17藥物洗脫支架 高煒

1、 藥物洗脫支架的臨床應用與評價高煒 郭麗君 王貴松經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)（P TCA ）問世以來，限制其遠期效果的再狹窄問題曾長期困擾著冠心病介入醫(yī)師。 再狹窄的主要機制包括血管彈性回縮、 血栓形 成、內(nèi)膜過度增殖和血管重塑。 冠脈內(nèi)支架的出現(xiàn)輔以有效的抗血小板藥物在很 大程度上解決了彈性回縮、 血管重塑和血栓問題， 但新生內(nèi)膜增殖變得更為突出， 成為支架內(nèi)再狹窄的主要原因。 在針對抑制新生內(nèi)膜增殖這一靶點所進行的諸多 嘗試如血管壁基因轉(zhuǎn)移、 局部藥物釋放系統(tǒng)和血管內(nèi)放射治療等手段中， 以雷帕 霉素和紫杉醇為代表的藥物洗脫支架 （drug-eluting stent，DES）以其降低再狹窄 的

2、顯著臨床效果脫穎而出，成為冠心病介入治療（PCI）史上一個新的里程碑。隨著 DES 的廣泛應用，在其有效性得到充分肯定的同時，安全性問題更成為人 們關(guān)注的重點。伴隨著大量循證醫(yī)學研究結(jié)果的問世，我們對 DES 的了解和認 識也不斷深入，提示我們應該以發(fā)展的理念去評價和審視 DES的臨床應用價值。藥物洗脫支架的基本概念DES以支架為載體攜帶活性藥物到達血管損傷局部，使藥物在較長時間內(nèi)充分釋放到血管壁內(nèi)。 支架是局部藥物釋放的一個理想的平臺， 它與涂層基質(zhì)以及生物活性藥物構(gòu)成了 DES 的三個基本成分：1支架：血管內(nèi)支架的最初設(shè)計并非作為藥物釋放裝置，而是作為一種支撐結(jié)構(gòu)，因此， 對支架的性能要求

3、重在其更好的柔韌性、 更大的徑向強度和最小 的金屬覆蓋面積， 而這些特點均不利于作為藥物載體。 理想的藥物釋放支架應該 有較大的金屬表面積、 最小的網(wǎng)眼間隙、 擴張后最小的變形性。 但目前所有 DES 的臨床試驗均以現(xiàn)有普通支架為載體， 而研究結(jié)果是理想的。 專門設(shè)計用于藥物 釋放的支架，仍在臨床研究當中。2涂層基質(zhì)：有些藥物可以直接負載于金屬支架表面，如前列腺素和紫杉醇，但多數(shù)藥物都需要一種涂層基質(zhì)來攜帶。 涂層基質(zhì)可以保證藥物在支架擴張 過程中不致流失， 并能調(diào)整藥物洗脫動力學。 通過改變同一涂層基質(zhì)中不同藥物 的釋放動力學， 可以使藥物作用于再狹窄過程的不同階段。 從理論上講， 預防再

4、狹窄的藥物至少需要持續(xù)釋放 3 周，以達到抑制平滑肌細胞增殖和遷移的目的。藥物與基質(zhì)可以通過共價或非共價結(jié)合，這種混合性基質(zhì)通過浸泡或噴涂的方式附著于支架表面。當應用非生物降解性基質(zhì)時，藥物通過顆粒溶解或彌散的方式釋放；當藥物與生物降解性物質(zhì)相結(jié)合時，則在聚合物分解過程中釋放。藥物從涂層基質(zhì)中的釋放受多種因素影響。涂層基質(zhì)有多種，可以分類為有機物和無機物，生物降解性和非生物降解性以及合成和天然物質(zhì)等，然而，至今最為成功的DES是攜帶雷帕霉素和紫杉醇的合成聚合物洗脫支架。3.生物活性藥物：理想的預防再狹窄的藥物應具備有效的抗增殖作用，又能保證血管內(nèi)皮修復過程。到目前為止，已經(jīng)對多種DES進行了臨

5、床前研究并已進入臨床試驗階段，從藥物釋放動力學、有效劑量范圍、臨床應用的安全性和有效性等方面進行了系統(tǒng)評價。DES依據(jù)其所攜帶藥物的作用機制及其所針對再狹窄過程的不同靶點分為兩大類， 一類為 被動”的抗血栓作用的洗脫支架，即通過攜帶磷酸膽堿、肝素、碳化物、硅碳合金等，在支架的表面形成完整的包被,以減少血栓形成，從而降低再狹窄；另一類為 主動”的抗增殖作用的洗脫支架,即攜帶細胞周期抑制劑（如雷帕霉素、紫杉醇及其衍生物、放線菌素D等）、抗炎劑如地塞米松、金屬蛋白酶抑制劑、一氧化氮供體、抗硬化因子、雌二醇等藥物，通過與血管壁持續(xù)的相互作用而抑制支架術(shù)后血管內(nèi)膜的過度增殖，降低再狹窄1-7（表1）。有

6、些DES雖然在動物模型上證實有效，但在人體上未能得到相似的結(jié)果，其中恰當?shù)乃幬飫┝亢椭Ъ茉O(shè)計類型是起決定作用的因素。表1支架涂層的常用藥物作用類型主要藥物抗增殖類Paclitaxel, docetaxelSirolimus, tacrolimus, everolimusActino myc in D, mitomyci n C, doxorubici n Vin crist ine, vin blast ineMethotrexate, colchici nes, cytochalas in DHydroxymethylglutaryl coe nzyme A syn thetase in h

7、ibitors免疫調(diào)節(jié)類In terfero n-gammaDexamethas one, methy Iprednisolone結(jié)締組織基質(zhì)抑制劑Hilifugi noneBatimistat, marimistat抗氧化劑P robucol生長因子抑制劑Angiopep ti nTra nip 1stTrap idil酪氨酸激酶抑制劑Tyrp hosti ns一氧化氮及其類似物Estroge ns17-beta-estradiol反義寡核苷酸c-mycc-myb內(nèi)皮再生刺激因子Vascular en dothelial growth factor抗栓抗血小板hep arin Abcixim

8、abForskoli n.DES的種類和作用機制1.雷帕霉素洗脫支架雷帕霉素（Sirolimus）是Wyeth-Ayerst發(fā)現(xiàn)的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有較強的免疫抑制作用，1999年美國FDA批準將雷帕霉素作為腎移植的免疫抑制劑用于臨床。雷帕霉素具有細胞抑制作用，可使細胞靜止在增殖周期的早期階段G1晚期，使細胞循環(huán)停止，但雷帕霉素不破壞健康的細胞，在一定的條件下 被抑制的細胞又可回復到正常的細胞周期8-9。雷帕霉素可以選擇性地抑制血管平滑肌細胞的遷移和增殖、抑制內(nèi)膜的過度增生。雷帕霉素洗脫支架系通過特殊的工程技術(shù)，將雷帕霉素與聚合物基質(zhì)結(jié)合并包被到支架表面。一般13mm長度的支架包被雷帕霉

9、素140 g 18mm長度的支架包被180ug支架植入后，雷帕霉素在長達數(shù)周的時間內(nèi)從支架上緩慢釋出并擴散到血管壁及支架周邊。雷帕霉素進入細胞后與細胞內(nèi)的一種受體蛋白FKBP12結(jié)合形成復合物，該復合物通過提高腫瘤抑制基因 P27Kip1蛋白水平和抑制RB蛋白磷?；?，抑制了一種稱為TOR （target of rapamycin）的關(guān)鍵調(diào)節(jié)酶。TOR的功能是傳遞重要的生化信號使細胞由 G1期進入S期。從而限制了平滑肌細胞的增殖和遷移及新生內(nèi)膜的過度增生。 雷帕霉素涂層本身也具有明顯的抑制血栓形成的作用。雷帕霉素是細胞靜止劑而非細胞毒性藥物、 容易擴散、可穿過血管壁，藥物的生物半衰期較適中（8天

10、），能有效抑制再狹窄過程的關(guān)鍵步驟和時期（細胞周期的G1期），用量少、安全可靠。強生-Cordis公司成功地將雷帕霉素包被于Bx Velocity支架上，制備出CYPHER支架。CYPHER支架的雷帕霉素有兩種釋放方式：快速釋放型（動物試驗中雷帕霉素的穩(wěn)定釋放達15天）和緩慢釋放 型（雷帕霉素的穩(wěn)定釋放達 30 天以上） 。最高的 CYPHER 支架血藥濃度 100ng/ml,屬安全范圍。在小型豬等動物模型的研究發(fā)現(xiàn) CYPHER支架具有很 高的血液相容性,很少形成血栓。 30 天的隨訪發(fā)現(xiàn), CYPHER 支架在內(nèi)膜的厚 度及晚期管腔的丟失（late loss）等方面均明顯低于普通支架。此外

11、，雷帕霉素可非常明顯地抑制支架置入術(shù)后的炎癥反應, 但較少影響內(nèi)皮修復過程, 在術(shù)后 3 天即可見新生內(nèi)皮， 30 天時可達到完全內(nèi)皮化。據(jù)初步臨床試用，術(shù)后隨訪 1 年它可以將內(nèi)皮增生程度控制在 0.1mm 以內(nèi)（而普通支架植入后正常的血管反 應是術(shù)后 6 個月時內(nèi)皮增生程度為 1 mm 左右），支架內(nèi)再狹窄率可明顯降低。與雷帕霉素作用類似的藥物還有 Everolimus和ABT-587,前者與雷帕霉素 樣,屬于四環(huán)素家族成員, 后者是雷帕霉素的衍生物。 三種藥物化學結(jié)構(gòu)和藥理作用相似，而溶解度略有不同，Everolimus和ABT-587DES也已進入臨床。2紫杉醇洗脫支架紫杉醇（ Tax

12、ol, Taxane, Paclitaxe）l 是西北太平洋地區(qū)森林中一種生長緩慢的 常綠紫杉的樹皮中的天然成分, 1992 年被批準用于對一線化療藥無效的卵巢轉(zhuǎn) 移癌的治療。 紫杉醇作用于細胞的微管， 改變細胞骨架的結(jié)構(gòu)， 使細胞周期靜止， 達到抑制細胞增殖、 遷移及細胞內(nèi)跨膜信號傳導。 通過抑制微管解聚， 它也抑制 蛋白激酶的活化和轉(zhuǎn)錄因子的釋放，阻斷細胞的有絲分裂，使細胞死亡。TAXUS是將紫杉醇包被于 Boston公司的NIR或express支架上的DES， 同樣采用聚合物攜帶藥物。 有關(guān)紫杉醇劑量相關(guān)性的動物實驗研究顯示， 低劑量（1.0卩g/mm 16mm長度的支架總劑量為85卩g

13、的紫杉醇包被支架可抑制再狹 窄、促進支架術(shù)后血管的修復和再內(nèi)皮化， 炎癥反應較輕， 這一劑量比化療劑量 低3000倍；而大劑量（4.0卩g/mm）的紫杉醇在4周時對血管壁無明顯影響，90 天時則可造成血管內(nèi)皮的缺失，中層壞死，纖維化及血管的正性重塑（ positive remodeling）,導致血管的破壞。TAXUS藥物釋放模型為緩慢或中速。中速釋放 型藥物釋放更完全。釋放方式包括最初 48 小時的表面快速彌散期和表面下微孔 道恒定持續(xù)的緩慢期，維持 100 天以上。三 藥物洗脫支架的有效性評價1雷帕霉素洗脫支架自20世紀 90年代末開始，以 FIM， RAVEL， SIRIUS 研究為代表

14、的一系列 應用雷帕霉素洗脫支架 -CYPHER 支架的臨床試驗證實了其降低再狹窄的有效 性。FIM 研究是第一個在人體進行的 CYPHER 支架臨床試驗,目的是評價雷帕 霉素洗脫支架治療原發(fā)冠脈病變的安全性、可行性和有效性 10-11。研究入選 45 例心絞痛患者，均為單支de novo病變，病變長度v 18mm，血管直徑3.0-3.5mm, 主要研究終點為隨訪 1 個月、6個月直到 5年的主要不良心臟事件 （major adverse cardiac even，MACE ）以及4個月、1年、2年和4年定量冠狀動脈造影 （QCA）及血管內(nèi)超聲（ intravascular ultrasound

15、， IVUS ）結(jié)果。在術(shù)后 2 年的所有時間點0.280.4mm（4、 6、 12和 24個月）經(jīng)冠脈造影和 IVUS 系列隨訪未見明顯新生內(nèi)膜增殖， 支架內(nèi)晚期管腔丟失在快速釋放型支架組略高于緩慢釋放型支架組11.1%，無死vs. 0.09 .23mm）,支架內(nèi)再狹窄率為0%,總體心臟事件發(fā)生率CYPHER 支亡病例。術(shù)后 3 年無事件生存率仍保持在 90.1%。RAVEL 研究是第一個隨機雙盲臨床試驗，目的是對緩慢釋放型架和普通的 BX Velocity 支架進行比較12。研究入選 238例心絞痛或無癥狀心肌 缺血患者，均為單支冠脈病變，病變血管直徑2.5-3.5mm,病變長度可以被18

16、mm 支架所覆蓋。造影隨訪的主要終點為晚期管腔丟失 （late luminal loss）,次要終點 為 6 個月支架內(nèi)管腔直徑狹窄百分比、 再狹窄率和支架置入血管段 （包括支架近、 遠端各5mm）最小管腔直徑。臨床隨訪的主要終點為 1、6和12個月MACE發(fā) 生率。結(jié)果顯示,隨訪 6個月時支架內(nèi)晚期管腔丟失在 CYPHER 支架組顯著低 于普通支架組( 0.010.33mm vs. 0.800.53mm, Pv0.001)；CYPHER 支架組 再狹窄率為 0%，與靶血管直徑大小無關(guān)，而普通支架組再狹窄率為 26.6%，且 隨靶血管 MLD 的減小而明顯升高； IVUS 檢查顯示， CYPH

17、ER 支架組新生內(nèi)膜增生容積和阻塞容積百分比均顯著低于普通支架組（25mm vs. 3728mm, 1%3% vs. 29%20%）。隨訪 1 年 CYPHER 支架組 MACE 發(fā)生率為 5.8%，明顯低于普通支架組 28.8%。亞組分析表明，兩組糖尿病患者中再狹窄率分別為0%和41.7% （ P=0.002）,提示CYPHER支架同樣能防止糖尿病患者的支架內(nèi)再狹 窄，而普通支架則不能。2年隨訪結(jié)果：CYPHER支架組無心臟性死亡；無支架 內(nèi)血栓形成；對靶病變行 CABG 和 PTCA 各 1 例；無事件生存率 90.0%,明顯高于普通支架組( 80.5%)。SIRIUS研究是在美國53個中

18、心進行的一項多中心隨機雙盲臨床試驗13,目2.5-3.5m m,病變長度的在于評價 CYPHER 支架在較為復雜冠脈病變應用的安全性和有效性。研究入 選 1155 例心絞痛或無癥狀心肌缺血患者，血管直徑 15-30mm,可置入一個以上支架。主要研究終點為隨訪9個月時靶血管治療失敗 率(TVF)，包括心臟性死亡、心肌梗塞或靶血管血運重建(TVR)。該研究有意 選擇了一組高危病變的冠心病患者， 剔除了大血管和短病變， 有 27.4的患者置 入多個支架，多支血管病變者占 40.7。另外，分別有 24.6%， 72.6%和 67.6%的患者合并糖尿病、高脂血癥和高血壓病。冠脈病變和臨床情況均較 RAV

19、EL 研 究復雜，也更接近于臨床實際情況。 8個月造影隨訪結(jié)果顯示， CYPHER 支架組MLD為2.5mm，明顯大于普通支架組1.68mm；直徑狹窄百分比和晚期管腔丟失 均顯著低于普通支架組(10.5% vs. 40.1%, 0.17mm vs. 1.00mm)。支架內(nèi)(In-stent) 再狹窄率在 CYPHER 支架組為 3.2，普通支架組為 35.4；而支架置入血管段(In-segmen)再狹窄率前者為8.9%，后者為36.3%,再狹窄多發(fā)部位為小血管 和支架近端。 IVUS 檢查顯示, CYPHER 支架組新生內(nèi)膜增生容積和阻塞容積百 分比較普通支架組分別減少 93和 92。兩個支架

20、交迭置入者, CYPHER 支架 組支架內(nèi)再狹窄率和支架置入血管段內(nèi)再狹窄率亦均明顯低于普通支架組 (7.1% vs. 42.7%， 8.8% vs. 42.7%)。在糖尿病患者，兩組再狹窄率均有較明顯升高，但仍保持顯著性差異，支架內(nèi)再狹窄率分別為 8.3%和 48.5%，支架置入血管段內(nèi) 再狹窄率分別為 17.6%和50.5%。多因素分析表明，參照血管直徑、病變長度和 是否存在糖尿病仍然是晚期造影和臨床事件的主要預測因素。 置入支架長度每增 加10mm,兩組支架內(nèi)再狹窄率分別增加 1.6%和13%。臨床隨訪9個月，死亡 和心肌梗死發(fā)生率相似； TLR、 MACE 發(fā)生率和 TVF 發(fā)生率 C

21、YPHER 支架組均 明顯低于普通支架組( 4.1% vs. 16.6%, 7.1% vs. 18.9%, 8.6% vs. 21%)。此項研 究結(jié)果使CYPHER支架于2003年4月獲得美國FDA批準應用于臨床。此后，多項注冊研究亦相繼證實了 CYPHER 支架在臨床實踐中應用的有效性。RESEARCH】14】注冊研究是在荷蘭Rotterdam進行的，連續(xù)入選了 508例有自 身冠脈病變接受 CYPHER 支架置入的病人, 觀察 12個月療效, 并與450例接受 金屬裸支架(bare metal stent, BMS)置入的病人結(jié)果進行比較。術(shù)后 1年，與 BMS 組比較， CYPHER 組

22、 MACE 下降 38% (9.7% vs. 14.8%)， TLR 的風險下 降了 65% (3.7% vs. 10.9%)。 RESEARCH 注冊研究部分反映了日常臨床實踐中 雷帕霉素藥物支架的療效和安全性。 e-CYPHER 注冊研究將研究范圍擴大至世界 范圍，通過互聯(lián)網(wǎng)入選來自世界 417 個地區(qū)的 15000 例病人。其他注冊研究如STELLAR和SECURE,后者包括了 47例SVG病人，6個月MACE事件率20.1%。這些臨床注冊研究，反映了雷帕霉素包被的 CYPHER 支架在日常臨床實踐中應 用的安全性和有效性。2紫杉醇洗脫支架TAXUS 為系列的隨機雙盲研究，用于評價紫杉醇

23、洗脫支架的有效性和安全 性。TAXUS I研究首先證實了 緩慢釋放型紫杉醇 涂層支架(攜帶藥 物量1.0卩g/mm約80%的藥物在1 3天內(nèi)釋放)的安全性15。TAXUS n研究16則進一步證實緩慢釋放和中速釋放兩種不同藥物釋放速度紫杉醇洗脫支架治療 原發(fā)冠脈病變的有效性。TAXUS W研究17是在美國進行的關(guān)鍵性的隨機對照臨床試驗，旨在評價緩慢釋放型紫杉醇洗脫支架與裸支架的有效性和安全性。 研究 入選病人 1314例， 9個月時需要再次進行血運重建率在 TAXUS 組為 4.7%，對 照組12%( P0.001)。該研究使得TAXUS紫杉醇DES的臨床應用獲得美國FDA 批準。TAXUS V

24、 采用的是中速釋放型紫杉醇洗脫支架，除入選 1172例病變長度 1040mm 的原發(fā)冠脈病變患者外， 尚入選了 528 例支架內(nèi)再狹窄患者， 并與血 管內(nèi)放射治療進行比較。9個月的隨訪結(jié)果顯示，TAXUSDES組MACE (15% vs.21.2%， p=0.0084)、TVR (12.1% vs. 17.3%， p=0.0814)、 再狹窄率( 18.9% vs.33.9%, pv0.01)明顯降低，無靶病變再次血運重建(TLR)生存率提高(91.4% vs.84.2%， p=0.01)。 TAXUS VI 研究入選患者涵蓋了臨床大多數(shù)情況，病變平均長 度達20.6 mm(10- 28mm

25、)，總支架長度 33.4 mm， AHA/ACC C 型病變 55.6 %， 小血管 (2.5 mm) 27.8 %，重疊支架 27.8 %，糖尿病病人 20.0 %( 其中 39.3 % 需胰島素治療)。研究結(jié)果證實了 TAXUS 支架在復雜冠脈病變同樣有效。3. 雷帕霉素衍生物洗脫支架在以 CYPHER 支架和 TAXUS 支架為代表的第一代 DES 的臨床效果得到證 實之后，以雷帕霉素衍生物洗脫支架為代表的新一代 DES 又相繼問世并經(jīng)歷了一系列臨床試驗評價并被美國 FDA 批準應用于臨床。1） Zotarolimus 洗脫支架： Endeavor 支架是 Medtronic 公司以 D

26、river 支架為平臺，以磷酸膽堿為釋放介質(zhì)攜帶Zotarolimus （ ABT 578）的 DES。Zotarolimus 是雷帕霉素的衍生物， 同樣能夠阻斷 mTOR 的功能。 ENDEAVOR 系列研究 18評價了 Endeavor 支架的有效性和安全性。在完成了安全性評價的ENDEAVOR I 試驗后， ENDEAVOR II 研究入選了 1197例患者進行有效性評價，結(jié)果DES組的再狹窄率明顯低于對照組（9.5% vs. 32.7%, P0.001。ENDEAVORm研究則表明，雖然 En deavor支架的再狹窄率和支架內(nèi)晚期管腔丟失（in-ste nt late loss）高于

27、CYPHER支架，但臨床結(jié)果相似。ENDEAVOR W研究則表明,Endeavor支架與TAXUS支架相比，臨床隨訪9個月、12個月時兩組間死亡率、 MACE 事件、靶血管重建率（target vessel revaseularization, TVR ）、支架內(nèi)血栓 形成等不良事件發(fā)生率無統(tǒng)計學差異。（2） Everolimus洗脫支架：XIENCE V 支架是以Vision支架為平臺，攜帶 另一雷帕霉素衍生物 Everolimus的DES。Everolimus與Zotarolimus具有相似的作用機制，可明顯抑制血管內(nèi)膜的過渡增殖。FUTURE研究已經(jīng)初步證實了Everolimus 洗脫支

28、架的安全性和有效性， 與普通金屬支架相比， 支架內(nèi)晚期管腔丟失降低 76%-95%，管腔狹窄百分數(shù)降低 91% （ P0.001）。 SPIRIT-III 試驗是 第一個直接將XIENCE V支架與紫杉醇DES進行比較的大規(guī)模研究，共納入美 國 65個中心雙支冠脈病變患者 1002例。在支架置入術(shù)后 9個月時接受 XIENCEV 支架治療的患者與接受 TAVUS 支架治療的患者相比， 靶血管失敗率（7.2比 9.0%）相似，而MACE發(fā)生率顯著降低44%，且Xie nee V支架組再狹窄率降 低19。4生物可降解性多聚物包被雷帕霉素洗脫支架多聚物是控制藥物洗脫的重要部分，也是 DES 的核心技

29、術(shù)之一， TAXUS 和 CYPHER 支架都使用了多聚物，最近研究表明 DES 的晚期血栓發(fā)生率高于BMS，可能與多聚物的不良組織反應有關(guān)。生物可降解性多聚物PLGA是當今廣泛應用于外科縫合的生物學可吸收材料， 其水解產(chǎn)物為乳酸鹽和羥乙酸鹽， 隨 著藥物釋放可完全被分解，以此為涂層基質(zhì)的新型 DES 在降低再狹窄的同時，可有效降低支架術(shù)后血栓形成和其他不良反應的發(fā)生。Excel支架為國產(chǎn)的新型DES,在BMS表面涂覆了可降解聚合物（PLA）, 該聚乳酸類材料在體內(nèi)經(jīng)過 36月，最終被降解為二氧化碳和水，并被人體代 謝并排出體外。 該型支架還采用了非對稱涂層工藝， 在支架的外表面填涂了雷帕 霉

30、素的聚合物載體， 在血管和組織一側(cè)發(fā)揮其減少內(nèi)膜增生的作用， 而在面向血 管腔側(cè)則攜帶較少藥物， 起到了促進內(nèi)皮愈合的作用。 最近一項前瞻性、 多中心 注冊研究20 （Excel，JW Medical System, China）評價了生物可降解性多聚物包 被的雷帕霉素洗脫支架的安全性和有效性。該研究納入了 4個國家 59個中心的2077 例患者。臨床隨訪 30 天時完成率為 100%，18 個月時為 99.3%。 MACE 的累積發(fā)生率在 30天時為 0.9%；1年時為 2.7%；18 個月時為 3.1%,其中死亡 率為1.8%，心肌梗死（Ml）率0.4%，靶病變血運重建（TLR ）率1.9

31、%。18個 月時所有支架血栓的發(fā)生率為 0.87%。急性（ 0.1%）、亞急性（ 0.38%）、晚期0.34%）和極晚期（0.05%）支架血栓發(fā)生率很低。 對 653例患者的 974（31.6%） 處病變進行了血管造影隨訪。 結(jié)果顯示，支架內(nèi)晚期管腔缺失平均值為 0.21 mm， 支架內(nèi)再狹窄率為 3.8%，節(jié)段內(nèi)再狹窄率為 6.7%，研究結(jié)果令人振奮。不同DES的比較以雷帕霉素洗脫支架和紫杉醇洗脫支架為代表的 DES 防治支架術(shù)后再狹窄 的有效性和安全性得到一系列臨床試驗結(jié)果的支持，而不同 DES 之間孰優(yōu)孰劣 也一直是人們所關(guān)心的問題。如前所述，新一代 DES 的臨床試驗中多與第一代DES

32、進行對比；而對于第一代的兩種 DES間臨床效果的比較一直備受關(guān)注。REALlTY 研究21是一項規(guī)模較大的前瞻性、多中心、隨機對照臨床試驗， 其目的就是要比較 CYPHER 和 TAXUS 的安全性和有效性。研究入選了來自歐 洲、拉丁美洲和亞洲共 90 個中心的 1353 例患者（ 1911 處病變），隨機分為CYPHER 支架組 684例（970處病變）和 TAXUS 支架組 669例（941 處病變）。18臨床和病變情況為中等復雜程度，其中 1/3 的患者合并糖尿病。研究的主要終點 為術(shù)后 8個月病變內(nèi)再狹窄率，次要終點為術(shù)后 1 個月、8個月、12個月、 個月、24個月 MACE 發(fā)生率

33、。研究顯示，雖然主要研究終點即病變內(nèi)再狹窄率 和支架內(nèi)再狹窄率在 CYPHER 支架組僅有降低趨勢，無顯著性差異，但其他反 映抑制新生內(nèi)膜增殖的 QCA 指標如直徑狹窄百分比、晚期管腔丟失和 MLD 均明顯有利于CYPHER支架。另外，隨訪8個月時臨床事件發(fā)生率兩組間亦無 顯著性差異。而值得注意的是，該研究首次顯示兩種 DES 的安全性存在差別，TAXUS支架組急性和亞急性血栓形成的發(fā)生率明顯高于CYPHER支架（1.8% vs.0.4%, P=0.0196）。ISAR-DIABETES 22研究為單中心、 隨機、對照臨床試驗， 與 REALITY 研究 相比，該組患者屬再狹窄高危人群，其研究

34、目的是要證明 TAXUS 支架在預防合 并糖尿病的患者再狹窄方面是否不亞于 CYPHER支架。SIRTAX23研究是由瑞士 的兩個中心完成的一項接比較 CYPHER 支架和 TAXUS 支架的安全性和有效性 的隨機臨床試驗。試驗入選患者 1012例（CYPHER支架組503例，TAXUS支 架組509 例），幾乎為研究期內(nèi)的所有患者（“a-Comers”，包括急性冠脈綜合征、 慢性完全閉塞病變和分叉病變，其病變和臨床情況均高度復雜。REALITY 、ISAR-DIABETES 和 SIRTAX 三個臨床試驗雖然從規(guī)模及研究對 象的臨床和病變特征等方面有所不同，但研究目的基本一致，即直接比較CY

35、PHER 支架與 TAXUS 支架的有效性和安全性， 而三個試驗所得到的一致性結(jié) 果是CYPHER支架比TAXUS支架能夠更顯著的抑制新生內(nèi)膜的增生。REALITY 研究結(jié)果首次顯示 TAXUS 支架急性和亞急性血栓形成發(fā)生率明顯高于 CYPHER 支架，而SIRTAX研究則顯示至術(shù)后9個月兩種DES支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率無 顯著性差異。 近兩年來， 兩項薈萃分析結(jié)果顯示， 兩種支架治療組死亡和心肌梗 死發(fā)生率相似， CYPHER 支架比 TAXUS 支架能更好的降低再狹窄、 減少血管重 建率，而對支架內(nèi)血栓發(fā)生率的差異缺乏一致的結(jié)果。四、藥物洗脫支架的安全性隨著 DES 的廣泛應用，在其降低再

36、狹窄的臨床益處得到充分肯定的同時， 其安全性問題尤其支架內(nèi)血栓形成的問題日益受到重視。因一旦發(fā)生支架內(nèi)血 栓，常常會導致死亡或急性心肌梗死等嚴重臨床結(jié)果。1支架內(nèi)血栓的定義和分類美國學術(shù)研究聯(lián)合會（Academic Research Consortium, ARC建議對支架血栓形成采用新的定義：24肯定的支架血栓形成（definite/confirmed），即急性 冠狀動脈綜合征并經(jīng)血管造影證實存在血流受阻的血栓形成， 或病理證實的血栓 形成；可能的支架血栓形成(Probable): PCI后30天內(nèi)不能解釋的死亡，或未經(jīng)血管造影證實靶血管重建區(qū)域的心肌梗死；不能排除的支架血栓形成possib

37、le)：PCI 術(shù)后 30天后不能解釋的死亡。 同時，根據(jù)支架血栓形成發(fā)生的 時間分為三類：急性：發(fā)生于 PCI術(shù)后24小時內(nèi)：亞急性：發(fā)生于 PCI術(shù) 后24小時-30天；晚期：發(fā)生于PCI后30天-1年；極晚期：發(fā)生于1年以 上。 30天內(nèi)又稱早期支架血栓形成。2支架血栓形成的影響因素及發(fā)生率支架血栓形成可能與臨床情況、冠狀動脈病變和介入治療操作等因素有關(guān)。急性冠脈綜合征、 合并糖尿病、腎功能減退、 心功能不全或凝血功能亢進及血小 板活性增高患者，支架血栓形成危險性增高。彌漫性、小血管病變、分叉病變、 嚴重壞死或富含脂質(zhì)斑塊靶病變,是支架血栓形成的危險因素。 PCI 時,支架擴 張不充分、

38、 支架貼壁不良或明顯殘余狹窄， 導致血流對支架及血管壁造成的剪切 力可能是造成支架血栓形成的原因。PCI后持續(xù)夾層及DES長期抑制內(nèi)膜修復, 使晚期和極晚期支架血栓形成發(fā)生率增高 25-26。早期研究顯示，DES術(shù)后1-2年內(nèi)支架血栓形成的危險性并不較 BMS增加,但前者2年后仍存在支架血栓形成的危險。St one等對4項CYP HER和5項TAXUS 與 BMS 的隨機對照研究基于患者水平隨訪 4年的資料進行了匯總分析， 其中包括應用 CYPHER 支架與 BMS 隨機對照的 RAVEL、 SIRIUS、 C-SIRIUS 和E-SIRIUS共1748例及應用TAXUS支架與BMS對照的TA

39、XUS I、n、W、V和IV共3513例。結(jié)果表明，4年支架血栓總發(fā)生率在 CYPHER支架組與BMS 對照組無統(tǒng)計學顯著差異(1.2% vs. 0.6%, P= 0.20); TAXUS與BMS對照組兩 組間亦無顯著差別(1.3% vs. 0.9%, P= 0.30)。然而，支架置入后14年, CYPHER支架組支架內(nèi)血栓發(fā)生率明顯高于 BMS對照組(0.6% vs. 0%, P= 0.025),TAXUS 支架組血栓發(fā)生率也明顯高于 BMS對照組(0.7% vs. 0.2%, P= 0.028)。最近ESTROFA注冊研究27顯示，DES術(shù)后3年的累積支架血栓形成發(fā)生率為 2%, 早期與晚

40、期支架血栓形成的患者譜不同，發(fā)生支架血栓形成的患者近期預后不 佳。3支架血栓形成的防治支架血栓形成的預防包括控制臨床情況 (例如控制血糖， 糾正腎功能和心功 能不全）、充分抗血小板和抗凝治療，除阿斯匹林和肝素外，對高危患者（例如， 急性冠脈綜合征）、復雜病變（尤其是左主干病變） PCI 術(shù)前、術(shù)中或術(shù)后應用 血小板 IIb/IIIa 受體拮抗劑（例如，替羅非班） 。某些血栓負荷增高病變 PCI 后可 皮下注射低分子肝素治療。 PCI 時，選擇合適的支架，覆蓋全部病變節(jié)段，避免 和處理好夾層撕裂。同時，應支架充分擴張、貼壁良好；在避免夾層撕裂的情況 下，減低殘余狹窄。必要時在 IVUS 指導下行

41、冠狀動脈內(nèi) DES 植入術(shù)。長期和 有效的雙聯(lián)抗血小板治療對預防 DES 術(shù)后晚期和極晚期支架血栓形成十分重 要。一旦發(fā)生支架血栓形成， 應立即行冠狀動脈造影， 對血栓負荷大者， 可用血 栓抽吸導管作負壓抽吸。 PCI 治療時，常選用軟頭導引鋼絲跨越血栓性阻塞病變， 并行球囊擴張至殘余狹窄 20%，必要時可再次植入支架。通常在 PCI 同時靜脈 應用血小板 IIb/IIIa 受體拮抗劑（例如，替羅非班首先 5分鐘內(nèi)彈丸注射 10ug/kg,繼以0.15ug/kg/min靜脈滴注36hr）。對反復、難治性支架血栓形成者則需外科手 術(shù)治療。五、藥物洗脫支架在高危臨床情況及復雜冠脈病變的應用1急性心

42、肌梗死研究證實，雷帕霉素或紫杉醇洗脫支架可以明顯降低擇期 PCI 術(shù)后再狹窄率 和 TVR 。然而，雷帕霉素或紫杉醇可以延遲血管內(nèi)皮修復，并且可以引起超敏 反應，從而導致血栓性并發(fā)癥， STEMI 患者是否適宜 DES 治療一直存在爭議。2006年之前共發(fā)表了 7個在STEMI患者中應用DES的報告，薈萃分析顯示： 與 BMS 比較， DES 組死亡率降低 28%，TVR 降低 80%，主要心臟不良事件降 低53%。之后公布的TYPHOON試驗和SESAMI試驗發(fā)現(xiàn)，盡管DES組再狹窄 發(fā)生率、TVR以及心血管事件發(fā)生率與既往 SIRIUS和TAXUS系列研究相比較 高，但是與 BMS 相比還

43、是具有顯著的優(yōu)勢。比較紫杉醇洗脫支架與 BMS 的PASSION 試驗 1 年隨訪未能顯示出紫杉醇洗脫支架的優(yōu)勢，但是 2年隨訪結(jié)果 顯示,與 BMS 組相比紫杉醇洗脫支架組 MACE 發(fā)生率和靶病變再次血運重建率 有降低趨勢。 HORIZONS-AMI 試驗28是目前規(guī)模最大的在 STEMI 患者中比較DES與BMS優(yōu)劣的研究。1年隨訪結(jié)果顯示QES組（TAXUS支架）靶血管血運重建率和再狹窄率顯著低于BMS組（Express支架）,而兩組MACE和支架內(nèi)血栓發(fā) 生率相似。由于目前關(guān)于DES在STEMI中的應用仍存在爭議，介入醫(yī)生應充分評估其獲 益和風險，有選擇性地應用。在DES置入過程中注

44、意規(guī)范操作，減少因支架貼壁不1年以上。良增加支架內(nèi)血栓的發(fā)生，同時重視雙重抗血小板治療的必要性。由于STEMI患 者存在支架內(nèi)血栓高風險，因此雙重抗血小板治療可延長至2糖尿病糖尿病合并冠心病患者多支血管病變者較多，血管病變多呈彌漫性，小血管病變、長病變的發(fā)生率較高，是再狹窄的最主要危險因素。因此， DES 植入是糖尿病人PCI時的最佳選擇。多項DES隨機臨床試驗的亞組分析結(jié)果顯示，DES 顯著降低糖尿病患者的再狹窄率，顯著降低 TLR 達 68.6%。 CARDIA 研究對比 糖尿病合并多支血管病變患者 PCI 與 CABG 的療效，結(jié)果顯示雖然 PCI 組在再 次血管重建方面顯著增加（9.9

45、%vs. 2.0%, P0.05），且孤立左主干及合并單支病變者， 支架置入組MACCE發(fā)生率稍 低于CABG組(7.5% vs. 13.2%)。DELFT研究是目前關(guān)于DES置入治療左主干病 變隨訪時間最長的多中心注冊研究。所有患者均隨訪 3年以上，無事件生存率為 73.5%，心源性死亡發(fā)生率為 9.5，再發(fā)心肌梗死發(fā)生率為 8.6%, 靶血管再次 血管重建率5.8%,靶血管再狹窄率14.2%。與既往報道的CABG治療左主干病變 死亡率相當，而靶血管再狹窄率稍高。韓國學者Park等31研究入選2240例左主干 病變患者，其中1102例患者行支架置入術(shù)(318例置入BMS , 28.9%; 7

46、84例置入DES，71.1%), 1138例行CABG術(shù)，并盡可能使用內(nèi)乳動脈橋。在3年隨訪期中, 支架置入組死亡率與CABG組相似(7.8% vs. 7.9%，P=0.61)，聯(lián)合終點事件(死 亡、Q波心肌梗死及中風)發(fā)生率兩組無差異。靶血管再次血管重建率支架置入 組高于CABG組(12.6% Vs 2.6%, P0.001)，其中BMS組靶血管再次血管重建率高于DES組( 17.5% Vs 9.3%，P0.001)。這一研究結(jié)果再次表明DESS入治療左 主干病變具有良好的長期有效性及安全性。 上述研究表明，在DES時代無保護左 主干病變不再是介入治療的禁區(qū)。對于存在 CABG禁忌證、拒絕外

47、科治療或經(jīng)嚴 格選擇的左心功能正常的無保護左主干狹窄的病人， 冠脈支架置入術(shù)是一種有較 理想結(jié)果的治療方案。 對于左心功能不全的無保護左主干病變患者， 介入治療可 以在主動脈內(nèi)氣囊反搏 (IABP) 支持下進行。 對于冠脈造影時左主干開口病變顯 示困難或彌漫性左主干病變，IVUS檢查能提供更為豐富而準確的信息，有利于 支架的選擇及定位；IVUS也能準確判斷支架是否貼壁良好，故推薦在IVUS指導 下行左主干病變PCI以減少支架術(shù)后血栓形成的發(fā)生率。4分叉病變迄今尚無隨機試驗直接比較 DES與 BMS對分叉病變的效果。Hoye等發(fā)現(xiàn), 通過Crush技術(shù)置入CYPHER和TAXUS這兩類不同DES

48、后，其再狹窄發(fā)生率和晚 期管腔丟失均無統(tǒng)計學差異。但是與 CYPHER支架組患者比較，TAXUS支架組 患者其無MACE事件生存率有降低的趨勢(78.0% vs. 87.7%)32。5慢性完全閉塞病變臨床研究表明，與BMS相比，DES能夠顯著降低慢性完全閉塞病變(CTO) 介入治療后的再狹窄率和MACE發(fā)生率。對RESEARCH研究中置入雷帕霉素洗 脫支架的56例CTO病人進行亞組分析顯示,隨訪1年時無死亡病例，與BMS組的 相比, 雷帕霉素洗脫支架組的無事件生存率更高 (96.4% vs. 82.8% , P 0105) , 再狹窄率僅為9.1% , 晚期管腔丟失為 0.13 0.46 mm

49、, 第一次顯示出雷帕霉素洗脫支架在CTO病變中的優(yōu)勢。紫杉醇洗脫支架在降低MACE發(fā)生率方面也明顯優(yōu)于BMS ( 12.5% vs.47.9% , P 0.001 ) , 再次血管重建率亦明顯降低 ( 6.3% vs.31.9% , p 0.001） 。6個月造影隨訪的再狹窄率和再閉塞率紫杉醇洗脫支架組也 低于BMS組，晚期管腔丟失紫杉醇洗脫支架較BMS減少84%。但目前由于尚缺乏長期的、大規(guī)模的隨機對照研究，DES置入后晚期血栓形成的危險性依然令人關(guān)注。六、藥物洗脫支架的操作要點1支架類型的選擇目前已經(jīng)通過認證并在臨床上普遍應用的DES為CYPHER （強生公司）、TAXUS （波士頓公司）

50、Endevour（美頓力公司）。國產(chǎn)DES如Firebird （微創(chuàng)公司）、Partner（樂普公司）、Excel （吉威公司）等也已經(jīng)在國內(nèi)廣泛使用。2預擴張支架置入前是否需要預擴張需要根據(jù)靶病變的特點來決定，基本原則同BMS。如果病變狹窄程度重、中重度鈣化、血管成角部位或其他預計支架通過困難的病變需要行預擴張， 以免支架植入失敗或植入過程中損壞支架， 尤其是支架的涂層。 預擴張的原則是盡量減少對病變血管壁及鄰近血管段的損傷， 尤其是藥物支架不覆蓋的血管段， 即球囊長度應短于支架長度， 盡可能不累及到鄰近的正常血管段。宜采用小球囊（較靶血管小0.5-1.0mm）、低壓力擴張。對部分病變可行直

51、接支架置入術(shù)。3支架長度的選擇支架的長度以完全覆蓋住病變 （或損傷的血管段） 為宜，應從 “正常”到正?！?，支架的兩端均應超出病變 3-5mm。一般認為DES應比BMS長5-10mm。在藥物支架未覆蓋的部位不能達到有效的藥物治療濃度，易產(chǎn)生與放射治療類似的緣效應”，即支架以外周邊部位的狹窄率超過支架內(nèi)再狹窄率。4支架直徑的選擇支架直徑可根據(jù)冠脈造影結(jié)果，參考臨近血管段的直徑確定，或根據(jù)IVUS測量結(jié)果來選擇。 支架與血管的直徑比為 1.1-1.2:1，支架直徑和靶病變血管直徑差異以0.5mm以內(nèi)為宜，避免采用小支架植入后用大球囊擴張（如 2.5mm的支架用3.5mm以上的球囊后擴張），盡量避免

52、在直徑v2.25mm或4.0mm的血管內(nèi) 植入藥物支架。5. DES釋放壓力和后擴張問題在支架直徑適當?shù)那闆r下， 推薦 12-16 Atm 釋放支架，并酌情行高壓后擴張， 確保支架完全貼壁且擴張充分， 但不主張過度后擴張。 在左主干病變、 長節(jié)段病 變或造影結(jié)果不滿意的情況下應行 IVUS 檢查，了解支架膨脹和貼壁情況?？蛇x 用耐高壓的短球囊在支架內(nèi)后擴張， 后擴張的壓力需要根據(jù)所選球囊和血管的直徑、支架膨脹和貼壁情況等來決定。 后擴張時球囊不要損傷到支架未覆蓋的部位， 不主張植入支架后部分回撤球囊在支架近端高壓擴張。支架重疊置放問題長節(jié)段病變需要植入2個以上支架時，應重疊2-3mm左右，以避

53、免支架間出 現(xiàn)無藥物覆蓋的間隙而增加并發(fā)癥或再狹窄率。 第二枚支架定位時要熟知不同種 類和不同型號的支架存在的縮短率（0.31mm）,保證重疊段足夠長。兩支架重 疊部位需進行高壓后擴張。 一般不主張在同一支血管內(nèi)重疊植入攜帶不同藥物的 支架。IVUS 的應用復雜病變或冠脈造影結(jié)果不理想的病例可使用 IVUS 指導和判斷藥物支架的 植入效果，尤其是左主干病變等高風險病變。七.藥物洗脫支架的合并用藥1. 術(shù)前用藥：擬接受 DES 治療的患者阿司匹林的使用與 BMS 相同，但氯 吡格雷的負荷劑量300-600mg,并建議在術(shù)前至少6h以前給予；急性心肌梗死 急診 PCI 或術(shù)前 6小時以內(nèi)服用者，

54、為迅速達到有效的血小板抑制作用， 推薦使 用 600mg 負荷量。其他用藥與普通 BMS 植入術(shù)相似。2. 術(shù)中用藥：與普通 BMS 相似。3.術(shù)后用藥：DES術(shù)后有別于BMS的治療是足夠長時間的、充分的、聯(lián)合 抗血小板治療，這是減少 DES 術(shù)后亞急性和晚期血栓形成的關(guān)鍵。1）阿司匹林：按照指南建議， 藥物支架術(shù)后如無禁忌證或較嚴重的副作用，阿司匹林宜終生服用。推薦劑量為 325 mg/d ， 3-6 個月(雷帕霉素支架術(shù)后 3 個月，紫杉醇支架術(shù)后6個月)，此后100 mg/d，維持終生。我國指南則未推薦 大劑量阿司匹林，以100mg/d為宜。(2)氯吡格雷：75mg/d，推薦用藥時間為1

55、2個月以上。但DES術(shù)后內(nèi)皮化并應監(jiān)過程、晚期及極晚期血栓形成的發(fā)生率尚不十分清楚。 建議對左主干病變、 分叉 病變、長節(jié)段多個支架重疊植入等情況延長患者二聯(lián)抗血小板治療時間， 測抗血小板治療的效果和是否存在氯吡格雷抵抗。如果懷疑有阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗，或血栓形成高危患者也可采取三 聯(lián)抗血小板治療，加用西洛他唑 (100mg, Bid)。3)加強他汀類藥物和其他冠心病二級預防用藥。參考文獻1.2.3.4.5.6.7.Regar E, Sianos G, Serruys PW. Stent development and local drug delivery. Br Med Bull 2

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