疾病防治研究設(shè)計和評價

1、關(guān)于疾病防治研究的設(shè)計和評價第一張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié)疾病防治性研究的重要性 第二張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 從動物試驗以及人體病理和生理學研究得到的豐富知識，可能為我們提供許多防治的設(shè)想和依據(jù)。但是否真正對人體有效，必須經(jīng)過嚴格的臨床試驗。對腦卒中患者的病變段血管作旁路手術(shù)以改善病變區(qū)血供，可減輕其癥狀。這從生理學看具有重要的治療價值，技術(shù)上是可行的，且臨床上也在開展冠狀旁路手術(shù)。但一項頸動脈旁路手術(shù)的隨機對照試驗比較了手術(shù)治療和藥物治療的效果。發(fā)現(xiàn)的病人術(shù)后吻合通路暢通，但兩組患者年后的病死率和腦卒中的發(fā)生率相同，手術(shù)者甚至死亡更早。第三張，PPT

2、共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 不經(jīng)過嚴格的研究方案證實的一些經(jīng)驗主義的防治措施常?？赡苁清e誤的。 增強免疫力的錯誤療法 雞血療法； 食用胎盤。 感冒的錯誤療法捂汗療法抗菌消炎療法運動療法饑餓療法多種藥物聯(lián)合療法第四張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 防治性研究主要解決兩個方面的問題： 1、有效性 即“防治措施”是否有真正的臨床重要意義，是否能真正改善或預防臨床的不利結(jié)局。 要注意下面兩種可能的情況： 該措施的效應評價來自嚴格的科研設(shè)計，結(jié)果真實可信，但只能產(chǎn)生產(chǎn)生有限的效果，不能使臨床結(jié)果產(chǎn)生明顯的改善，無顯著的臨床意義。 自稱為具有“顯著”臨床效果的措施，但研究中因觀察對象數(shù)量少

3、、缺乏有力的措施避免偏倚的影響，或在一組具有特別特征的人群中觀察，或?qū)πЧ笮〉呐卸ㄈ狈煽康姆椒ǎ紩顾媒Y(jié)果失去真實性。第五張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 2、實用性 即“收益”是否超過“損失”，由采用的防治措施可能帶來的效益是否超過由其同時引起的副作用。 這是防治性研究的先決條件，無論措施本身的效力如何，一定要堅持產(chǎn)生的防治效益必須超過其同時引起的副作用。第六張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 準備進行實驗研究的預防或治療的藥物與處理措施必須符合以下要求： 1、安全； 2、對預防或治療疾病有效； 3、對某疾病如果已經(jīng)有有效的治療方法，則新方法應有某些優(yōu)點，如更安全，

4、副作用更小，方便實用或經(jīng)濟；第七張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 臨床試驗的分期： 1、期臨床試驗試驗人數(shù) 約1030人。試驗目的 為臨床藥理學和人體安全性評價，以觀察人體對藥物的耐受程度和藥物代謝動力學，確定安全劑量，以及副作用，為制定給藥方案提供依據(jù)。 2、期臨床試驗試驗人數(shù) 約100300人。試驗目的 初步評價藥物的有效性，并進一步評價安全性，推薦臨床用藥劑量。 3、期臨床試驗試驗人數(shù) 約10003000人。試驗目的 進一步確定有效性，監(jiān)測副作用，同標準療法比較，并收集安全用藥的信息。 4、期臨床試驗試驗目的 新藥批準上市后的監(jiān)測，以獲得廣泛使用后不同人群的長期用藥效果，以及遠

5、期或罕見副作用的發(fā)生率。第八張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié)疾病防治性研究設(shè)計的內(nèi)容和方法 第九張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 一、立題 臨床干預試驗立題的根本依據(jù)： （1）對欲研究的“處理措施”的作用原理、功用、效力等有一個切實的基本估計。 （2）對于所研究疾病在接受該處理措施后其結(jié)局所受的影響（預防發(fā)病、治愈緩解、改善預后等）有較正確的估計。 立題要有科學性、創(chuàng)新性、可行性。第十張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 這里所指的防治措施包括了可以增進健康的所有干預措施?？傮w上可分為以4類：(根據(jù)作用效應進行分類) (1)特異免疫、預防發(fā)病 主要是免疫苗效果的

6、研究，另外有些病因明確、單一的慢性病也可預防。 (2)根治疾病、治愈患者 主要針對一些急性病，如手術(shù)切除治療闌尾炎、抗生素治療感染性疾病。 (3)緩解癥狀、防止惡化 主要針對一些難以治愈的慢性病，如降糖藥對于糖尿病，降壓藥對于高血壓病等。 (4)改善預后、延長壽命 如腦血管意外后期的康復治療措施。第十一張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 二、設(shè)計方案的選擇 基本原則: 1、設(shè)計方案的科學性 所采用的設(shè)計方案所獲得的研究結(jié)果應是真實可靠的，科學的論證強度高。 防治性研究最佳的設(shè)計方案首選為隨機對照試驗，其研究結(jié)論真實性強，可靠性高。 2、設(shè)計方案的可行性 即所采用的設(shè)計方案在具體的研究單

7、位執(zhí)行時，在研究的條件、對象的來源、人力、物力等方面要有所保障；可望在預期的研究時間內(nèi)能完成任務。第十二張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 三、研究對象的選擇 同一種疾病其病程長短、病情輕重、臨床分型、是否伴有并發(fā)癥等的不同將直接影響防治措施的效果，所以在選擇研究對象時： 1、首先要制訂診斷標準（diagnosis standard） 盡量采用WHO所建議的國際通用標準。另外診斷疾病所采用的檢驗方法和儀器型別都應符合統(tǒng)一診斷標準的規(guī)定。第十三張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 （2）制訂納入標準（conclusion standard） 納入標準的要點是從復雜的研究群體中，選擇

8、臨床特點相對單一的對象進行研究。如：Lie KI等進行利多卡因預防心肌梗死后心室顫動的臨床試驗，進入試驗病人條件除符合心肌梗死診斷標準外，規(guī)定：A.癥狀發(fā)作后6小時內(nèi)；B.70歲以下兩條納入標準。 （3）制訂排除標準（exclusion standard） 在納入標準的基礎(chǔ)上再加入排除標準，能更好地控制非研究因素的干擾。如研究者規(guī)定：伴有心源性休克、充血性心衰、完全房室傳導阻滯、持續(xù)心動過緩等為排除標準。 但要注意的是嚴格的納入或拔除標準雖然提高了可比性，但失去了整體的代表性，可能會影響到結(jié)果的外推。第十四張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 選擇研究對象應注意的問題： a.選擇的對象應

9、是對干預措施能產(chǎn)生反應的人群 如某疫苗的預防效果評價時，應選擇某病的易感人群為研究對象。 b.選擇癥狀發(fā)作頻繁者為研究對象 如平喘解痙藥物的療效試驗，最好選擇近期頻繁發(fā)作支氣管哮喘的患者為研究對象。 c.選擇干預對其無害的人群為研究對象 如在新藥臨床試驗中，往往將老年人、兒童、孕婦除外，因為這些人對藥物易產(chǎn)生不良反應。 d.選擇能將實驗堅持到底者為研究對象 如一種新藥治療腦出血后肢體癱瘓的臨床試驗研究，常將伴有嚴重肝、腎疾病者或伴有癌癥的患者除外。 e.選擇依從性好的對象 所謂依從性是指研究對象能服從設(shè)計安排并密切配合列底的可能性。第十五張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 四、估計樣本

10、量大小 干預試驗中影響樣本大小的主要因素： 干預措施本身效力的大小 即觀察組與對照組出現(xiàn)的結(jié)果差異的大小。 第I型()錯誤出現(xiàn)的概率 越小，要求的量著性水平越高，則所需樣本量越大， 常定為0.05或0.01。 第II型()錯誤出現(xiàn)的概率 越小，把握度越高，則所需樣本量越大，一般常將 定為0.20；0.10；0.05。 單側(cè)檢驗或雙側(cè)檢驗。 研究對象分組數(shù)量 分組越多，則樣本量則大。第十六張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 式中： P1：對照組發(fā)生率； P2：試驗組發(fā)生率； P=（P1+P2）/2； 樣本量的計算要注意： 以上計算的N是一組人群的大小，如果兩組人數(shù)相等，則全部實驗所需要的

11、樣本量為2N； 實驗中和值一般由研究者根據(jù)需要確定，如要使樣本大一些以保證結(jié)果的可靠性，則可將其數(shù)值定得更??； 要考慮失訪對結(jié)果的影響，最好在計算的樣本量基礎(chǔ)上增加1015%作為實際的樣本量。 第十七張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 五、效果衡量的指標及終點的選擇 原則：能最大限度地反應處理措施的效應。 （1）選與處理因素有特異相關(guān)性的指標 如抗結(jié)核治療應選用痰菌陰轉(zhuǎn)為指標。 （2）選用客觀性強的硬指標 不選以主觀感覺為主的軟指標。 （3）選用靈敏度高的指標 如某藥治療缺鐵性貧血，指標：a(癥狀)、b(體征)、c(Hb)、d(血清鐵蛋白含量) a、b、c只有在缺鐵較明顯時才能出現(xiàn)變化

12、，而d則靈敏 。 （4）選用精確性強的指標 ，即重復性好的指標。第十八張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月分類： (1)定性計數(shù) 常兩者結(jié)合 (2)定量計量常用指標： （1）防： 保護率、效果指數(shù)。 （2）治：治愈率、有效率、 N年生存率、病死率。第十九張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 第三節(jié) 疾病防治研究常用的設(shè)計方案第二十張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月隨機對照試驗一、概述 隨機對照試驗(randomized control trial,RCT)屬一級設(shè)計方案。用隨機分配的方法將符合要求的研究對象(eligible subject)分別分配到試驗組或?qū)φ战M，然后采

13、用相應的試驗措施(試驗組給予處理因素，對照組給予安慰劑或其他已知效應的措施)。在一致條件下，同步進行隨訪觀察二組的試驗效應，通過客觀的效應指標對結(jié)果進程測量與評價。第二十一張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)構(gòu)模式圖：研究對象隨機分配實驗組對照組追蹤一段時間比較結(jié)局差異干預措施第二十二張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 二、應用范圍 1、應用于臨床治療性或預防性的研究。 如探討某種新藥或新療法與傳統(tǒng)療法或安慰劑比較是否提高對疾病治療或預防效果，為正確選擇防治決策提供科學依據(jù)。 2、用于驗證性的病因試驗 如對原發(fā)性高血壓患者進行飲食干預、戒煙和適當體育鍛煉對防止冠心病的效果；戒煙

14、對防止肺癌的效果等。第二十三張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 三、隨機對照研究的特點 （一）隨機分組 保證對比各組均衡可比，防止混雜偏倚。 （二）研究者可以主動控制研究對象的條件 根據(jù)研究需要規(guī)定若干納入和排除條件，也可增強組間可比性。 （三）試驗對象的特點 作為治療的對象必是需要治療的原發(fā)病例；作為預防的對象必是無病者。以保證結(jié)果的真實性。第二十四張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 （四）試驗的同步性，條件的一致性 各組對象必須同步性地開展研究，且試驗研究的條件和環(huán)境也應保持一致，而且是雙盲實施。 （五）試驗觀察期一致 （六）前瞻性研究 研究結(jié)果于適當效應期后才能獲得。 （

15、七）研究效能高，驗證性最強。 偏倚干擾小，真實性和可靠性強，論證強度是最高的。第二十五張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 四、試驗設(shè)計模式基本模式（P.64，圖6-1）符合研究要求且愿意接受試驗的對象 N試驗組對照組隨機效應期_+_+第二十六張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 五、常用統(tǒng)計分析方法（一）病因-危險因素的因果關(guān)系分析： 各種頻率指標的比較，X2檢驗，危險度分析。（二）治療性研究資料： 1、計數(shù)資料：率的顯著性X2檢驗。 2、計量資料： t 檢驗，方差分析。 3、療效與劑量、療程關(guān)系則可做相關(guān)分析。 4、慢性病的長期隨訪觀察的效果可作趨勢分析。 5、多因素分析。第二

16、十七張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月其他形式的隨機對照試驗 （一）半隨機對照試驗 半隨機對照試驗（quasi-randomized control trial）設(shè)計模式同隨機對照試驗。 區(qū)別在于研究對象的分組不是完全隨機，而是按照半隨機的方式。（如按照研究對象的生日或住院號的奇、偶數(shù)進行分組。（見P70圖6-4）。 可比性差，混雜偏倚可能性大，研究結(jié)果的可靠性差。第二十八張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 （二）非等量隨機對照試驗 （unequal randomization control trial） 臨床試驗中，尤其是采用標準對照時，為節(jié)約樣本量，可以采用非等量樣本量的

17、方式。 往往是試驗組人數(shù)多于對照組，通?？砂?2:1或3:2的樣本量比例。第二十九張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 （三）組群隨機對照試驗 組群隨機對照（cluster randomized control trial）是以一個家庭、一個小組甚至一個村鎮(zhèn)作為隨機對照試驗的對象單位，進行隨機分組。 適用于一些干預性試驗，如預防心血管病的飲食干預，一家人難以用不同的飲食。 組群隨機程度較個體隨機差，故所需樣本量要大于個體隨機（1/2）。第三十張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 交叉試驗一、概述 屬于一級設(shè)計方案，它是對兩組受試者使用兩種不同的處理措施，然后將處理措施互相交換，最后

18、將結(jié)果進行對比分析的設(shè)計方法。 要使同一患者接受二種措施或二種藥物治療，而后比較兩者的結(jié)果，可采用交叉試驗。 本試驗分二個階段進行，何種處理在前可由研究者決定或隨機確定。二階段之間有一洗脫期，其長短視處理因素而定。若為藥物至少需5個半衰期時間，以免發(fā)生前后干擾。 二、應用范圍 主要適用于慢性病。如潰瘍病，支氣管哮喘，高血壓等藥物篩選。第三十一張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 三、設(shè)計方案 一般模式： N Ne R 四、結(jié)果分析 由于本試驗中的每個患者都接受了二種治療，可采用配對2 或配對t檢驗。甲組：方案A 乙組：方案B治療期D DD D洗脫期方案A方案BDDDD第三十二張，PPT共

19、五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月五、交叉試驗優(yōu)缺點（一）優(yōu)點每個受試者都接受了二種處理，可減少一半樣本量?；颊咦陨砬昂蟊容^，消除了個體差異，誤差小。同體比較，無需分組分層，避免選擇偏倚?？蔀橥趯φ?。（二）缺點應用范圍限于慢性病。洗脫期若需較長，影響病情。二階段病情不一定完全一樣。所需時間較長，可能影響依從性，造成退出、失訪等。第三十三張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月前后 對 照 研 究（before after study）一、概念 前后對照研究（before after study）屬前瞻性（二級設(shè)計方案）研究，是將兩種不同的措施或兩種治療方法，在前后兩個階段分別應用后，對其結(jié)果進

20、行較。 多用于治療性研究，比較兩種不同治療方案的效果。第三十四張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月DD 二、設(shè)計類型（模式） （一）自身前后對照 1、模式： 同一組受試對象在前、后兩個不同階段，暴露于不同條件下的結(jié)果或接受不同處理措施的效果進行比較。 （適用于慢性復發(fā)性疾?。粌蓚€階段的觀察期必須相等）D D E合格病例第一種措施治療時間 結(jié)果（1）洗脫期第二種措施治療時間結(jié)果（2）NeE第三十五張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2、資料整理格式：第一種措施第二種措施有效 無效有 效無 效 a b c d3、統(tǒng)計分析 計數(shù)資料：采用配對2 。 計量資料：采用配對t 檢驗。第三十六張

21、，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 （二）不同病例前后對照研究 1、設(shè)計模式： 又稱歷史性對照研究。一般是以回顧性資料作為對照組，以現(xiàn)在開始的前瞻性資料作為試驗組。 （應用上不受病種限制，但可比性較差） N1 E1 N2 E2 DDDD以往治療（前） 現(xiàn)在治療（后）第三十七張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 2、資料整理格式：結(jié) 果處 理合 計有 效 無 效前后 a b a+b c d c+d合 計 a+c b+d N 3、統(tǒng)計分析： 計數(shù)資料： 計量資料：第三十八張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 四、優(yōu)缺點 （一）自身前后對照研究的優(yōu)點 1、每個病例在研究過程中均可接

22、受新療法，不存在自愿參加者偏倚； 2、無個體差異； 3、節(jié)約樣本量； 4、資料可作配對2或配對t 檢驗，統(tǒng)計效率高。 （二）自身前-后對照研究的缺點 1、應用病種限制，僅適于慢性病研究。 2、兩階段病情可能不完全一致，影響結(jié)果。 3、洗脫期過長，可能使部分病人病情加重。亦可能使部分病人退出。第三十九張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 （三）不同病例前-后對照研究的優(yōu)點 1、有效減少自愿者偏倚。 2、較為節(jié)約（但歷史資料必須可靠）。 （四）不同病例前-后對照研究的缺點 可比性難以得到保證； 第四十張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第四節(jié)影響防治性研究結(jié)果的因素 第四十一張，PPT

23、共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 一、可比性含義重要性 是防治性研究的精髓，可比性的強弱直接關(guān)系到最后結(jié)果的評價和真實性。方法 采用嚴格的納入或排除標準、配對、分層、隨機分配等。 二、樣本大?。C遇） 樣本大小直接反映受機遇影響的程度； 但臨床防治性研究常常無法在大樣本病例上進行，因此應確定一個適當?shù)臉颖玖浚?對小樣本研究結(jié)果的解釋，應持特別慎重的態(tài)度。第四十二張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 三、對照及安慰劑效應 嚴格的對照是指同期的，與觀察組病例完全相似的對照； 歷史性對照有很大的局限性，?？僧a(chǎn)生誤導。 四、偏倚和機遇 五、沾染和干擾 沾染(contamination) 對照組患

24、者意外地接受了試驗組的治療措施而導致治療組效果相對下降的情況負偏 。 干擾(co-intervention) 試驗組患者額外地接受了與試驗措施效應一致的其他處理而導致治療效果增加的情況正偏 。第四十三張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月六、依從性 含義：依從性是指納入觀察的患者按照要求進行服藥、膳食管理、活動等行為的依從程度。原因：觀察期長、治療費用高、治療時間長、治療方法復雜等因素常導致較低的依從性。判定方法：經(jīng)常提問：“你是否少服了1次或幾次藥物”；藥片計數(shù)； 測定體液中藥物水平；提供特別熒光染色藥丸治療，熒光物質(zhì)完全從尿中排除，在光照下可顯色。 改善策略：加強患者的教育和咨詢、簡化

25、治療程序、家庭協(xié)助治療計劃等。第四十四張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第五節(jié)防治性研究評價的參考標準 第四十五張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 一、研究結(jié)果的真實性 （一）研究對象是否隨機分組（二）是否實施盲法（三）資料分析及下結(jié)論時是否包括全體病例？隨訪是否完整？病人是否按隨機化分組進行分析？（四）防治措施實施開始時，組間可比性如何？（五）除了所考核的治療外，各組病人的其他治療是否相同？第四十六張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 二、研究結(jié)果的臨床重要性 （一）干預措施的效應大小如何？（二）效應值的精確性如何？三、研究結(jié)果的適用性（一）結(jié)果能用于我治療的病人嗎？研究者對研究對象的特點是否作了仔細的描述？（二）治療方法和措施是否切實可行？（三）治療措施對病人的利與弊？（四）治療方案和治療結(jié)果能否滿足你的患者的價值觀和喜好？第四十七張，PPT共五十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 一、是否真正隨機分配 這是