摘要等。該注冊庫設(shè)有密碼，只有科學(xué)家和衛(wèi)生保健行業(yè)人員才能獲取，且每年更新注冊資料，重要的資料變動可能處于兩次更新之間而不能及時獲得1。試驗結(jié)果除發(fā)表于期刊的常規(guī)報道外，還包括試驗方案設(shè)計中主要、次要療效終點(diǎn)指標(biāo)和不良事件。該注冊庫注冊的試驗結(jié)果和注冊招募均為開放性22。該注冊庫開創(chuàng)了制藥公司公開注冊正在進(jìn)行中試驗資料的先河。2.1.6TrialsCentral注冊庫TrialsCentral注冊庫( HYPERLINK /)%e6%8f%90%e4%be%9b%e5%85%8d%e8%b4%b9%e3%80%81 /)提供免費(fèi)、保密服務(wù)。

26、檢索系統(tǒng)使用方便，可進(jìn)行病名檢索，也可以地區(qū)進(jìn)行限制。提供常見問題的解決方法，還與許多衛(wèi)生保健信息網(wǎng)站建立了鏈接，如醫(yī)學(xué)字典、已發(fā)表或最近發(fā)表的文章以及循證醫(yī)學(xué)網(wǎng)站等23。2.1.7中國臨床試驗注冊中心中國臨床試驗注冊中心(ChineseClinicalTrialRegister,ChiCTR,)由衛(wèi)生部中國循證醫(yī)學(xué)中心、中國Cochrane中心、四川大學(xué)華西醫(yī)院組建，是渥太華工作組的成員單位，是一個非贏利的學(xué)術(shù)和服務(wù)機(jī)構(gòu)。衛(wèi)生部中國循證醫(yī)學(xué)中心、中國Cochrane中心、循證醫(yī)學(xué)教育部網(wǎng)上合作研究中心、英國Cochrane中心為中國臨床試驗注冊中心提供技術(shù)支撐。中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站上公布

27、的服務(wù)項目包括臨床試驗注冊、臨床研究設(shè)計咨詢、產(chǎn)生和隱藏中心隨機(jī)分配序列、臨床科研論文評審、培訓(xùn)臨床科研和論文評審專家。該中心已于2005年10月正式開始運(yùn)行。此外,世界上許多國家都擁有臨床試驗注冊庫,雖然有些起步較晚,但目前正在不斷完善中。除了歐洲臨床試驗資料庫(EuropeanClinicalTrialDatabase,EudraCT)和國際標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)對照臨床試驗編號(ISRCTN)以外，對公眾開放的國家級臨床試驗注冊庫在中國、日本、澳大利亞以及歐洲等國相繼建立。目前,特殊疾病臨床試驗注冊庫也呈增長趨勢。除了公開的注冊庫,法國、意大利、西班牙、荷蘭還建立了不公開的臨床試驗注冊庫。如果這些數(shù)據(jù)

28、庫向大眾公開,將極大地豐富現(xiàn)有臨床試驗的信息含量。但是有些國家目前還沒有設(shè)立針對國內(nèi)臨床試驗的注冊庫。比如印度目前還缺少國家級別的臨床試驗注冊庫,因此公眾和研究者們可能無法掌握印度境內(nèi)進(jìn)行過哪些臨床試驗及其具體信息。這可能會導(dǎo)致重復(fù)試驗和資源的浪費(fèi),更嚴(yán)重的是由于這些試驗所取得的不良事件和陰性結(jié)果沒有公開發(fā)表,可能導(dǎo)致受試者受到不必要的危害。國立財政機(jī)構(gòu)由于不清楚是否有相同的試驗正在進(jìn)行或曾經(jīng)進(jìn)行過而可能會為相似的研究給予資金投入24。臨床試驗注冊庫標(biāo)準(zhǔn)研究者所面臨的問題是在何處注冊以及這些注冊庫的標(biāo)準(zhǔn)。顯然,為避免利益沖突和提高公眾信任度,臨床試驗注冊庫的創(chuàng)建和管理應(yīng)該達(dá)到一定的要求。ICM

29、JE為臨床試驗注冊庫制定了一系列標(biāo)準(zhǔn)25。這些標(biāo)準(zhǔn)有:免費(fèi)向公眾開放,向所有注冊者開放,由非盈利性機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)管理,可以實現(xiàn)電子檢索,包含有效資料和最少資料(唯一識別編號、干預(yù)措施和試驗假說、主要和次要結(jié)局測量、合格性評價標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵時間點(diǎn)、目標(biāo)樣本量、資金來源及主要負(fù)責(zé)人的聯(lián)系方式)。ICMJE制定的標(biāo)準(zhǔn)和要求一方面有效地促進(jìn)了臨床試驗的注冊，如Zarin等26發(fā)現(xiàn)ICMJE標(biāo)準(zhǔn)對臨床試驗注冊產(chǎn)生了巨大影響。2005年夏,臨床試驗注冊數(shù)目大幅增長,到10月份注冊庫中的資料較5月份時更為完善，2005年5月20日到10月11日期間，ClinicalTrials注冊庫中的試驗數(shù)從13153增長到227

30、14。使用者還可以在ICMJE網(wǎng)站/faq.pdf上了解有關(guān)臨床試驗注冊的一些常見問題。另一方面，由于臨床試驗注冊還處于剛剛起步的發(fā)展階段，也有人提出不應(yīng)該對其進(jìn)行更多的限制。目前，只有ClinicalTrials注冊庫、ISRCTN注冊庫、ACTR、歐洲兒童藥物評價注冊庫(EuropeanRegisterofClinicalTrialsinChildren)滿足ICMJE的標(biāo)準(zhǔn)25。Cochrane腎臟病組臨床試驗注冊庫、英國國立研究注冊庫(BNRR)、歐洲臨床試驗數(shù)據(jù)庫(EudraCT， HYPERLINK / /)27只達(dá)到其中一部分要求。即使ClinicalTrials作為應(yīng)用最廣泛的

31、注冊庫，它的一些納入標(biāo)準(zhǔn)仍會令許多臨床試驗因為不能達(dá)到其要求而無法注冊。在發(fā)展中國家進(jìn)行的許多非藥物試驗和非政府支持的試驗就有可能達(dá)不到注冊的要求12。國際臨床試驗資料庫臨床試驗資料庫收集了國家或地區(qū)間臨床試驗的詳細(xì)資料，可通過檢索獲得某項試驗的具體資料。有的臨床試驗資料庫還同時具備注冊功能，如ClinicalTrials注冊資料庫，大大方便了臨床試驗的注冊和資料保存及公開。3.1Cochrane對照試驗注冊中心Cochrane協(xié)作網(wǎng)是在英國合法注冊的一個非盈利性國際學(xué)術(shù)組織，以已故英國著名流行病學(xué)家和內(nèi)科醫(yī)生ArchieCochrane的姓氏命名。Cochrane對照試驗注冊中心(Centr

32、alRegisterofControlledClinicalTrials,CENTRAL)是目前最豐富的臨床對照試驗數(shù)據(jù)庫，包括MEDLINE、EMBASE或是其他數(shù)據(jù)庫沒有收錄的一些對照試驗oCENTRAL對試驗的質(zhì)量控制非常嚴(yán)格，只收錄符合標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗(RandomizedControlTrial，RCT)或?qū)φ张R床試驗(ControlledClinicalTrial，CCT)。Cochrane協(xié)作組成員手工和計算機(jī)檢索醫(yī)學(xué)雜志、會議論文或通過其他渠道來收集RCT或CCT的資料，按規(guī)定的格式標(biāo)準(zhǔn)提交至CENTRALo目前CENTRAL已收錄了1948年以來全世界已發(fā)表的所有RCT和C

33、CT,總數(shù)超過50萬條，其中也包括在中國發(fā)表的RCT28。3.2ClinicalTrials注冊資料庫ClinicalT于1997年由美國國家醫(yī)學(xué)圖書館(NationalMedicalLibrary，NML)與美國食品與藥物管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)共同創(chuàng)建，范圍涵蓋各種疾病及其癥狀20oClinicalT是美國政府創(chuàng)建的第一個臨床試驗資料庫，而且同時提供試驗注冊服務(wù)，由NML負(fù)責(zé)運(yùn)行29。初期僅限于美國由國立衛(wèi)生研究院(NationalInsti-tutesofHealth，NIH)資助的正在進(jìn)行的臨床研究項目與成果，是NIH獨(dú)具特色的信息資源，20

34、04年后開始對國際上的臨床試驗開放20oClinicalT可以提供關(guān)于政府或私人資助的臨床研究最新信息，包括該研究的參與者、位置以及電話等一系列詳細(xì)信息，且均免費(fèi)。ClinicalT被列為公開化、國際化臨床試驗注冊的典范，而且達(dá)到了ICMJE的要求5,9o1997年FDA現(xiàn)代化法案要求所有危重疾病的臨床試驗均應(yīng)在公眾可免費(fèi)獲取的數(shù)據(jù)庫中說明，這也是最初創(chuàng)辦ClinicalT的宗旨10注冊時需登錄 HYPERLINK /gettingOrgAccount.html /gettingOrgAccount.html網(wǎng)站。個人PRS賬號通常由研究者持有并用于臨床試驗的注冊，兩個工作日之內(nèi)，Clinic

35、alT就可生成賬號并通過電子郵件說明如何在PRS上注冊臨床試驗30o但是，ClinicalT也存在一些有待完善的地方如，盡管早期的試驗信息可通過各種信息渠道獲得，但患者卻難以利用這些渠道，因為試驗注冊信息不容易被患者理解，或者存在語言障礙，如僅提供英語版本ClinicalT收錄的I期臨床試驗資料大部分在美國進(jìn)行，其他國家的患者很難檢索到在本國進(jìn)行的早期臨床試驗資料，這種現(xiàn)象難以較好地體現(xiàn)公平的原則31ClinicalT開始僅限于美國國內(nèi)獲準(zhǔn)的臨床試驗注冊，直至2004年才向全世界開放。ICMJE認(rèn)為歐洲臨床試驗資料庫(EudraCT)尚未達(dá)到國際注冊的標(biāo)準(zhǔn)，因為該注冊庫不向公眾開放。2004年

36、5月以后，在歐盟成員國內(nèi)進(jìn)行的臨床試驗要求必須在EudraCT進(jìn)行注冊，因此，歐洲的研究者將不得不面臨多重注冊的問題32，從而導(dǎo)致一些歐洲研究者們放棄在Clini-calT上注冊19?？傊?004年以來，為適應(yīng)近年來越來越頻繁的國際間的交流與合作，每一個資料庫都在根據(jù)不同需要進(jìn)行改進(jìn)其中包括擴(kuò)大研究領(lǐng)域，實現(xiàn)資源共享，為所有試驗的注冊提供便捷的服務(wù)20國際臨床試驗注冊的未來國際臨床試驗的注冊任重而道遠(yuǎn)，需要各方面的努力與支持，以及國家或地區(qū)間的團(tuán)結(jié)與協(xié)作未來的發(fā)展趨勢將主要表現(xiàn)在以下幾方面4.1透明化目前，國際臨床試驗已經(jīng)越來越趨向透明化，逐漸取得了公眾信任自2004年葛蘭素史克公司發(fā)生訴

37、訟案后，制藥企業(yè)、雜志編輯、學(xué)術(shù)界、消費(fèi)者協(xié)會、政府和WHO都表示應(yīng)提高臨床試驗的透明度制藥企業(yè)已經(jīng)嘗試進(jìn)一步加大透明度和研究信息的使用權(quán)限一些較大的企業(yè)還把他們的試驗結(jié)果在企業(yè)網(wǎng)站上公布，這些都是重要的進(jìn)步然而，公眾因仍然無法判斷是否存在報告偏倚，而未給予充分信任33目前，臨床試驗的公開情況各異，有的公司將信息全部公開，有的則相反一些較敏感的信息經(jīng)常可以通過一些技術(shù)輕易地在一些收費(fèi)網(wǎng)站上獲取，試驗參與者也可能透露試驗信息尚無證據(jù)支持資料的公開會有礙于競爭，事實上，信息公開有可能促進(jìn)創(chuàng)新。有專家指出，在I、II期臨床試驗中,我們可以理解藥廠希望為其所生產(chǎn)的藥物作用機(jī)制保密，但是到了III期臨床

38、試驗，所有業(yè)內(nèi)人士都應(yīng)對其試驗有所了解。WHOICTRP致力于取得公眾信任的全球衛(wèi)生保健研究，此舉具有劃時代意義。它為實現(xiàn)所有臨床試驗?zāi)芄浇y(tǒng)一地公開資料而努力探索一套運(yùn)行機(jī)制，為達(dá)到一定的透明度起到了積極的作用。期待在不久的將來，該平臺能促進(jìn)患者人群、現(xiàn)有注冊庫、企業(yè)、學(xué)術(shù)團(tuán)體以及其他重要成員之間的合作，有效地完善全球臨床試驗的注冊34，最終實現(xiàn)所有臨床試驗及結(jié)果的公開化19。近兩年來，WHOICTRP所有利益相關(guān)方的代表，包括制藥業(yè)、生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)、醫(yī)療器材產(chǎn)業(yè)、患者和消費(fèi)者群體、政府、醫(yī)學(xué)雜志編輯、倫理委員會以及學(xué)術(shù)界進(jìn)行了協(xié)商。WHO助理總干事TimothyEvans博士說:“注冊所有臨

39、床試驗，并在注冊時充分公開重要信息，對于確保醫(yī)學(xué)研究的透明度和履行對患者及研究參與者的道德義務(wù)至關(guān)重要?！盬HO認(rèn)為對臨床試驗進(jìn)行注冊并公開注冊信息是唯一能夠確保試驗透明化和符合倫理學(xué)要求的方法。WHOICTRP代表陳安文博士說:“這是向前邁進(jìn)的重要一步，我們希望可使臨床試驗注冊更加透明化并增強(qiáng)公眾的信任度?！盬HO表示，截止至2006年5月19日，所有進(jìn)行臨床試驗的公司或其他研究組織都應(yīng)將20個注冊條目公開35。加利福尼亞大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)信息學(xué)系副主任兼注冊平臺行動協(xié)調(diào)人IdaSim博士說:“我們的目的是使臨床研究透明化并加強(qiáng)公眾對科學(xué)的信任，而我們正與所有利益相關(guān)方一起從事一項公正和公開

40、的工作。我們希望在推行注冊平臺時就注冊試驗和報告結(jié)果問題持續(xù)對話2?！蔽覀兿嘈潘谐蓡T都能真誠地達(dá)成共識，這將增加臨床試驗的透明度和增強(qiáng)試驗推行者的責(zé)任感。WHO提供了國際支持和法規(guī)，為繼續(xù)樂觀地推進(jìn)試驗的國際注冊和報告奠定了堅實的基礎(chǔ)33。強(qiáng)制性強(qiáng)制性在一定程度上是實現(xiàn)綜合性臨床試驗注冊庫的條件36。已有學(xué)者提出將來對臨床試驗注冊實行強(qiáng)制性措施，而不再是采取自愿的原則，甚至?xí)扇∫欢ǖ奶幜P措施37。由于大量的陰性結(jié)果和試驗中出現(xiàn)的不良事件未得到報道，甚至有意對公眾隱瞞，產(chǎn)生了嚴(yán)重的后果38，因此，應(yīng)當(dāng)強(qiáng)制實行臨床試驗注冊。臨床試驗的注冊應(yīng)當(dāng)盡可能保證資料的完整性、可靠性，并做好合理的解釋和說

41、明工作19。盡管ISRCTN的唯一試驗編號系統(tǒng)已經(jīng)使臨床試驗注冊向前邁進(jìn)了一大步，但是仍未能解決使所有臨床試驗均進(jìn)行注冊的問題。盡管現(xiàn)在的臨床試驗注冊仍屬自愿，但強(qiáng)制性臨床試驗注冊已初露端倪。臨床試驗注冊的支持者們認(rèn)為應(yīng)該很好地衡量注冊的益處，并提出只有全部的試驗均進(jìn)行注冊，那才有意義，而且他們對自愿原則持懷疑態(tài)度。美國醫(yī)學(xué)會(AmericanMedicalAssociation,AMA)、CMJE和民主立法者都認(rèn)同對臨床試驗實行強(qiáng)制性措施。AMA建議政府創(chuàng)建一個綜合注冊庫以便所有在美國進(jìn)行的臨床試驗都可以進(jìn)行注冊。ICMJE聲明將是否注冊作為今后發(fā)表論文的條件，要求試驗必需在招募參與者之前完

42、成注冊5。印度臨床試驗的趨勢將跟隨ICMJE的步伐，印度的專家提出，臨床試驗注冊應(yīng)當(dāng)是強(qiáng)制性的，這樣能最大程度地避免低質(zhì)量的臨床研究24，但強(qiáng)制性注冊制度障礙重重，私人研究能夠自主決定是否注冊，如果沒有國家指令性要求，他們將不愿進(jìn)行注冊5，39。所以，要想實現(xiàn)國際臨床試驗注冊強(qiáng)制性原則，還需要國際社會共同協(xié)調(diào)努力以及立法機(jī)關(guān)的介入。2004年英國學(xué)者提出在英國創(chuàng)建類似Clini-calT的公共注冊庫，由非盈利性機(jī)構(gòu)運(yùn)行，并呼吁英國的立法機(jī)構(gòu)強(qiáng)制性要求所有臨床試驗在該注冊庫注冊，只有這樣才有望建立一個綜合性數(shù)據(jù)庫36。目前，可以對臨床試驗注冊實行強(qiáng)制性措施的組織有倫理委員會、國家政府和各種提供資

43、金的組織機(jī)構(gòu)。倫理委員會有權(quán)要求臨床試驗在適當(dāng)?shù)淖詭爝M(jìn)行注冊，國家政府可以提出同樣的要求以使臨床試驗注冊成為例行程序，此外，立法機(jī)構(gòu)也可對臨床試驗注冊進(jìn)行約束，前提是注冊庫應(yīng)向公眾免費(fèi)開放。自1982年起，西班牙藥物試驗法規(guī)開始支持臨床試驗注冊，但是西班牙政府卻一直遲遲未將注冊庫對公眾和研究者開放4。我們始終樂觀地認(rèn)為，強(qiáng)制性臨床試驗注冊一定會實現(xiàn)，只是時間問題38。綜合性目前，距離我們實現(xiàn)創(chuàng)建公共注冊庫的目標(biāo)還很遠(yuǎn)，注冊庫中的資料和公開程度都不統(tǒng)一，參與注冊的臨床試驗仍為少數(shù)。ICMJE提出了建立綜合臨床試驗注冊庫解決多重注冊的問題40。20世紀(jì)80年代臨床試驗有了長足的發(fā)展。然而，目前由

44、政府、醫(yī)院、企業(yè)協(xié)會等籌建的注冊庫種類繁多，它們的功能互不兼容，各個注冊庫之間缺乏互相協(xié)作，導(dǎo)致許多臨床試驗并未在公開性的注冊庫上登記。在英國，研究管理準(zhǔn)則要求所有臨床試驗必須在國家衛(wèi)生部公開注冊。英國國立衛(wèi)生服務(wù)部（NHS）中所有非企業(yè)資助的試驗注冊已經(jīng)取得了很大進(jìn)步，但是那些企業(yè)資助的試驗注冊卻止步不前。2003年4月，英國制藥工業(yè)協(xié)會創(chuàng)辦了自愿參加的試驗注冊庫，并提出“如果不能實現(xiàn)全球性，至少應(yīng)該覆蓋英國境內(nèi)的臨床試驗，以避免重復(fù)10”。同時，制度制定者和注冊庫創(chuàng)辦者應(yīng)保證注冊庫具有較高的實用性，并為所有大大小小的研究團(tuán)體所了解，這樣，才能保證注冊庫的綜合性。臨床試驗注冊庫的廣泛使用將促

45、進(jìn)陰性結(jié)果和不良結(jié)果的發(fā)表，從而避免發(fā)表偏倚19。誰來創(chuàng)建綜合性臨床試驗注冊數(shù)據(jù)庫將是未來面臨的另一個挑戰(zhàn)。從企業(yè)的利益角度看，一些企業(yè)認(rèn)為實行注冊是明智之舉。雖然目前已經(jīng)取得了一定的進(jìn)步，但是以往的經(jīng)驗表明，由于利益沖突根深蒂固，依靠企業(yè)創(chuàng)建一個大規(guī)模、共有、完備、實用、可靠、最新、并且使用方便和長期維護(hù)的注冊庫似乎不太可能41，而且并不易于取得公眾信任。渥太華宣言中呼吁全球成立國際性、中立性和非贏利性機(jī)構(gòu)為所有臨床試驗進(jìn)行國際編號，以賦予每項試驗唯一編號，WHO顯然是最理想的機(jī)構(gòu)。未來期待著國際社會創(chuàng)建一個公開、公正、完備、可靠、實用而且兼容性良好的綜合性國際試驗注冊庫oWHO支持國家、地

46、區(qū)和國際間建立符合WHO國際標(biāo)準(zhǔn)的注冊庫協(xié)作網(wǎng)絡(luò)。為減少重復(fù)注冊所造成的浪費(fèi)和保護(hù)資源，WHO鼓勵應(yīng)用最小條目數(shù)據(jù)的國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行注冊。渥太華宣言中關(guān)于公開臨床試驗方案的詳細(xì)資料的論述已遠(yuǎn)較WHO最小數(shù)據(jù)資料前進(jìn)了一步，并已獲得了100多個學(xué)者和組織的贊同，但由于多方原因，還沒有一家制藥公司參與19。當(dāng)今國際需要建立具有良好透明度、高效、綜合的臨床試驗注冊庫，以避免發(fā)表偏倚和重復(fù)。目前WHO已經(jīng)建立的ICTRP為國際注冊創(chuàng)造了一個良好的注冊途徑。歐洲臨床研究基礎(chǔ)網(wǎng)絡(luò)負(fù)責(zé)人ChristianGluud博士建議，目前中國的臨床試驗注冊可以在WHO的注冊平臺以及美國的Clinical-T上進(jìn)行注冊，獲

47、取全球唯一的試驗注冊號，便于將來在國際醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表高質(zhì)量的臨床試驗研究結(jié)果。相信通過所有關(guān)心臨床試驗注冊的人們的齊心協(xié)力，營造一個良好的國際協(xié)作環(huán)境，將有助于為人類健康事業(yè)做出貢獻(xiàn)。【參考文獻(xiàn)】1TonksA.Registeringclinicaltrials.BMJ.1999;319（7224）:1565-1568.WHO.Theworldhealthorganizationannouncesnewstandardsforregistrationofallhumanmedicalre-search.2006-12-04. HYPERLINK /media-centre/news/relea

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