藥物合成教學(xué)藥物合成反應(yīng)第三版聞韌合成路線課件

1、新藥研究過程（Discovery）Discovery靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和確證先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)候選藥物的確定 作用機(jī)制的確定 毒理藥效藥代研究I期臨床研究 II期臨床研究 III期臨床研究 Development新藥研究R&D少量藥物大量藥物 牛牛文庫文檔分享藥物合成設(shè)計(jì)目的：經(jīng)濟(jì)、環(huán)保、安全能夠放大、操作簡(jiǎn)單、過程可控挑戰(zhàn)性：多條路選原料來源設(shè)備要求試劑、溶劑的規(guī)范使用創(chuàng)新性：工藝的創(chuàng)新反應(yīng)的創(chuàng)新 牛牛文庫文檔分享藥物合成設(shè)計(jì)Discovery隨機(jī)收集速度毫克克不考慮經(jīng)濟(jì)、環(huán)保、安全等Development工藝化學(xué)（processing chemistry）生產(chǎn)工藝公斤噸生產(chǎn)工藝 vs 研究工藝（往往

2、不同） 牛牛文庫文檔分享靶向分子（target molecule)目標(biāo)化合物其它：起始原料，試劑，溶劑，中間體變換（transformation)Forward transformation逆合成（retrosynthesis)Backward transformation, also called “retrosynthetic analysis”FGI（functional group interconversion)官能團(tuán)互換 沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，個(gè)人喜好，需合理性 第一節(jié) 常用術(shù)語逆合成分析RetrosynthesisRetrosynthetic (or antithetic) analy

3、sis is a problem-solving technique for transforming the structure of a synthetic target (TGT) molecule to a sequence of progressively simpler structures along a pathway which ultimately leads to simple or commercially available starting materials for a chemical synthesis.The transformation of a mole

4、cule to a synthetic precursor is accomplished by application of a transform, the exact reverse of a synthetic reaction, to a target structure.Corey & Cheng, The Logic of Chemical Synthesis, 1989. Elias James Corey (July 12, 1928- )出生于Boston附近Methuen, 1歲半其父親去世60年代提出retrosynthesis理論對(duì)有機(jī)合成做出了極大的貢獻(xiàn)理論方法全合

5、成1990年獲得Noble Prize in chemistry16歲進(jìn)入MIT學(xué)工程，但發(fā)現(xiàn)自己對(duì)化學(xué)感興趣，結(jié)果改學(xué)化學(xué), 23歲獲PhD, 27歲University of Illinois正教授，回到Harvard UniversityHe chose to work in organic chemistry because ofits intrinsic beauty and its great relevance to human healthNow a Emeritus Professor at Harvard University The logic of chemical s

6、ynthesisE. J. CoreyRobert Burns Woodward (1917 1979)出生于Boston, 1歲時(shí)其父親去世現(xiàn)代有機(jī)合成之父之前，有機(jī)合成沒有形成系統(tǒng)的理論指導(dǎo)利用有機(jī)化學(xué)理論進(jìn)行合理設(shè)計(jì)合理設(shè)計(jì)rational design對(duì)有機(jī)化學(xué)理論和實(shí)踐作出了巨大貢獻(xiàn)理論：合成設(shè)計(jì)，前線軌道理論 Woodward-Hoffman Rules 方法: 紫外，紅外，核磁全合成: 大量復(fù)雜天然產(chǎn)物的合成，如 B12, 紅霉素，頭孢霉素1965年獲得Noble Prize in chemistry1933年，16歲進(jìn)入MIT學(xué)化學(xué)，1936年獲學(xué)士，1937年獲博士，Univ

7、ersity of Illinois 博后，回到Harvard UniverstyWoodward合成子及其等價(jià)試劑合成子（synthon)分子、離子、或某種骨架結(jié)構(gòu)實(shí)際存在或不存在的結(jié)構(gòu)主要用來幫助表示逆合成轉(zhuǎn)換離子形式自由基分子合成子的類型Ra:具有親電性或能接受電子, 如RRd:具有親核性或能給出電子,如RRr:自由基,如 BrRe:中性分子, electrocyclic synthon 合成子及其等價(jià)試劑 a-合成子正離子 ，親電性 Ra a0 a1 a2 a3合成子 等價(jià)物 官能團(tuán)合成子及其等價(jià)試劑 d-合成子負(fù)離子 ，親核性 Rd d0 d1,2 d1 d2 d3 合成子 等價(jià)物

8、官能團(tuán)逆向切斷、連接、重排逆向切斷antithetical disconnection逆向切斷、連接、重排逆向連接antithetical connection逆向重排antithetical rearrangement逆向官能團(tuán)互換逆向官能團(tuán)互換：通過簡(jiǎn)單的化學(xué)反應(yīng)可以轉(zhuǎn)變成所需官能團(tuán)逆向官能團(tuán)互換逆向官能團(tuán)添加：添加的官能團(tuán)通過簡(jiǎn)單的化學(xué)反應(yīng)可以被去除逆向官能團(tuán)互換逆向官能團(tuán)去除：通過簡(jiǎn)單的化學(xué)反應(yīng)可以加上合成路線對(duì)于復(fù)雜的分子理論上可能有很多條合成路線，把所有可能的合成路線匯合在一起形成所謂的“合成樹”（synthesis tree) 合成路線的設(shè)計(jì)可能的合成路線那么多，怎么評(píng)價(jià)？怎么找

9、到最佳合成路線？經(jīng)濟(jì)：人力、物力、時(shí)間、設(shè)備、產(chǎn)物的質(zhì)量和數(shù)量等，全面衡量是否成本最低？環(huán)保：生產(chǎn)工藝對(duì)周圍環(huán)境以及對(duì)操作人員的危害性是否最?。堪踩荷a(chǎn)工藝路線有無安全隱患？ 合成路線的評(píng)價(jià)逆合成分析（retrosynthetic analysis)：從目標(biāo)分子出發(fā)，利用逆向切割、連接、重排以及官能團(tuán)互換、添加、去除等手段，將目標(biāo)分子變成較為簡(jiǎn)單的中間體；重復(fù)上述方法直到最終的中間體變成能夠容易購買到的等價(jià)試劑為止；結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)上述逆向合成路線進(jìn)行可行性分析；考慮經(jīng)濟(jì)、環(huán)保、安全因素，優(yōu)選出一條切實(shí)可行的路線進(jìn)行試驗(yàn)；對(duì)工藝條件進(jìn)行優(yōu)化，確定最佳工藝進(jìn)行放大生產(chǎn)。 第二節(jié) 逆合成分析 單官能團(tuán)

10、化合物的逆合成：切割 逆合成分析 單官能團(tuán)化合物的逆合成：切割 逆合成分析 雙官能團(tuán)化合物的逆合成：1,2-雙官能團(tuán) 逆合成分析 雙官能團(tuán)化合物的逆合成：1,2-雙官能團(tuán) 逆合成分析 雙官能團(tuán)化合物的逆合成：1,2-雙官能團(tuán) 逆合成分析 雙官能團(tuán)化合物的逆合成：1,3-雙官能團(tuán), Aldol condensation 逆合成分析 雙官能團(tuán)化合物的逆合成：1,3-雙官能團(tuán) 逆合成分析 雙官能團(tuán)化合物的逆合成：1,3-雙官能團(tuán) 逆合成分析 雙官能團(tuán)化合物的逆合成：1,4-雙官能團(tuán) 逆合成分析 雙官能團(tuán)化合物的逆合成：1,4-雙官能團(tuán) 逆合成分析 雙官能團(tuán)化合物的逆合成：1,5-雙官能, Miche

11、al加成反應(yīng) 逆合成分析 雙官能團(tuán)化合物的逆合成：1,5-雙官能 逆合成分析 雙官能團(tuán)化合物的逆合成：1,5-雙官能 逆合成分析 雙官能團(tuán)化合物的逆合成：1,6-雙官能 環(huán)己烯及其衍生物氧化，Diels-Alder產(chǎn)物, 醛酮縮合環(huán)狀產(chǎn)物 逆合成分析 環(huán)狀化合物的逆向合成：三元環(huán)，Carbene 加成Carbene 的產(chǎn)生 逆合成分析 環(huán)狀化合物的逆向合成：硫鎓試劑硫鎓試劑只對(duì)具有吸電子取代基的烯烴加成 逆合成分析 環(huán)狀化合物的逆向合成：六元環(huán)，Diels-Alder 加成 逆合成分析 環(huán)狀化合物的逆向合成：雜環(huán)通過取代引進(jìn)雜環(huán)結(jié)構(gòu)通過合成引入 逆合成分析 實(shí)例 逆合成分析 實(shí)例 逆合成分析

12、實(shí)例 逆合成分析 有機(jī)合成的目的探索合成路線設(shè)計(jì)的理論與策略 合成化合物驗(yàn)證（天然產(chǎn)物） 結(jié)構(gòu)合成化合物用于化工、醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域藥物合成是有機(jī)合成的一個(gè)分支，使用有機(jī)合成手段按照藥物管理法規(guī)的要求進(jìn)行設(shè)計(jì)和合成第三節(jié) 合成設(shè)計(jì)及實(shí)例 牛牛文庫文檔分享合成設(shè)計(jì)的步驟有機(jī)合成的目的目標(biāo)分子考察：結(jié)構(gòu)特征，如對(duì)稱性、重復(fù)性、穩(wěn)定性反合成分析：設(shè)計(jì)各種路線，尋找可得原料，構(gòu)建合成樹反應(yīng)選擇性控制：選擇性活化與保護(hù)、 化學(xué)選擇、立體選擇、區(qū)域選擇 合成路線評(píng)價(jià)：在經(jīng)濟(jì)、環(huán)保、安全的前提下，確定最佳合成路線：路線短、產(chǎn)率高、原料易得、分離容易、反應(yīng)條件易控 牛牛文庫文檔分享逆合成分析合成反應(yīng) 逆合成分析

13、合成反應(yīng) 逆合成分析合成反應(yīng) 逆合成分析合成反應(yīng) 逆合成分析合成反應(yīng) 逆合成分析合成反應(yīng) 逆合成分析合成反應(yīng) 逆合成分析合成反應(yīng) 逆合成分析合成反應(yīng) 牛牛文庫文檔分享逆合成分析合成反應(yīng) 牛牛文庫文檔分享逆合成分析合成反應(yīng) 牛牛文庫文檔分享逆合成分析合成反應(yīng) 牛牛文庫文檔分享逆合成分析合成反應(yīng) 牛牛文庫文檔分享逆合成分析合成反應(yīng) 牛牛文庫文檔分享逆合成分析合成反應(yīng) 牛牛文庫文檔分享逆合成分析合成反應(yīng) 牛牛文庫文檔分享逆合成分析合成反應(yīng) 牛牛文庫文檔分享逆合成分析合成反應(yīng) 牛牛文庫文檔分享逆合成分析合成反應(yīng) 牛牛文庫文檔分享逆合成分析合成反應(yīng) 牛牛文庫文檔分享目標(biāo)化合物逆合成分析 逆合成分析 合成苯妥英鈉 1902年Richard Willsttter 合成天然產(chǎn)物托品醇 由于他對(duì)天然產(chǎn)物的貢獻(xiàn)，1915獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)經(jīng)典20步反應(yīng)，總產(chǎn)率 l% 牛牛文庫文檔分享逆合成分析合成改進(jìn)1917年Robert Robinson發(fā)明了托品酮新合成法由于他對(duì)天然產(chǎn)物的貢獻(xiàn)，1947獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng) 牛牛文庫文檔分享1951年