氯吡格雷臨床藥理學(xué)進(jìn)展

1、關(guān)于氯吡格雷的臨床藥理學(xué)進(jìn)展第一張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月波立維（Clopidogrel Sulfate）藥理：本品為血小板聚集抑制劑，選擇性地抑制二磷酸腺苷（ADP）與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPIIb/IIIa復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板聚集。 氯吡格雷對(duì)血小板ADP受體的作用是不可逆的，因此暴露于氯吡格雷的血小板的整個(gè)生命周期都受到影響，血小板正常功能的恢復(fù)速率同血小板的更新一致。 第二張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月從第一天起，每天重復(fù)給氯吡格雷75mg，抑制ADP誘導(dǎo)血小板聚集，抑制作用在3-7天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。 在治療中止后一般約在5天內(nèi)

2、血小板聚集和出血時(shí)間逐漸回到基線。在需要進(jìn)行擇期手術(shù)的患者，如抗血小板治療并非必須，則應(yīng)在術(shù)前停用氯吡格雷7天以上。在安排任何手術(shù)前和服用任何新藥前，病人應(yīng)告知醫(yī)生，他們正在服用氯吡格雷？ 第三張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月【用法用量】波立維的推薦劑量為每天 75mg，對(duì)于老年患者不需調(diào)整劑量。 第四張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床上在應(yīng)用氯吡格雷的過程中發(fā)現(xiàn)，并非所有患者都從中獲益，即血小板對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)存在個(gè)體差異。氯吡格雷治療未達(dá)到預(yù)期的療效和治療中再發(fā)缺血事件稱為氯吡格雷抵抗(Clopidogrel resistance)。了解這一客觀事實(shí)，有利于策略的正確

3、制定。第五張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月氯吡格雷抵抗的發(fā)生機(jī)制從外在和內(nèi)在因素兩方面進(jìn)行分析。外在原因有：藥物劑量不足、不適當(dāng)?shù)慕o藥、患者的依從性差、藥物相互作用、藥物的生物利用度降低等。內(nèi)在原因主要包括：P2Y12基因的多態(tài)性、CYP3A4、CYP2C19、MDR1基因的多態(tài)性、ADP釋放的增加、其它血小板聚集途徑的增加（如血栓素、膠原、凝血酶、腎上腺素等誘導(dǎo)的血小板聚集并不能被氯吡格雷抑制等）。第六張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月關(guān)于劑量問題Kenichi等 對(duì)氯吡格雷150 mg負(fù)荷量的抑制作用進(jìn)行了研究。將40例冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后的患者分為兩組分別使用300和150

4、 mg負(fù)荷量，在用藥后2、4、6和8 h分別用5和20molL的ADP誘導(dǎo)光學(xué)法血小板聚集作為血小板抑制程度的判斷指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：150 mg負(fù)荷量與300 mg負(fù)荷量相比，不能起到快速抑制血小板的作用，因此300 mg氯吡格雷負(fù)荷量在東方人中也是必需的。第七張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Gubel等 的研究表明氯吡格雷對(duì)血小板聚集的抑制作用呈現(xiàn)出劑量和時(shí)問的依賴性，如75 mgd則需要37 d。氯吡格雷300 mg負(fù)荷量12 h可最大程度抑制血小板聚集，而600 mg負(fù)荷量4 h即達(dá)最大抑制，因此600mg的負(fù)荷量與常規(guī)的300 mg相比可能更有效地抑制血小板聚集。但是，Widi

5、msky等研究表明600 mg負(fù)荷量帶來的獲益與出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)相比是無意義的?，F(xiàn)有的研究結(jié)果大都表明氯吡格雷的恰當(dāng)使用劑量是首次負(fù)荷量300 mg頓服和75 mgd維持量。接受PCI患者，加倍劑量600mg能獲益，致死性和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)并無明顯增加。第八張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 氯吡格雷是前體藥物，經(jīng)CYP3A4/5，CYP2C19,CYP2C9, CYP2B6,CYP1A2;CYP2C19和CYP2B6兩步，代謝激活后發(fā)揮抗血小板聚集作用。因此，CYP3A4、CYP2C19抑制劑可能影響氯吡格雷的療效。例如，診斷為腦梗塞后遺癥、高血壓病、抑郁癥、淋巴結(jié)炎。處方為氯吡格雷片

6、75 mg qd，纈沙坦膠囊80 mg qd，帕羅西汀片20 mg qd，克拉霉素緩釋片0.5 g qd。 如何改進(jìn)？第九張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月代謝性藥物相互作用4項(xiàng)前瞻性研究對(duì)他汀類和氯吡格雷間的可能相互作用進(jìn)一步評(píng)估，發(fā)現(xiàn)經(jīng)CYP3A4代謝的他汀并不影響600 mg負(fù)荷量氯吡格雷的抗血小板效應(yīng)。目前認(rèn)為經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類可競爭性抑制氯吡格雷的代謝，它們對(duì)氯吡格雷抗血小板聚集的抑制作用只是一種尚無臨床依據(jù)的實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)，臨床醫(yī)生可根據(jù)患者需要和用藥指征考慮是否聯(lián)合應(yīng)用這兩類藥物。為安全起見，不經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類藥物可能更適合接受氯吡格雷治療的患者 。第十張，

7、PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月PPI與氯吡格雷服用氯吡格雷的急性冠脈綜合征（ACS）患者加用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的初衷是，緩解患者胃灼熱等消化道不適，或預(yù)防抗血小板治療可能引起的消化道出血危險(xiǎn)。2007年美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟學(xué)會(huì)（ACC / AHA）發(fā)表指南指出，既往有消化道出血病史者，在單獨(dú)或聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷時(shí)，可加用PPI以降低再出血風(fēng)險(xiǎn)。 第十一張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月臺(tái)灣的研究：3278名PCI術(shù)后接受氯吡格雷的患者，其中572名同時(shí)接受PPI以防范潛在的胃腸出血風(fēng)險(xiǎn)。2706名未接受PPI。6年后，比較PPI組和未用PPI組，再次入院率和死亡率的

8、風(fēng)險(xiǎn)比值分別為1.23和1.65。（Am J Cardiol，2010）Neubauer H等研究顯示，與奧美拉唑和埃索美拉唑相反，泮托拉唑不會(huì)減弱氯吡格雷的抗血小板療效?？勺鳛槁冗粮窭缀喜⒂盟幍膬?yōu)先選擇的PPI。（J Cardiovasc Pharmacol，2010；Ann Pharmacother，2010）德國研究顯示，PPI與氯吡格雷的相互作用并不呈現(xiàn)“PPI class”效應(yīng)。奧美拉唑有影響，雷貝拉唑無影響。在CYP2C19野生型快代謝者中，奧美拉唑?qū)β冗粮窭谉o影響，在*2雜合子突變體中，奧美拉唑有影響。PPI與氯吡格雷分開服用沒有意義。（Eur J Med Res，2010）Oy

9、etayo等研究顯示，PPI與氯吡格雷相互作用存在，尤以奧美拉唑氯吡格雷最為突出。（Exper Opin Drug Saf，2010）第十二張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月氯吡格雷療效與CYP2C19基因多態(tài)性有關(guān)細(xì)胞色素P450 2C19（CYP2C19）第681位基因變異GA（*2）導(dǎo)致不同個(gè)體服用氯吡格雷預(yù)防效果存在很大差異。 研究者納入1996年4月1日至2008年4月1日期間，首次發(fā)生心肌梗死后服用氯吡格雷至少1個(gè)月的患者，共259例，年齡小于45歲，并檢查患者CYP2C19*2基因變異情況。研究的主要結(jié)點(diǎn)是服用氯吡格雷一段時(shí)間內(nèi)，患者發(fā)生死亡、心肌梗塞、急性冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重

10、建事件，每6個(gè)月隨訪1次。次要結(jié)點(diǎn)是通過血管造影證實(shí)形成了支架血栓。 CYP2C19*2，*3在慢代謝者中的發(fā)生頻率：83%和17%。 第十三張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月CYP2C19*2基因攜帶者15例發(fā)生死亡，心肌梗塞和急性冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建事件，非攜帶者11例發(fā)生上述事件（HR 3.69，95%CI 1.698.05，p=0.005）；攜帶者8例發(fā)生支架血栓事件，非攜帶者4例發(fā)生支架血栓事件（HR 6.02，95%CI 1.8120.04，p=0.0009）。經(jīng)多變量分析，CYP2C19*2基因變異是唯一獨(dú)立的心血管事件預(yù)測(cè)因子。 年輕患者發(fā)生心肌梗塞后，CYP2C19*2基

11、因變異是決定服用氯吡格雷遠(yuǎn)期療效的決定因子。來源：Lancet 2009: 373; 30917 第十四張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月氯吡格雷抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集與CYP2C19基因多態(tài)性有關(guān) 健康受試者，CYP2C19*1/CYP2C19*1基因型 、CYP2C19*1/CYP2C19*2和*3 基因型及CYP2C19*2/CYP2C19*2 和 *3基因型攜帶者各6名。每名受試者在實(shí)驗(yàn)開始第一天服用氯吡格雷300 mg ，第二天和第三天分別服用氯吡格雷75 mg. 在氯吡格雷第一次口服后的0h,4h,24和72h分別采集血液樣本，檢測(cè)ADP-誘導(dǎo)的血小板聚集效應(yīng)。研究結(jié)果

12、：ADP-誘導(dǎo)的血小板聚集在CYP2C19*1/CYP2C19*1 基因型攜帶者中的變化遠(yuǎn)大于其他兩種基因型受試者。表明CYP2C19*2和 CYP2C19*3 基因多態(tài)性降低氯吡格雷抑制ADP-誘導(dǎo)的血小板聚集，抑制程度與基因多態(tài)性的存在有關(guān)，為氯吡格雷的個(gè)體化用藥提供了依據(jù)。 Clin Exp Pharmacol Physiol，2008第十五張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月我國漢族CYP2C19基因型分組的構(gòu)成比CYP2C19多態(tài)性可能是氯吡格雷反應(yīng)多樣性的原因之一我國漢族人中約1/5的人群屬CYP2C19慢代謝者，這部分人體內(nèi)的活性氯吡格雷生成速率緩慢，所以不能減低氯吡格雷標(biāo)

13、準(zhǔn)給藥劑量。基于CYP2C19基因型分布，中國人不宜降低起始治療劑量。第十六張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月CYP2C19抑制劑：氟伏沙明，氟西汀，利托那韋，噻氯匹定，奧美拉唑。CYP2C19誘導(dǎo)劑：利福平，苯巴比妥，阿司匹林。第十七張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床研究表明，長期服用銀杏葉提取物（280mg/d）可引起CYP2E1和N-乙酰轉(zhuǎn)移酶活性顯著下降，CYP2C19活性顯著增加，而對(duì)人體內(nèi)CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4活性無顯著影響。 銀杏葉與氯吡格雷？第十八張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月CYP 3A4 894CT位點(diǎn)基因多態(tài)性與氯吡格雷抵

14、抗的關(guān)系采用病例-對(duì)照研究方法,共入選300例心內(nèi)科住院患者,根據(jù)血小板聚集率（PAR）分為病例組氯吡格雷抵抗（CR） 組和對(duì)照組（非CR組） ?；颊呷脒x后均給予氯吡格雷600mg和阿司匹林300mg負(fù)荷量治療,并在服藥前和服藥后24h分別測(cè)定5mol/L腺苷二磷酸誘導(dǎo)的PAR,根據(jù)兩次測(cè)定結(jié)果計(jì)算PAR變化值,10%者定義為CR。所有患者均采集外周血提取基因組DNA,采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性技術(shù)（PCR-RFLP）檢測(cè)患者CYP3A4基因894CT單核苷酸多態(tài)性的基因型和等位基因分布。 第十九張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)果：入選病例中共70例（23.3%）診斷為

15、CR。CYP3A4894CT位點(diǎn)在本組患者中存在多態(tài)性,分別為TT、CT和CC型,其基因型頻率在CR組和非CR組分別為45.7%、50.0%、4.3%和63.5%、31.7%、4.8%。TT基因型的頻率在非CR組明顯高于CR組（OR=2.06,95%CI：1.2013.547,P=0.020）。 C等位基因型的頻率在CR組明顯高于非CR組,與T等位基因攜帶患者相比,C等位基因攜帶患者發(fā)生CR的危險(xiǎn)性顯著增加（OR=1.59,95%CI：1.0372.442,P=0.023）。 第二十張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月MDR1遺傳多態(tài)性與氯吡格雷研究表明，MDR1 C3435T突變的個(gè)體

16、對(duì)氯吡格雷的吸收明顯減少（Clin Pharm Ther，2006）。隨訪一年內(nèi)攜帶兩個(gè)MDR1變異等位基因（3435T）的患者比攜帶MDR1野生型基因型（3435CC）患者的心血管事件發(fā)生率高（N Engl J Med，2009）。服用600mg的氯吡格雷后，MDR1 C1236T不同基因型患者對(duì)氯吡格雷的療效有差別（J Am Coll Cardiol，2008）。第二十一張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月血小板膜P2Y12受體是氯吡格雷作用的靶點(diǎn)，故其多態(tài)性可能會(huì)直接影響到氯吡格雷對(duì)血小板的抑制作用。但是國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)：P2Y12受體C34T和G52T基因多態(tài)性在中國漢族健康人群和冠

17、心病患者中分布無明顯差異，并且對(duì)氯吡格雷抗血小板聚集率的療效無明顯影響。第二十二張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月氯吡格雷主要雜質(zhì)：R-旋光異構(gòu)體R-旋光異構(gòu)體無抗血小板活性人體耐受性差是氯吡格雷中最主要的雜質(zhì)成分通常規(guī)定R-旋光異構(gòu)體的檢測(cè)范圍應(yīng)該是:在原料生產(chǎn)階段，含量不得高于1.0 %在藥品出廠前檢測(cè)，含量不得超過1.0 % 在達(dá)到藥品的有效期檢測(cè)，含量不得超過1.5 % 第二十三張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 2003年, 比利時(shí)魯汶大學(xué)的科研人員檢測(cè)了市場(chǎng)現(xiàn)存的18種聲稱含氯吡格雷的波立維仿制藥；這18種仿制藥的質(zhì)量直接與波立維 相比較不同氯吡格雷產(chǎn)品雜質(zhì)含量測(cè)定

18、魯汶大學(xué)研究結(jié)果18個(gè)copies, 5個(gè)國家印度, 中國, 阿根廷,烏拉圭 ,多米尼加共和國 第二十四張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 含量測(cè)定9個(gè)仿制品低于允許范圍95105含量1.5%!Gomez Y et al. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2004; 34:341348第二十七張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月病人數(shù)與國內(nèi)氯吡格雷某仿制品的副作用比較中國急救醫(yī)學(xué)06年7月第26卷第7期另外，股動(dòng)脈穿刺局部出血、血腫情況，9例vs 3例，p0.05)第二十八張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年

19、6月阿司匹林阿司匹林不可逆抑制血小板環(huán)氧化酶，阻止TXA2形成，從而抑制血小板聚集，防止血栓形成及動(dòng)脈硬化。阿司匹林是目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最充分的抗血小板藥物。一般每日口服75150mg，時(shí)辰治療學(xué)要求宜在臨睡給藥。 第二十九張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月100mg阿司匹林臨睡服用，收縮壓/舒張壓下降7.2/4.9 mm Hg（P0.001），而晨服對(duì)患者的血壓沒有顯著的影響，甚至有輕微上升傾向。在非杓型高血壓患者中，夜間血壓下降為11.0/7.1 mm Hg；而在杓型高血壓患者中，夜間血壓下降為5.5/3.3 mm Hg。Hermida RC, et al. Aspirin Admi

20、nistered at Bedtime, But Not on Awakening, Has an Effect on Ambulatory Blood Pressure in Hypertensive Patients. J Am Coll Cardiol. 2005 Sep 20;46(6):975-83.Differing administration time-dependent effects of aspirin on blood pressure in dipper and non-dipper hypertensives. Hypertension. 2005 Oct;46(4

21、):1060-8. 第三十張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Morning dosing of aspirin has its lowest protective value against cardiovascular events during the night and early morning. In contrast, highest plasma level of aspirin taken late evening (22:00 h) would be reached prior to the peak-incidence of thromboembolic disor

22、ders. Bedtime dosing would thus fit better in the circadian scheme of the occurrence of stroke, thus resulting in a significantly more effective prevention。第三十一張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月氯吡格雷 vs 阿司匹林2007年美國心臟協(xié)會(huì)、美國心臟病學(xué)院、心血管血管造影和介入學(xué)會(huì)、美國外科學(xué)院和美國牙科協(xié)會(huì)以及美國醫(yī)師協(xié)會(huì)代表聯(lián)合發(fā)表聲明，強(qiáng)調(diào)對(duì)于支架置入患者，氯吡格雷（波立維）和阿司匹林聯(lián)合抗血小板治療應(yīng)該持續(xù)至少12個(gè)月。 第三十二張，PPT共三十五頁，創(chuàng)作于2022年6月氯吡格雷 vs 阿司匹林Am J Cardiol. 2008