中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學-鎮(zhèn)靜催眠藥-擬用

1、 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學 Pharmacology of the Central Nervous Drugs中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學概論 作用于CNS的藥物 主要通過影響中樞突觸傳遞的不同環(huán)節(jié)（如遞質、受體、受體后的信號轉導等），從而改變機體的生理功能。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學特點興奮（中樞興奮藥）和抑制（中樞抑制藥）： 興奮：欣快失眠不安幻覺妄想躁狂驚厥 抑制：鎮(zhèn)靜抑郁睡眠昏迷 一般來說，CNS的抑制功能比興奮作用敏感，易受藥物影響。藥物作用選擇性： 和腦組織的進化程度及作用部位有關 進化程度高的腦組織對藥物敏感性高，如大腦皮質（抑制比興奮更敏感）。進化度較低的如延髓的生命中樞較為穩(wěn)定，只有在極度抑制狀態(tài)才

2、出現(xiàn)血壓下降、呼吸停止。 藥物對中樞某種特殊功能產(chǎn)生選擇性作用的結果表現(xiàn)為：鎮(zhèn)痛、抗精神病、解熱等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學特點中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遞質和受體中樞遞質中樞受體主要功能乙酰膽堿M-R、N-R覺醒、學習記憶、運動調節(jié)-氨基丁酸GABA-R(A、B、C)突觸前、后抑制，鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥等興奮性氨基酸（谷氨酸、天冬氨酸）NMDA-R、KA-R、AMPA-R學習記憶、腦病、癲癇等去甲腎上腺素NA-R抗抑郁多巴胺DA-R(D1-D5)運動控制、情感思維、神經(jīng)內(nèi)分泌（精神分裂癥、藥物依賴成癮）5-羥色胺5-HT-R抗抑郁、心血管活動、覺醒睡眠、痛覺、精神情感活動、內(nèi)分泌組胺H-R（H1-H3)飲水、

3、攝食、體溫調節(jié)、覺醒、激素分泌調節(jié)神經(jīng)肽（P物質、加壓素、縮宮素）神經(jīng)肽受體（如阿片受體）科研熱點領域第十五章 鎮(zhèn)靜催眠藥Charpter15 Sedative- Hypnotics 目的與要求1、重點掌握地西泮（安定）為代表的苯二氮卓類藥物的作用、應用、不良反應2、熟悉地西泮的機制、體內(nèi)過程；巴比妥類藥催眠特點、藥酶誘導作用3、了解水合氯醛等其他鎮(zhèn)靜催眠藥物失眠21世紀，生活節(jié)奏加快，競爭激烈。我國有3億成年人存在睡眠障礙，極大影響生活質量。中華醫(yī)學會統(tǒng)計原因？ 治療？治療目的與方法失眠癥 關于睡眠的生理學研究表明，正常生理性睡眠可分為三種時相，即非快動眼睡眠（non-rapid-eye m

4、ovement sleep, NREMS）和快動眼睡眠（rapid-eye movement sleep, REMS），NREMS又可分為1、2、3、4期，其中3、4期又合稱慢波睡眠（slow wave sleep, SWS）期。睡眠生理睡眠的生理周期 慢波睡眠有利于機體的發(fā)育和疲勞的消除， REMS對腦和智力的發(fā)育起著重要作用。藥物對睡眠時相的影響各不相同，如巴比妥類顯著縮短REMS和SWS，長期用藥驟?？梢餜EMS反跳，出現(xiàn)焦慮不安、失眠和多夢；BZ類則延長NREMS第2期，縮短SWS，反跳較輕；甲丙氨酯（meprobamate）則抑制REMS。 常用的鎮(zhèn)靜催眠藥可分為三類：苯二氮類、巴

5、比妥類及其他類。鎮(zhèn)靜催眠藥（Sedative-Hypnotics）: 能引起安靜近似生理睡眠的藥物，劑量依賴性抑制CNS。同一個藥物在小劑量引起安靜和嗜睡狀態(tài)，表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜作用，劑量較大引起類似生理睡眠的催眠作用。本類中的苯二氮 類還有明顯的抗焦慮作用。概 述藥物分類 第一代：巴比妥類（barbiturates) 1903年第二代：苯二氮 類( benzodiazepines) 1960s第三代：憶夢返,思諾思其他：水合氯醛(chloral hydrate)，眠爾通，安眠酮第一節(jié) 苯二氮 類（BZ） 1,4-苯并二氮對側鏈或基團改造取代的結果，獲得了千余種衍生物。目前用于臨床的有20余種，其藥理

6、作用各有側重。苯二氮類根據(jù)各個藥物(及其活性代謝物)的消除半衰期的長短可分為三類：長效類如diazepam；中效類如硝西泮（nitrazepam）；短效類如三唑侖（triazolam）等。 BZ類藥物具有明顯的構效關系，在1,4-苯并二氮環(huán)上1,2,3,4,5和7位的取代基與藥物的藥理活性有密切關系。如在5位由苯環(huán)、7位由吸電子基團（如Cl和NO2）所取代則成為受體激動藥。如5位由酮基、4位由甲基取代，則為BZ類受體拮抗藥。表151 常用苯二氮 類藥物作用時間及分類 作用時間藥物達峰濃度時間（h）t1/2（h）代謝物t1/2（h）短效類(38h)三唑侖（triazolam）奧沙西泮（oxaze

7、pam） 1 24231020有活性（7）無活性中效類（1020h）阿普唑侖（alprazolam）艾司唑侖（estazolam）*勞拉西泮（lorazepam）替馬西泮（temazepam）氯硝西泮（clonazepam）12 2 223 1 12151024102010402448無活性無活性無活性無活性弱活性長效類（2472h）地西泮（diazepam）*氟西泮（flurazepam）氯氮 （chlordiazepoxide）*夸西泮（quazepam）121224 2 2080401001540 30100有活性（80）有活性（80）有活性（80）有活性（73）* 臨床常用的抗焦慮藥物

8、奧沙西泮地西泮（安定）氯氮卓氟硝西泮（羅眠樂）硝西泮勞拉西泮氯甲西泮氯普唑侖替馬西泮（羥基安定）【藥理作用及臨床應用】 抗焦慮作用 特點：選擇性高（小于鎮(zhèn)靜劑量），對各種原因引起的焦慮癥狀均有效。 機制：藥物主要影響邊緣系統(tǒng)的BZ受體。低劑量即可抑制邊緣系統(tǒng)中海馬和杏仁核神經(jīng)元電活動的發(fā)放和傳遞。 用于焦慮癥,如地西泮、氯氮 。2. 鎮(zhèn)靜催眠作用: 增加劑量，出現(xiàn)鎮(zhèn)靜和催眠效應。 特點：主要延長NREMS的第2期，明顯縮短SWS期。 b治療指數(shù)高，對呼吸影響小， c安全范圍較大，大劑量時對呼吸中樞抑制不明顯； d對REMS的影響較小，停藥后出現(xiàn)反跳性REMS睡眠延長較巴比妥類輕， e 其依賴性

9、和戒斷癥狀 也較輕微。 f 明顯縮短NREMS第4期，減少發(fā)生于此期的夜驚和夜游癥 用于失眠、麻醉前給藥、心臟電擊復律或內(nèi)窺鏡檢查前給藥, 如地西泮?！舅幚碜饔眉芭R床應用】 3 抗驚厥作用：與促進中樞抑制性遞質GABA的突觸傳遞功能有關。 用于各種驚厥，如破傷風、子癇、小兒高熱驚厥、藥物中毒驚厥等。癲癇持續(xù)狀態(tài)：首選地西泮(iv)?！舅幚碜饔眉芭R床應用】 4.中樞性肌肉松弛 有較強的肌肉松弛作用，可緩解動物的去大腦僵直和人類大腦損傷所致的肌肉僵直。特點：發(fā)揮肌肉松弛作用時一般不影響正常活動。小劑量：抑制腦干網(wǎng)狀結構下行系統(tǒng)對神經(jīng)元的易化作用，較大劑量：增強脊髓神經(jīng)元的突觸前抑制，抑制多突觸反射

10、，引起肌肉松弛。臨床上可用于腦血管意外、脊髓損傷等引起的中樞性肌肉強直，緩解局部關節(jié)病變、腰肌勞損及內(nèi)鏡檢查所致的肌肉痙攣，以及加強全麻藥的肌松作用。 【藥理作用及臨床應用】 5.其他 較大劑量可致暫時性記憶缺失。對心血管系統(tǒng)，小劑量作用輕微，較大劑量可降低血壓、減慢心率。一般劑量對呼吸無影響,大劑量抑制肺泡換氣,可引起呼吸性酸中毒,慢阻肺患者尤甚.常用作心臟電擊復律及各種內(nèi)窺鏡檢查前用藥。【藥理作用及臨床應用】 失眠及治療原則失眠是臨床最常見的癥狀之一。用藥前應盡可能仔細查找原因。環(huán)境、生活習慣、遺傳、興奮中樞藥物、疾病等。藥物治療的指征：健康人暫時性失眠和老年人間斷性失眠。長期失眠者應以非

11、藥物治療為主（心理療法），藥物治療為輔。催眠藥盡量短期應用、交替應用。GABA受體 BZ受體 氯離子通道復合體學說 【作用機制】Cl-巴比妥位點印防己毒素位點苯二氮卓位點神經(jīng)甾體位點GABA【作用機制】BDZ+BDZ-R BDZ+BDZ-R復合物 促GABA與GABA R結合Cl通道開放頻率Cl通道內(nèi)流 細胞膜超極化【體內(nèi)過程】吸收：口服吸收迅速完全，肌注受pH影響吸收不規(guī)則，急用時宜口服或靜脈注射分布：脂溶性高，易透過BBB和胎盤屏障，蛋白結合率95%。分布容積大。代謝：肝臟代謝為去甲西泮、奧沙西泮和替馬西泮。后者亦有效，故藥效延長。排泄：代謝物與葡萄糖醛酸結合腎排。乳汁可排出。連續(xù)應用長效

12、類藥物時，應注意藥物及其活性代謝物在體內(nèi)蓄積。【不良反應】后遺效應：頭昏、嗜睡、乏力、記憶下降等。大劑量：共劑失調。 過量急性中毒：昏迷、呼吸抑制，嚴重致死。與其他中樞抑制藥有協(xié)同作用。久服可發(fā)生依賴性、成癮，停藥出現(xiàn)反跳，戒斷癥狀（失眠焦慮興奮心悸嘔吐出汗等）。致畸：可通過胎盤屏障，致神經(jīng)系統(tǒng)畸形，妊娠前3月禁用。氯氮 Chlordiazepoxide Chlordiazepoxide又稱利眠寧，為長效BZ類鎮(zhèn)靜催眠藥。Chlordiazepoxide藥理作用及不良反應類似于diazepam，但效價不及后者。進入腦組織較慢，故起效較遲。在體內(nèi)可代謝為去甲氯氮、desmethyldiazepa

13、m等，這些代謝物均具活性，且在體內(nèi)代謝緩慢，故長期應用可引起代謝物積聚。原形及代謝物均由尿排出。 Chlordiazepoxide主要用于：抗焦慮；催眠；酒精戒斷癥狀：可用氯氮鹽酸鹽作深部肌內(nèi)注射，必要時可以重復注射。奧沙西泮Oxazepam Oxazepam又稱去甲羥安定、舒寧，為diapezam的活性代謝物，是短效BZ類鎮(zhèn)靜催眠藥。作用似diapezam，有較強的抗焦慮及抗驚厥作用，催眠作用較弱。主要用于焦慮癥，也用于癲和失眠的輔助治療。不良反應與diapezam相同。硝西泮Nitrazepam 硝西泮又稱硝基安定，是中效BZ類鎮(zhèn)靜催眠藥，具有鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥、抗癲等作用?？捎糜诨旌闲桶d，

14、尤適于嬰兒痙攣及陣發(fā)性肌痙攣。亦可用于麻醉前給藥。 肺功能不全者禁用。服藥期間應禁酒，與乙醇合用有致死的報道。長期應用會產(chǎn)生依賴性。 艾司唑侖 Estazolam 艾司唑侖又稱舒樂安定，為新型BZ類藥物，是中效BZ類鎮(zhèn)靜催眠藥。具有較強的鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗焦慮作用。肌肉松弛作用較弱。對各型失眠癥有良好療效，也可用于癲癇、驚厥、焦慮癥及麻醉前給藥。用于催眠一般無后遺作用，個別患者有輕度乏力、嗜睡、口干、頭脹等不適反應，減量可防止。氟西泮 Flurazepam 氟西泮又稱氟安定，作用與diazepam相似。但其催眠作用較強，是長效BZ類鎮(zhèn)靜催眠藥。常見不良反應為眩暈、嗜睡、共濟失調和偶然跌倒。也

15、可引起興奮、頭痛、乏力等癥狀，偶可引起精神紊亂。三唑侖Triazolam Triazolam是短效BZ類鎮(zhèn)靜催眠藥，特點是誘導入睡迅速，口服后1530 min即可生效。次晨無宿醉現(xiàn)象，為臨床常用的催眠藥之一。用藥后極少蓄積。臨床用于各種類型失眠癥。應用較大劑量時順行性記憶缺失和異常行為發(fā)生率增高，長期用藥可產(chǎn)生依賴性。勞拉西泮Lorazepam Lorazepam是短效BZ類鎮(zhèn)靜催眠藥。與oxazepam作用相似，抗焦慮及抗驚厥作用較強，催眠作用較弱?？诜孜眨?h血藥濃度達峰值，消除t1/2為14 h。在肝內(nèi)可與葡萄糖醛酸結合，其代謝產(chǎn)物無活性。主要用于焦慮癥，也可用于單純性失眠。反復用藥

16、較易產(chǎn)生依賴性 氟馬西尼（flumazenil,安易醒）：系選擇性中樞性苯二氮卓受體拮抗藥。 能有效地催醒患者（麻醉后蘇醒）和改善中毒所致呼吸循環(huán)抑制。也可以用于改善酒精性肝硬化病人的記憶缺失。 長期用苯二氮卓類藥物者用安易醒后也可誘發(fā)戒斷癥狀。特異性解毒藥第二節(jié) 巴比妥類（Barbiturates）分類：長效巴比妥、苯巴比妥6 8h中效戊巴比妥、異戊巴比妥3 6h短效司可巴比妥2 3h超短效硫噴妥鈉0.25h【巴比妥類的分子結構】巴比妥類為巴比妥酸C5上兩個H被不同基團取代后的衍生物。取代基長有分支或雙鍵者作用強而短（異戊巴比妥、司可巴比妥）；以苯環(huán)取代則有較強的抗驚厥作用（如苯巴比妥)；C

17、2上的O被S取代則起效更快脂溶性高，作用時間更短(如硫噴妥）?！舅幚碜饔煤团R床用途】鎮(zhèn)靜催眠：小劑量鎮(zhèn)靜，中等劑量催眠，即縮短入睡時間，減少覺醒和延長睡眠總時間。但可縮短REMS睡眠，引起非生理睡眠，故停藥時可反跳性延長REMS睡眠，出現(xiàn)焦慮、夢魘的障礙，目前很少用于催眠。作用機制：抑制多突觸反應。突觸前，減少Ach釋放。突觸后，增強GABA效應，Cl-通道開放時間延長，Cl-內(nèi)流增加，細胞膜超極化。減弱和阻斷興奮型氨基酸谷氨酸的作用，引起中樞抑制。【藥理作用和臨床用途】抗驚厥、抗癲癇 主要指苯巴比妥。臨床用于癲癇大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療。對小兒高熱、破傷風、子癇、腦膜炎、腦炎及中樞興奮藥等

18、所致驚厥癥狀有效。強直階段陣攣階段驚厥convulsion是一種癥狀。指骨骼肌非自主的強直、陣攣性抽搐，并引起關節(jié)運動，常為全身性、對稱性，伴有或不伴有意識喪失。癲癇epilepsy是一組疾病。由大腦神經(jīng)細胞異常放電引起的突然性、反復性和短暫性的大腦功能失調，可以表現(xiàn)為運動、感覺、意識、精神等多方面的功能障礙。有時伴有驚厥發(fā)作，如癲癇大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)。 驚厥的典型表現(xiàn)：意識突然模糊或喪失，兩眼斜視或上翻，雙手握拳，全身強直，持續(xù)半分鐘左右繼之以四肢陣攣性抽搐、口吐白沫、呼吸不規(guī)則或暫停，皮膚先蒼白后發(fā)紺，持續(xù)數(shù)分鐘自止，也有反復發(fā)作或持續(xù)的。 【藥理作用和臨床用途】【藥理作用和臨床用途】麻

19、醉 主要指硫噴妥鈉，可用于靜脈麻醉。為超短效巴比妥類。靜注后數(shù)秒即可入腦，半衰期僅5分鐘。其肌松作用不完全，主要用于誘導麻醉、基礎麻醉（不如地西泮）和其他短時間手術操作（如脫臼復位、切開引流等），目前已被新型藥物取代。巴比妥類對中樞有普遍性抑制，其抑制作用隨劑量增加而變強，依次出現(xiàn)鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇和麻醉作用，大劑量對心血管系統(tǒng)也有抑制，故安全性不如苯二氮卓類，且容易產(chǎn)生依賴性。1. 眩暈，困倦，宿醉作用2. 呼吸抑制，死亡3. 固定性紅斑，剝脫性皮炎4. 藥酶誘導作用5. 藥物依賴和成癮性【不良反應與注意事項】（一）不良反應（二）中毒和解救 急性中毒主要表現(xiàn)為深度昏迷、高度呼吸抑制、血壓下降、體

20、溫降低、休克及腎衰竭等。深度呼吸抑制是急性中毒的直接死因。對急性中毒者應積極采取搶救措施，維持呼吸與循環(huán)功能，保持呼吸道通暢，吸氧，必要時行人工呼吸，甚至氣管切開，也可應用中樞興奮藥（詳見本章后附中樞興奮藥）。為加速巴比妥類藥物的排泄，可用碳酸氫鈉等堿性藥物，嚴重中毒病例可采用透析療法。（三）禁忌證 支氣管哮喘和顱腦損傷所致的呼吸抑制，嚴重肝功能不全、過敏和未控制的糖尿病等患者禁用。妊娠和哺乳期，甲狀腺功能低下，發(fā)熱，貧血，低血壓，出血性休克，心、肝、腎功能不全及老年精神病患者等慎用。苯二氮 類與巴比妥類的比較 巴比妥類苯二氮卓類縮短REM+后遺作用+麻醉作用有無安全度較小大依賴性較重較輕丁螺

21、環(huán)酮（buspirone) 一類新型的抗焦慮藥顯著的抗焦慮作用，與BZ類不同，無鎮(zhèn)靜、肌肉松弛和抗驚厥作用。起效慢，服藥后12周才顯現(xiàn)。通過激動突觸前5-HT1A 受體，反饋抑制5-HT釋放抗焦慮，對GABA受體無作用。臨床適用于焦慮性激動、內(nèi)心不安和緊張等急慢性焦慮狀態(tài)。不良反應有頭暈、頭痛及胃腸功能紊亂等，無明顯的生理依賴性和成癮性。第三節(jié) 其他鎮(zhèn)靜催眠藥 第三節(jié) 其他鎮(zhèn)靜催眠藥 水合氯醛（Chloral hydrate） 最早治療失眠藥物之一。 優(yōu)點：口服后吸收快，催眠作用較強且確切； 不縮短REMS睡眠，無宿醉后遺效應。 。缺點：口服胃刺激，服用不方便， 久用耐受、依賴成癮。用途：可用于頑固性失眠或對其他催眠藥效果