腸道炎癥后的腸易激綜合征

1、腸道炎癥后的腸易激綜合征關(guān)鍵詞：腸易激綜合征炎癥病因腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome,IBS)是最常見(jiàn)的以腹痛伴排便習(xí)慣改變?yōu)樘卣鞯墓δ苄晕改c病，缺乏形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)改變的標(biāo)志；其病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，迄今仍不明確。近幾年，文獻(xiàn)報(bào)道腸道炎癥消退后不少患者出現(xiàn)IBS癥狀，但其間的聯(lián)系和本質(zhì)仍待證實(shí)，本文就這方面的研究進(jìn)行綜述，以期有助于認(rèn)識(shí)IBS的病因和發(fā)病機(jī)制。臨床流行病學(xué)相關(guān)研究當(dāng)初IBS之父Pare把IBS稱(chēng)為“腹脹性絞痛(windycolic)”,IBS這個(gè)術(shù)語(yǔ)的提出可追溯到1944年1。很久以來(lái)，還有其他幾個(gè)術(shù)語(yǔ)用來(lái)稱(chēng)呼IBS。如“神經(jīng)性腸絞痛”、“激惹腸”、“

2、脾曲綜合征”、“過(guò)敏性腸炎”等，在一定程度上反映了IBS的病理特征，但真正的病因和發(fā)病機(jī)制一直無(wú)定論。近年來(lái)，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)急性腸道感染緩解后會(huì)發(fā)生慢性、持續(xù)性的胃腸功能異常癥狀，即所謂的感染后IBS(post-infectioniBS,pIBS)。北京協(xié)和醫(yī)院采用分層、多級(jí)、整群的隨機(jī)抽樣方法，對(duì)北京地區(qū)城鄉(xiāng)、1870歲的普通人群2500人進(jìn)行由醫(yī)務(wù)人員入戶填寫(xiě)的現(xiàn)場(chǎng)問(wèn)卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)有痢疾病史的人患IBS的比例高(OR=3.00,Pv0.001)2。這一結(jié)果支持感染后IBS的假說(shuō)，但目前對(duì)感染后IBS本質(zhì)的認(rèn)識(shí)還很欠缺，也沒(méi)有合適的動(dòng)物模型來(lái)驗(yàn)證其發(fā)病假說(shuō)。McKendrick等3報(bào)道

3、38例沙門(mén)氏菌腸炎患者治愈一年后仍有12例存在腸功能紊亂。為進(jìn)一步了解細(xì)菌性胃腸炎6個(gè)月后胃腸癥狀的發(fā)生率，并確定相關(guān)危險(xiǎn)因素以及與痢疾后癥狀的關(guān)系，Neal等4采用發(fā)放調(diào)查表的方法，根據(jù)自報(bào)的腸道功能改變情況，前瞻性調(diào)查了1994年7月1994年12月間經(jīng)微生物檢查證實(shí)的544例細(xì)菌性胃腸炎患者胃腸病癥的發(fā)病率和發(fā)生IBS的相對(duì)危險(xiǎn)性，發(fā)現(xiàn)在386例完成調(diào)查的感染性胃腸炎患者中，6個(gè)月后有1/4的患者報(bào)告有持續(xù)的排便習(xí)慣改變，即所謂的“痢疾后腸功能紊亂”，根據(jù)修改的Rome標(biāo)準(zhǔn)，23例符合IBS的診斷條件；急性腹瀉的時(shí)間長(zhǎng)及女性患者出現(xiàn)這種情況的危險(xiǎn)性高，其相對(duì)危險(xiǎn)性分別為3.5、2.9；年

4、齡越輕危險(xiǎn)性也越高；而嘔吐卻降低其危險(xiǎn)性；病原種類(lèi)與上述情況的發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性。這項(xiàng)調(diào)查的結(jié)果也說(shuō)明胃腸道感染確實(shí)可引起IBS。一般而言，抗生素是治療急性胃腸道感染的常規(guī)經(jīng)驗(yàn)用藥，但研究者多忽視治療急性胃腸炎時(shí)所用藥物對(duì)胃腸功能的影響，Maxwell等5前瞻性研究了治療非胃腸疾病時(shí)的抗生素應(yīng)用與功能性腸病癥狀之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)服用抗生素后患者功能性腸病癥狀有加重趨勢(shì)，并且因功能性腸病癥狀是發(fā)作性的，抗生素作為誘發(fā)或加重癥狀的觸發(fā)物似乎是合理的。如果pIBS這種情況確實(shí)存在，這將會(huì)增加認(rèn)識(shí)pIBS發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性。中性粒細(xì)胞所致的局灶性腺窩損傷或局灶性結(jié)腸炎是結(jié)腸鏡檢查時(shí)常見(jiàn)的孤立性病變。后者常被

5、認(rèn)為是Crohn病的特征，但在缺血、感染和部分治療過(guò)的潰瘍性結(jié)腸炎也可見(jiàn)到。Greenson等回顧分析了49例局灶性結(jié)腸炎患者的臨床、內(nèi)鏡檢查及病理資料，這些患者結(jié)腸粘膜活檢沒(méi)有其他發(fā)現(xiàn)，也無(wú)炎癥性腸病（IBD）病史。42例完成隨訪的患者中，無(wú)1例患IBD,患急性自限性結(jié)腸炎樣腹瀉19例，局灶性無(wú)癥狀性結(jié)腸炎11例，IBS6例，抗生素相關(guān)性腸炎4例，缺血性腸炎2例。其中20例患者使用了免疫抑制劑，19例服用了非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥。沒(méi)有特征性組織學(xué)改變來(lái)預(yù)測(cè)患者最終的診斷。即使存在輕度的腺窩扭曲或輕微的漿細(xì)胞浸潤(rùn)，也不能預(yù)見(jiàn)隨后慢性腸炎的發(fā)生。上述情況說(shuō)明局灶性結(jié)腸炎是感染性的。藥物與腸功能改變的關(guān)

6、系值得進(jìn)一步研究。腸道pIBS產(chǎn)生的機(jī)制是否有炎癥成分參與尚無(wú)定論。白介素-1（3（interleukin-1（3）在調(diào)節(jié)腸道炎癥時(shí)起關(guān)鍵作用，炎癥時(shí)腸粘膜中其表達(dá)持續(xù)升高，其水平與組織炎癥活動(dòng)程度一致。Gwee等7為研究炎癥在pIBS中的作用，用腸粘膜IL-13mRNA勺表達(dá)水平作為炎癥的標(biāo)志，對(duì)8例胃腸炎治愈后發(fā)生的IBS和7例胃腸炎恢復(fù)正常的患者進(jìn)行了前瞻性研究，并與18例無(wú)近期胃腸炎病史的患者作對(duì)照。他們用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR擴(kuò)增法和光密度法測(cè)定了急性胃腸炎期間和其后3個(gè)月直腸活檢標(biāo)本IL-13mRNA口IL-1受體拮抗物（IL-lra）mRNA勺表達(dá)，發(fā)現(xiàn)急性炎癥期間pI

7、BS患者腸粘膜IL-13和IL-lramRNA的表達(dá)分別比對(duì)照組和恢復(fù)正常的患者高150%和67%；胃腸炎治愈3個(gè)月后pIBS患者IL-13的表達(dá)進(jìn)一步升高，比恢復(fù)正?；颊吆蛯?duì)照組分別高325%和183%，而IL-lramRNA的表達(dá)卻無(wú)明顯差異。所以，Gwee認(rèn)為pIBS患者存在對(duì)急性胃腸炎癥的持續(xù)炎癥反應(yīng)。但如何解釋這種炎癥因子的持續(xù)存在，是腸道免疫細(xì)胞的免疫記憶抑或是對(duì)腸道微生態(tài)環(huán)境的一種適應(yīng)性反應(yīng)？對(duì)大多數(shù)IBS患者而言，常規(guī)藥物只能暫時(shí)緩解癥狀。一些患者急性胃腸炎后發(fā)生腸道微生態(tài)改變，腸道微生態(tài)改變與IBS癥狀的聯(lián)系鮮見(jiàn)報(bào)道。Anand等8比較了生態(tài)制劑和常規(guī)藥物治療IBS的效果，發(fā)

8、現(xiàn)乳酸桿菌活菌制劑可通過(guò)改變結(jié)腸的運(yùn)動(dòng)及分泌或吸收功能來(lái)增強(qiáng)常規(guī)藥物治療IBS的效果，可單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用。這是否能說(shuō)明pIBS患者存在腸道微生態(tài)紊亂值得進(jìn)一步探討。在溶組織阿米巴感染流行地區(qū)，盡管慢性腹痛和大便習(xí)慣改變與溶組織阿米巴(E.histolytica)的因果關(guān)系并沒(méi)有確定，并且非痢疾性腸阿米巴感染與IBS的臨床表現(xiàn)也沒(méi)有特征性差別，但仍常認(rèn)為這些癥狀是由非痢疾性腸阿米巴感染所致。Anand等8觀察了溶組織阿米巴感染在引起這些臨床癥狀中的意義，144例患者與100例無(wú)癥狀的對(duì)照者之間溶組織阿米巴或其抗體的檢出率在糞便、血漿及結(jié)腸鏡下和組織病理方面的改變均沒(méi)有明顯差異。胞囊陽(yáng)性和陰性患

9、者血清學(xué)溶組織阿米巴感染的證據(jù)、組織學(xué)異常以及患者對(duì)甲硝唑治療的反應(yīng)都沒(méi)有顯著差異。根據(jù)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和Kruis診斷指數(shù)，127/144例患者診斷為IBS；只有1例可診斷為非痢疾性腸阿米巴感染，但抗阿米巴治療后6周內(nèi)癥狀復(fù)發(fā)，說(shuō)明癥狀也不是非痢疾性腸阿米巴感染所致。60%以上有癥狀的胞囊陽(yáng)性和陰性患者對(duì)采用的IBS治療策略完全或部分有效。故作者認(rèn)為，慢性腸道癥狀如腹痛、排便次數(shù)改變與過(guò)去和目前的溶組織阿米巴感染無(wú)關(guān)；大多數(shù)有這些癥狀的患者是患IBSoSinha等9發(fā)現(xiàn)根據(jù)Manning標(biāo)準(zhǔn)診斷的22例IBS患者的癥狀與溶組織阿米巴感染無(wú)關(guān)，患者糞便中可檢出非致病性溶組織阿米巴。在印度，IBS

10、常被誤診為慢性腸道阿米巴感染而給予甲硝唑治療，Nayak等10發(fā)現(xiàn)甲硝唑可緩解IBS患者的癥狀，卻對(duì)IBS患者的直腸乙狀結(jié)腸運(yùn)動(dòng)功能無(wú)明顯影響。上述研究說(shuō)明腸道寄生蟲(chóng)感染與IBS的關(guān)系是不確定的。致病性人酵母菌(Blastocystishominis,B.hominis)是熱帶地區(qū)最常見(jiàn)的腸道寄生蟲(chóng)感染，其致病作用仍有爭(zhēng)議。已有報(bào)道它存在于各種類(lèi)似于IBS的疾病中，Hussain等12通過(guò)測(cè)定IBS患者的抗B.hominisigG抗體水平探討了IBS與人酵母菌之間可能存在的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)不論大便培養(yǎng)B.hominis陽(yáng)性或陰性的IBS患者IgG都顯著升高(Pv0.0001,t檢驗(yàn))；當(dāng)對(duì)IgG進(jìn)行

11、分類(lèi)時(shí)，僅lgG2水平比無(wú)癥狀患者顯著升高，提示在這些患者中主要的反應(yīng)是針對(duì)糖抗原的。IBS與B.hominis的這種聯(lián)系的本質(zhì)仍有待評(píng)價(jià)，假如B.hominis與IBS有某種因果聯(lián)系，那么IBS還是一種經(jīng)典的功能性疾病嗎？急性感染性腹瀉是腸粘膜通透性增高所致，Hebden等13觀察到pIBS患者小腸而不是結(jié)腸通透性持續(xù)增高。然而這種腸粘膜屏障功能的改變是否導(dǎo)致腸道吸收、分泌等生理功能的異常？Niaz等14復(fù)習(xí)了84例用75SeHCAT3描顯示的膽汁酸吸收不良患者中，有16例在出現(xiàn)慢性腹瀉前有0.2518年的急性胃腸炎史，其中明確細(xì)菌類(lèi)型的有彎曲菌4例、志賀氏菌和沙門(mén)氏菌各1例。給予消膽胺后，

12、平均大便頻率從每天7.2次減少到2.1次(Pv0.001)。至今pIBS的腹瀉和特發(fā)性膽汁酸吸收不良的關(guān)系仍不清楚。IBS患者精神心理功能障礙發(fā)生率高，但兩者之間的因果關(guān)系仍有爭(zhēng)議。Gwee等15對(duì)剛?cè)朐旱?5例急性胃腸炎患者進(jìn)行一系列的精神因素測(cè)試，然后對(duì)這些患者隨訪。急性胃腸炎后22例患者發(fā)生IBS,其中20例6個(gè)月后仍有IBS癥狀。出現(xiàn)IBS癥狀的患者入院時(shí)的焦慮、抑郁、軀體化癥狀及神經(jīng)癥積分高于腸道功能恢復(fù)正常者，在急性胃腸炎3個(gè)月后再次作精神因素測(cè)試,上述精神異常傾向仍未改變。所以,精神因素在pIBS中可能起重要作用。但其作用的途徑尚無(wú)肯定的結(jié)論。Levy16等發(fā)現(xiàn)日常應(yīng)激與女性IB

13、S患者每天的癥狀發(fā)作成顯著正相關(guān)。是否可以如此設(shè)想：炎癥反應(yīng)作為一種刺激誘發(fā)了胃腸功能紊亂,而精神應(yīng)激因素作為條件刺激可使參與這一調(diào)節(jié)的神經(jīng)系統(tǒng)易化。動(dòng)物試驗(yàn)研究盡管不少學(xué)者對(duì)pIBS進(jìn)行了大量的臨床研究,但對(duì)其本質(zhì)認(rèn)識(shí)還很欠缺,也沒(méi)有滿意的動(dòng)物模型來(lái)驗(yàn)證其發(fā)病假說(shuō)。Vallance等17從鼠旋毛蟲(chóng)腸道感染實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)感染治愈后腸道平滑肌功能異?？沙掷m(xù)存在。而Swain等18發(fā)現(xiàn)鼠腸道炎癥使腸交感神經(jīng)功能異常。Barbara等19試圖通過(guò)研究NIHswiss小鼠急性原發(fā)線蟲(chóng)感染痊愈后腸神經(jīng)肌肉功能的變化來(lái)探討炎癥后IBS的發(fā)病機(jī)制。他們根據(jù)形態(tài)學(xué)積分和髓過(guò)氧化物酶活性來(lái)監(jiān)測(cè)腸粘膜炎癥,用藥物和電刺

14、激的方法在體外評(píng)價(jià)了神經(jīng)肌肉功能。發(fā)現(xiàn)急性炎癥導(dǎo)致絨毛高度下降50%,隱窩深度增加50%,髓過(guò)氧化物酶活性增高3倍。甲酰膽堿和KCl誘導(dǎo)的縱行肌收縮增強(qiáng)3倍。甲酰膽堿和KCI誘導(dǎo)的縱行肌收縮增強(qiáng)3倍,而電刺激粘膜內(nèi)神經(jīng)所誘導(dǎo)的收縮降低60%。感染痊愈后，粘膜形態(tài)學(xué)和髓過(guò)氧化物酶活性迅速恢復(fù)到正常水平，但肌收縮和神經(jīng)遞質(zhì)傳遞興奮性增高分別可持續(xù)到其后42天和28天。因此暫時(shí)的粘膜炎癥改變了腸神經(jīng)肌肉功能，并且這種改變?cè)诟腥鞠?、粘膜形態(tài)學(xué)表現(xiàn)恢復(fù)正常后持續(xù)存在。Myers等20觀察到急性結(jié)腸炎癥引起大鼠結(jié)腸環(huán)行肌收縮活性顯著降低，這種降低與炎癥的嚴(yán)重程度和時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，認(rèn)為可能是由于細(xì)胞膜受體后

15、的信息傳導(dǎo)紊亂所致，但他們沒(méi)有進(jìn)一步研究急性炎癥后的遠(yuǎn)期效應(yīng)。應(yīng)激是IBS重要的病因?qū)W因素。以前的腸道炎癥使其對(duì)應(yīng)激敏感而易于發(fā)生。Collins等21探討了結(jié)腸炎后大鼠結(jié)腸對(duì)刺激的反應(yīng)。直腸內(nèi)給予三硝基苯磺酸(trinitrobenzenesulfonicacid,TNBS)誘發(fā)大鼠急性結(jié)腸炎，在恢復(fù)6周之后連續(xù)3天給予輕度的束縛應(yīng)激。測(cè)定髓過(guò)氧化物酶活性、血漿皮質(zhì)酮水平和肌間神經(jīng)叢釋放的去甲腎上腺素。結(jié)果在給予TNBS6周后，應(yīng)激引起髓過(guò)氧化物酶活性顯著增高，而對(duì)照組則無(wú)此現(xiàn)象；血漿皮質(zhì)酮反應(yīng)相似。與應(yīng)激對(duì)照組相比，經(jīng)TNBS處理的鼠應(yīng)激后3H-去甲腎上腺素釋放顯著受到抑制，并伴結(jié)腸IL-

16、1BmRNA勺表達(dá)顯著降低。因此，以前的結(jié)腸炎可使結(jié)腸神經(jīng)功能對(duì)應(yīng)激的作用更敏感，同時(shí)應(yīng)激反應(yīng)提高了一些炎癥因子的表達(dá)。存在的問(wèn)題和可能的研究方向長(zhǎng)期以來(lái)一直認(rèn)為IBS缺乏形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)改變的標(biāo)志，其癥狀產(chǎn)生是由于胃腸運(yùn)動(dòng)和內(nèi)臟感覺(jué)功能變化的結(jié)果。其實(shí)，胃腸運(yùn)動(dòng)和內(nèi)臟感覺(jué)功能改變只能是IBS發(fā)病的中間環(huán)節(jié)，真正的病因遠(yuǎn)未明了，腸道炎癥后發(fā)生的IBS研究就是最好的例證。炎癥后發(fā)生的IBS其病理生理變化是復(fù)雜的，Gwee等7發(fā)現(xiàn)胃腸炎治愈后的pIBS患者IL-1B表達(dá)進(jìn)一步升高，與Neal等4的流行病學(xué)調(diào)查所見(jiàn)是吻合的，病程越長(zhǎng)、病情越嚴(yán)重，炎癥侵及的范圍越廣，致炎因子的產(chǎn)生也就越多，并且可能對(duì)

17、腸壁肌層和神經(jīng)的損害越嚴(yán)重。同時(shí)，研究也表明內(nèi)臟敏感性與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，神經(jīng)遞質(zhì)、免疫因子參與了這種調(diào)節(jié)21。Jenkins等22發(fā)現(xiàn)IBS患者直腸粘膜固有層炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，主要在其粘膜固有層上1/3，其中1/3細(xì)胞數(shù)增多及腺窩上皮內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)目有助于鑒別93%的急性感染型結(jié)腸炎與IBS，炎癥性腸病患者腺窩數(shù)目減少及其結(jié)構(gòu)均不同于急性感染型結(jié)腸炎和IBS，也從另外一個(gè)角度說(shuō)明iBS的發(fā)病可能有炎癥因子參與。人是富有感情的高等動(dòng)物，疾病和精神活動(dòng)的相互影響是無(wú)法避免的，應(yīng)激可加重IBS患者的原有病理生理反應(yīng)或誘發(fā)癥狀復(fù)發(fā)23。腸道炎癥的程度反映了病原菌對(duì)腸道的浸潤(rùn)和破壞程度，也與病原菌的細(xì)胞毒

18、性作用和宿主的易感性有關(guān)；應(yīng)激對(duì)宿主的影響是綜合性的，應(yīng)激可使內(nèi)分泌神經(jīng)免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)增強(qiáng)24Levy等16對(duì)日常應(yīng)激與女性IBS患者癥狀發(fā)作的研究很有意義。這些均表明IBS的發(fā)病可能涉及復(fù)雜的神經(jīng)免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)。但是人體研究的實(shí)施是非常困難的，首先對(duì)IBS診斷的金標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題，實(shí)質(zhì)上也涉及對(duì)IBS本質(zhì)的認(rèn)識(shí)；其次，研究人體精神神經(jīng)免疫及內(nèi)分泌對(duì)胃腸功能的綜合調(diào)節(jié)尚缺乏簡(jiǎn)便的方法，有創(chuàng)性檢查使病人難以接受，其價(jià)值也不肯定；第三，我們的認(rèn)識(shí)能否跳出傳統(tǒng)概念對(duì)功能性疾病的認(rèn)識(shí)。盡管動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)論還不能完全說(shuō)明人類(lèi)的IBS，但這無(wú)疑有助于對(duì)炎癥后腸功能紊亂的認(rèn)識(shí)。目前的障礙是沒(méi)有一種肯定的動(dòng)物模型更接近

19、人類(lèi)，體外單因素研究的結(jié)果有時(shí)難以解釋體內(nèi)多因素相互作用的影響；此外，精神因素對(duì)動(dòng)物和人體作用的條件更加難以控制?？傊找嬖龆嗟淖C據(jù)顯示IBS發(fā)病受精神神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫網(wǎng)絡(luò)的綜合調(diào)節(jié)，其中炎癥至少對(duì)部分IBS患者的發(fā)病機(jī)制起重要作用25。突破傳統(tǒng)概念用新的思路來(lái)研究IBS的發(fā)病機(jī)制，將是提高我們對(duì)IBS認(rèn)識(shí)的關(guān)鍵。參考文獻(xiàn)1FrexinosJ.GastroenterolClinBiol,1990,14(5,Part2);5C-8C2潘國(guó)宗.腸易激綜合征診斷、流行病學(xué)、病理生理及病因探討.見(jiàn)：潘國(guó)宗，王寶恩，于中麟主編.第一屆中國(guó)消化系疾病學(xué)術(shù)周專(zhuān)題報(bào)告文選.現(xiàn)代消化病學(xué)進(jìn)展.北京：北京醫(yī)科大

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