相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)在藥物合成中的應(yīng)用

1、相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)在藥物合成中的應(yīng)用工作任務(wù)： 采用相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)合成藥物及中間體學(xué)習(xí)目標(biāo)： 1.了解相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的原理 2.熟悉常用相轉(zhuǎn)移催化劑、影響相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的主要因素 3.掌握典型相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)的操作方法 4.了解相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)在科研與生產(chǎn)中的應(yīng)用與發(fā)展。一、相轉(zhuǎn)移催化的原理 有一個(gè)互不相溶的二相系統(tǒng)， 其中一相（一般是水相）含有親核試劑的鹽類；另一相為有機(jī)相，其中含有與上述鹽類起反應(yīng)的有機(jī)作用物。 陰離子（CN）一定要與Q+形成離子對(duì)并且必須萃取入有機(jī)相。條件一：條件二：二、相轉(zhuǎn)移催化劑 1相轉(zhuǎn)移催化劑的要求具備形成離子對(duì)的條件;或者能與反應(yīng)物形成復(fù)合離子。有足夠的碳原子，以便形成的

2、離子對(duì)具有親有機(jī)溶劑的能力。 R的結(jié)構(gòu)位阻應(yīng)盡可能小，R基為直鏈居多 穩(wěn)定并便于回收 2常用的相轉(zhuǎn)移催化劑 鎓鹽類、冠醚和非環(huán)多醚三大類（1）鎓鹽類: 中心原子、中心原子上的取代基和負(fù)離子三部分組成。價(jià)廉，毒性小，應(yīng)用廣泛，其中季銨鹽（R4N+X）應(yīng)用最廣 催化劑英文縮寫名催化劑英文縮寫(CH3)4NBr(C3H7)4NBr(C4H9)4NBr(C4H9)4NI(C4H9)4NCl(C2H5)3C6H5CH2NCl(C2H5)3C6H5CH2NBr(C4H9)4NHSO4TMABTPABTBABTBAITBACTEBACTEBABTBAHS(C8H17)3NCH3ClC6H13N(C2H5)3

3、BrC8H17N(C2H5)3BrC10H21N(C2H5)3BrC12H25N(C2H5)3BrC16H33N(C2H5)3BrC16H33N(CH3)3Br(C8H17)3NCH3BrTOMACHTEABOTEABDTEABLTEABCTEABCTMABTOMAC（2）冠醚類 也稱非離子型相轉(zhuǎn)移催化劑，它具有特殊的復(fù)合性能（3）非環(huán)多醚類 非離子型表面活性劑。中性配體，具有價(jià)格低、穩(wěn)定性好、合成方便等優(yōu)點(diǎn) 聚乙二醇：HO（CH2CH2O）nH聚乙二醇脂肪醚：C12H25O（CH2CH2O）nH聚乙二醇烷基苯醚：C3H7C6H4O（CH2CH2O）nH折疊成不同大小的螺旋型結(jié)構(gòu)，與不同直徑的

4、金屬離子復(fù)合 固定到載體上 “三相催化”是新合成技術(shù) 優(yōu)點(diǎn)：固相催化劑可在反應(yīng)結(jié)束后過濾除去，操作簡(jiǎn)單，可回收套用，分離純化簡(jiǎn)便等?？捎糜邴u化、烷基化、縮合、氧化、還原、消除、水解等。KF、KMnO4 催化劑小結(jié) 鎓鹽類具有適應(yīng)性廣（對(duì)陽離子選擇性?。?、價(jià)廉，毒性小等特點(diǎn)，應(yīng)用最廣，可用于液-液、液-固體系；冠醚對(duì)陽離子的選擇性大；適應(yīng)性廣非環(huán)多醚類 穩(wěn)定性好、合成方便等優(yōu)點(diǎn)三、主要影響因素1催化劑的選擇 考慮季銨鹽的水溶性與形成離子對(duì)后的脂溶性 若（A）、（B）反應(yīng)中用量相同，（A）的催化反應(yīng)速率比（B）大3.5倍。2催化劑用量 一般在0510%之間 ，下列情況時(shí)需增加用量： 反應(yīng)中釋放碘離

5、子，并與鎓鹽在有機(jī)相中緊密結(jié)合反應(yīng)物活性低 反應(yīng)試劑容易引起副反應(yīng) 希望多官能團(tuán)的反應(yīng)物發(fā)生選擇性的反應(yīng) 3其他因素 攪拌 非均相反應(yīng)，存在傳質(zhì)過程，攪拌良好可縮短反應(yīng)時(shí)間 加水量 烷基化試劑 四、生產(chǎn)應(yīng)用與操作技術(shù)1C-烷基化 傳統(tǒng)：強(qiáng)堿催化下的無水操作 新技術(shù)：采用相轉(zhuǎn)移催化技術(shù) 優(yōu)點(diǎn)：提高收率，簡(jiǎn)化工藝操作，安全生產(chǎn) 提高反應(yīng)的選擇性 CH3IC2H5BrC6H5CH2ClNaNH2/NH3PTC*NaNH2/NH3PTC*NaNH2/NH3PTC* A2151562922B508970903350C19415430192O-烷基化（生產(chǎn)醚類產(chǎn)品） 傳統(tǒng)： Williamson法 新技術(shù)

6、：PTC法用NaOH水溶液季銨鹽催優(yōu)點(diǎn)：縮短反應(yīng)時(shí)間、提高收率，操作簡(jiǎn)單 可用于硫酸二甲酯 可制備多種酚醚，如在黃連素的生產(chǎn)中，甲基化一步采用相轉(zhuǎn)移催化法后，避免了Cannizaro副反應(yīng)，使收率提高了25%，單耗降低了37%，三廢排放減少三分之一。需要指出：在相轉(zhuǎn)移反應(yīng)中，使用碘代烷效果不好 碘代烷價(jià)格高； 碘離子在非極性溶劑中與季銨鹽陽離子選擇性地形成離子對(duì)，妨礙了生成銨的醇鹽，結(jié)果使反應(yīng)變慢或停止。應(yīng)用實(shí)例 dl-扁桃酸的合成 血管擴(kuò)張藥環(huán)扁桃酸酯、滴眼藥羥芐唑等中間體 傳統(tǒng)：NaCN法 新技術(shù)：相轉(zhuǎn)移催化法合成分離蒸除乙醚干燥氯仿TEBA50%NaoH滴加？水浴加熱（562）反應(yīng)液水乙醚萃取分離水循環(huán)套用萃取相產(chǎn)品 苯甲醛實(shí)驗(yàn)裝置（實(shí)驗(yàn)八）TRC熱水物料循環(huán)水工業(yè)生產(chǎn)裝置由實(shí)驗(yàn)規(guī)模向工業(yè)生產(chǎn)推廣是需要做的工作本次課程總結(jié)一、相轉(zhuǎn)移催化原理二、常用相轉(zhuǎn)移催化劑三、影響因素四、生產(chǎn)應(yīng)用與操作技術(shù) 思考與