免疫治療免疫相關(guān)不良反應(yīng)的處理ppt

1、免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)及處理腫瘤免疫治療相關(guān)概述常見(jiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的處理及原則談癌色變的時(shí)代，我們的手段:免疫治療腫瘤免疫治療分類(lèi)免疫治療主動(dòng)免疫作用于免疫系統(tǒng)本身增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能治療性疫苗調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移兩種力量：一種力量是抑制免疫系統(tǒng)，一種力量是激活免疫系統(tǒng)，一種平衡：這種狀態(tài)才是最合適的。如果免疫抑制，那么就可能會(huì)出現(xiàn)腫瘤、免疫缺陷病等疾病；如果免疫過(guò)度激活，人體免疫細(xì)胞反而會(huì)攻擊我們自身器官，產(chǎn)生諸如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡、肌炎等自身免疫病。所以，我們?nèi)梭w的免疫系統(tǒng)既不要出現(xiàn)免疫缺陷，讓“外敵”-腫瘤有可乘之機(jī)；也不要過(guò)強(qiáng)攻擊自己的組織從而導(dǎo)致產(chǎn)生自身免疫病，造成“自己人打自

2、己人”的尷尬局面。通俗一點(diǎn)講：免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生的不良反應(yīng)其實(shí)就是免疫過(guò)度激活造成的，那么過(guò)度激活表現(xiàn)有哪些？目前研究的可能的機(jī)制有：1、體內(nèi)免疫細(xì)胞過(guò)度活躍；2、促進(jìn)炎癥的細(xì)胞因子增多，3、自身免疫抗體增多?？赡苓€有其他更復(fù)雜的免疫機(jī)制導(dǎo)致人體的免疫系統(tǒng)過(guò)度激活，在殺死腫瘤的同時(shí)攻擊自己正常的組織。如果在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)怎么辦呢？我們就要通過(guò)各種免疫抑制劑藥物再抑制一下人體免疫系統(tǒng)，把過(guò)度激活的狀態(tài)糾正過(guò)來(lái)，重新調(diào)整天平。目前臨床上用的比較多的免疫抑制劑有：免疫箱制別藥物種類(lèi)II作用機(jī)制常用藥物副作用激素類(lèi)廣譜的免疫抑制劑，抑口服：醋酸潑尼松龍片、醋骨質(zhì)疏松、潰瘍、塘

3、制細(xì)胞免疫和體液免疫酸潑尼片靜脈：甲強(qiáng)龍尿病、高血壓等細(xì)胞毒類(lèi)抑制T細(xì)胞DNARNA蛋霉酚酸酯（嗎替麥考酚酯膠骨髓抑制、誘發(fā)感染藥物白質(zhì)SL驍悉.MMF）v甲氨煤吟.環(huán)型酰胺鈣調(diào)璘酸抑制T細(xì)胞活化因子-IL-他克莫司、環(huán)砲素副作用小.需要檢測(cè)陽(yáng)抑制劑2產(chǎn)生藥物濃度生物制劑直接抑制細(xì)胞因子/整合英夫利西單抗（抑制TNF-a）過(guò)敏反應(yīng)、感染、英類(lèi)素的抗體維多珠單抗（抑制整合素）舒萊（抑制IL-2）夫（潛在肝損傷）直接抑制T細(xì)胞的抗體抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG直接抑制T細(xì)胞）過(guò)敏.發(fā)熱.感染、白細(xì)胞.血小板減少、關(guān)節(jié)痛常見(jiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的處理及原則誥蠶檢emwiwa畑運(yùn)iKm2019誥蠶檢emwiw

4、a畑運(yùn)iKm2019皮膚毒性（斑丘疹/皮疹）的處理是最常見(jiàn)的不良事件，發(fā)生率高:通常發(fā)生在治療的早期，治療后幾天或幾周后都有可能出現(xiàn)多數(shù)可以通過(guò)適當(dāng)?shù)母深A(yù)而不會(huì)影響ICIs的繼續(xù)便用分級(jí)描述I級(jí)推薦II級(jí)推薦III級(jí)推薦G1斑疹/丘疹區(qū)域10%全身體表面積（BSA）.伴或不伴癥狀（例如:爲(wèi)筆灼痛或緊絢繼續(xù)ICIs治療局部使用潤(rùn)膚刑口服抗組胺藥物使用中等強(qiáng)度的糖皮磁素（局韻卜用）必要時(shí)進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功G2斑疹/丘疹區(qū)域占10%-30%全身BSA,伴或不伴癥狀（例如:摩癢、灼痛或緊繃）;日常使用工具爰限局部使用潤(rùn)膚別口服抗組胺藥使用強(qiáng)效的糖皮質(zhì)激素外用和/或潑尼松，05lmg/（lgd）考應(yīng)暫停

5、ICIs治療必要時(shí)進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能檢童考慮轉(zhuǎn)診至皮膚科并行皮膚活啓倔G3斑疹/丘疹區(qū)域30%全身BSA,伴或不伴癥狀（例:紅斑、紫豚或表皮脫落），日常生活目理曼限暫停ICIs治療使用強(qiáng)效的糖皮質(zhì)激素外用，潑尼松0.5-lmg（/kg-d）（如無(wú)改善割晝可堵加至2mg/（kg-d）考慮住院治療請(qǐng)皮膚科急會(huì)診皮膚組織活檢必要時(shí)進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)，最大徑10mm,伴或不伴有破裂出血皮膚毛細(xì)血管増生癥中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（cuo）2019免疫幽01制劑相關(guān)的毒性分級(jí)描述管理建議G1單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié),最大徑10mm,伴或不伴有破裂出血繼續(xù)ICIs治療針對(duì)出血的患者r予以局部處理防治感染繼續(xù)I

6、CIs治療根據(jù)病情需要考慮局部治療如激光或外科切除針對(duì)出血的患者予以局部處理防治酸暫停ICIs治療,直至毒性降至1級(jí)G3多個(gè)結(jié)節(jié)，伴有感染根據(jù)病情親要考慮局部治療,如激光或外科切除般局的患考由于CTCAE_403缺乏針對(duì)RCCEP的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，此分級(jí)參考了皮膚和皮下組織疾病的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。導(dǎo)致RCCEP最帛見(jiàn)的藥物BPD-1抑制割卡爵I珠單抗；所有報(bào)道的RCCEP都是GlG2,絕大部呈Gl（80%）;大部分RCCEP出現(xiàn)在ICIs治療的第Y周期內(nèi)（73.1%）到目前為止尚無(wú)ICIs治療導(dǎo)致45級(jí)RCCEP的報(bào)道。cMlw師浮合（csco慮&檢口刪1相茨釣運(yùn)用力20】胃腸毒性（腹瀉/結(jié)腸炎）的處理是最

7、常見(jiàn)的不冃事件之一，發(fā)生率：納武利尤單抗:13%帕博利珠單抗:12%卡瑞利珠單抗：0.9%出現(xiàn)腹痛、腹瀉，要警惕免疫招關(guān)性胃腸青性的可能性分級(jí)描述I級(jí)推薦II級(jí)推薦m級(jí)推薦G1無(wú)癥狀;只黑臨床或診斷性觀察（1級(jí)腹瀉S4次/日）化驗(yàn)檢宜:血常規(guī)、肝胃功能、電解質(zhì)、甲狀腺功能糞便檢童鏡檢白細(xì)胞、蟲(chóng)卵、寄生蟲(chóng)、培養(yǎng)、病毒、艱難梭苞塞素、隱抱子蟲(chóng)和培養(yǎng)耐藥病原體可繼續(xù)ICIs治療必要時(shí)口服補(bǔ)液、使用止瀉藥物對(duì)癥處理避免高纖維/乳糖飲負(fù)BSW*偉黏亦戒宗rfno化驗(yàn)檢直和糞便檢直同上有結(jié)腸炎體征行胃腸X線(xiàn)檢童預(yù)約結(jié)腸鏡檢直和活檢G2暫停Ids治療無(wú)矣等待結(jié)腸鏡檢童即可開(kāi)始激素治療口服潑尼松lmg/（kg

8、d）戲復(fù)庁壩至4b久/口）如4872小時(shí)激素治療無(wú)改善或加重堵加別晝至2mg/（lcgd）;考勵(lì)口用英夫利西單抗G3G4G3:劇烈腹痛;大便習(xí)慣改變；需要藥物干預(yù)治療;腹膜刺激征（3級(jí)腹瀉頻率藝7次/日）G4:癥狀危及生命;親要緊急干預(yù)治療化驗(yàn)檢查和糞便檢萱同上有結(jié)腸炎體征推薦腹盆腔增弟CT預(yù)約結(jié)腸鏡檢直和活檢每天復(fù)宜血常規(guī)、肝腎功能和電解質(zhì)、CRP飲食指導(dǎo)（禁竄流食、全腸外營(yíng)養(yǎng)）；G3暫停ICIs治療;G4永久停用ICIs治療靜脈甲基潑尼松龍2mg/（kgd）無(wú)需等待結(jié)腸鏡檢重即可開(kāi)始激素治療如48小時(shí)激素治療無(wú)改善或加重，在繼續(xù)應(yīng)用激素的同時(shí)考慮加用英夫利西單抗如果英夫利西單抗耐藥.考慮維

9、多誅單抗Urbn).alNEnglJMl.201S;37110MlU/ml)，補(bǔ)充甲狀腺素監(jiān)測(cè)TSH及游離T4,每46周1次請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診如確診為中樞性甲狀腺功能減退參照垂體炎治療G3嚴(yán)雖癥狀:個(gè)人呂理能力受限;需姜住院治療G4危雄命題緊急預(yù)甲狀腺功能亢進(jìn)G1無(wú)癥狀只需臨床或診斷性觀察;暫無(wú)盂治療繼續(xù)ICIs治療，如卑有癥狀，普蓊爾、美替洛爾或者阿替洛爾口服煖解癥狀46周后復(fù)直TFTs:如卑已經(jīng)緩解,不需要進(jìn)一治療;如聿TSH仍然低于正常值，游離T4/總T3升髙,G2有癥狀:需要行甲狀嫁激素抑制治療;影洞使用工貝性日轄命動(dòng)甲狀腺功能亢進(jìn)通常會(huì)發(fā)展為甲狀腺功能減退，檢則血清TSH水平，如TSH1

10、0pIU/mlz則開(kāi)始補(bǔ)充甲狀踉素G3嚴(yán)垂癥狀:個(gè)人自理能力受限;讓住院治療逹議行4小時(shí)或24小時(shí)瑕碘率以明確是否有甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)或毒性彌漫性甲狀腺脾(Graves病)等G4危雄命懇緊急干預(yù)垂體炎暫停ICIs治療,直至急性癥狀緩解如卑伴有臨床癥狀，可予甲基潑尼松龍/潑尼松，2mg/(lcgd)根據(jù)臨床指征給予相應(yīng)激素替彳弋治療請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診激素治療期間者宣教，醉、創(chuàng)傷軟識(shí)G1無(wú)癥狀:只盍臨床或診斷性檢童;無(wú)需治療中國(guó)臨床I中瘤學(xué)會(huì)(CSCO)免疫檢童點(diǎn)抑制期相關(guān)的董性管理指南,2019主要表現(xiàn):谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和/或谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高，伴或不伴有膽紅素升高發(fā)生時(shí)間：ICIs首次用藥后

11、812周鑒別診斷：應(yīng)除活動(dòng)性病毒性肝炎、其他疾病導(dǎo)致的肝朋傷(如脂肪肝、酒精肝等)、其他藥物導(dǎo)致的肝損傷等肝癌合井病毒性肝炎的患者：可以安全使用ICIs,在首次ICIs使用前開(kāi)始抗病等治療，走期監(jiān)測(cè)HBV-DNA和HBV表面抗原和抗體分級(jí)描述級(jí)推薦II級(jí)推薦m級(jí)推薦G1AST或ALT3倍正常值上限(ULN)總擔(dān)紅素15倍ULN繼續(xù)ICIs治療每周監(jiān)測(cè)1次肝功能如肝功能穩(wěn)走適當(dāng)減少監(jiān)測(cè)頻率G2AST或ALT3-5倍ULN總膽紅素1.5-3倍ULN暫停ICIs治療0.5-lmg/kg潑尼松口服,如肝功能好轉(zhuǎn),緩慢減星總療程至少4周潑尼松利星減至10mg/日，且肝臟毒性s1級(jí)可重新ICIs治療每3天

12、檢測(cè)1次肝功能可選擇肝臟活檢G3AST或ALT520倍ULN總迴紅素310倍ULNG4:建議永久停用ICIs治療靜球使用甲基潑尼松龍，l2mg/kg,待肝臟毒性降至2級(jí)后,可等效改換口服的潑尼松并繼續(xù)緩幔減星，總療程至少4周3天后如肝功能無(wú)好轉(zhuǎn)，考慮加用麥考酚鬍(500lOOOmg,2次/日)不推薦使用英夫利西單抗G3:建議停用ICIs潑尼松痢量減至10mg/日,且肝臟毒性S1G4AST或ALT20倍ULN總膽紅素10倍ULN級(jí)r可重新ICIS治療每12天檢測(cè)1次肝功能如麥考酚謂效果仍不佳,可選加用他克莫司請(qǐng)肝病專(zhuān)家會(huì)診進(jìn)行肝臟CT超聲檢宜考慮肝臟活檢心臟毒性的處理出現(xiàn)新的癥狀/或癥狀?lèi)夯?，?/p>

13、括:呼吸頊促、咳顒、洵痛、發(fā)熱和缺氣;涉及多個(gè)曲葉且達(dá)到25%50%的肺實(shí)質(zhì)，影洞日希生活，需要使用藥物換臺(tái)療行海部髙分辨率CT,血帛規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、肺功能分析暫停ICIs治療，直至陽(yáng)至SG1靜滴甲基潑尼松龍，l2mg(/kgd),治療48-72小時(shí)后，若癥狀改善,激素在46周內(nèi)按照每周510mg逐步減墾;若癥狀無(wú)改Sz按G3G4反應(yīng)治療;如不能完全排涂醉,需考勵(lì)偏經(jīng)驗(yàn)性抗?jié){治療34周后復(fù)言詢(xún)部CT臨床癥狀和影像學(xué)覆解至SGlz免疫藥物可在評(píng)估后使用行星拭子、戒培養(yǎng)及藥敏、血培養(yǎng)及藥敏、尿培養(yǎng)及藥敏粲曹E涂病原體感圣每3夭監(jiān)測(cè)一次:病史和體格檢宜、血?dú)庹x和直(靜止和活動(dòng)狀態(tài)下)每周復(fù)言詢(xún)

14、部CT、血液檢宜、肺功能酌情行支氣管謨或支氣訓(xùn)肺泡灌洗，不典型慮活檢嚴(yán)雖的新發(fā)癥狀舉及所有宀肺葉或50%舷質(zhì)個(gè)人目理能力受限，需吸氧.需住院治療危及生命的呼吸囪難、急性G4呼吸巖迫綜合征(ARDS),需要插管等歩臺(tái)干預(yù)措施行胸部髙分游率CT,血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、飾功能分析永久停用ICIs治療住院治療如里尚未完全掃際感染,盂經(jīng)臉性抗感染治療;必要時(shí)請(qǐng)?jiān)蠸科或辭科會(huì)診靜脈滴注甲基潑尼松龍，2mg/(kgd),酌情行肺通氣治療；激素治療48小時(shí)后，若1臨床癥狀改善，繼續(xù)治療至癥狀改善至Glr然后在46周內(nèi)逐步減呈若無(wú)明顯改善,可考慮接受英夫利昔單抗(5mg/kg)靜瑟滴注，或嗎園淒考酚,lg/

15、次，2次/日,誠(chéng)鶴注肘免疫球蛋白行星拭子、血飾、尿飾昵鄒際病原體棘行支氣管弟或支氣管棗肺泡曲先”不典型病變部位考慮活檢肺毒性(肺炎)的處理發(fā)生率:小于5%(卡瑞利珠單抗3.6%)發(fā)生時(shí)間：相對(duì)較晚，中位發(fā)生時(shí)問(wèn)2.8個(gè)月主要癥狀：呼吸困難(53%).咳啾(35%).發(fā)熱(12%)、胸痛(7%)分級(jí)描述I級(jí)推薦II級(jí)推薦III級(jí)推薦G1無(wú)癥狀;局限于單個(gè)肺葉或25%的舷質(zhì)基線(xiàn)檢宜:胸部CT、血2和度、血洋規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、TFTs、ESR、茹功能考慮在34周后復(fù)童胸部CT及師功能如彩像學(xué)$離，密切隨訪并恢復(fù)治療如彩像學(xué)進(jìn)展，升級(jí)治療方案.曹停ICIs治療如影像學(xué)無(wú)改變，考慮繼續(xù)治療并密切隨訪

16、直至出現(xiàn)新的癥狀酌情痰檢排除病原體感興每23夭進(jìn)行目我癥狀監(jiān)測(cè),復(fù)童血益飽和度每周復(fù)診，跟蹤癥狀變化、胸部休檢、車(chē)復(fù)血?dú)庹x和度及歸CT注用臨刪國(guó)加賓說(shuō)羈書(shū)Nish.roM.ctalJAMAOncol201212:16071616.OihmaY.ctalJAF.VXOncol20148:1112-lllS4G席床斡朋焙殛的性旳趣2019發(fā)生率：不超過(guò)1%癥狀:可能為非特異性的，如胸痛、呼吸急促、肺水腫等高風(fēng)險(xiǎn)人群：心血管病史、呼吸困難癥狀、基線(xiàn)心臟彩超檢童發(fā)現(xiàn)異常對(duì)基線(xiàn)檢查結(jié)果異?；蛞伤苹颊撸和扑]行ECG和心梗標(biāo)志物檢測(cè)一旦確診為心肌炎,立即大劑星糖皮質(zhì)激秦治療分級(jí)描述I級(jí)推薦II級(jí)推薦m級(jí)堆薦

17、G1輕度一性反應(yīng),不必中斷輸液.不必干預(yù)治療前推薦檢直ECG和檢測(cè)BNP、心梗標(biāo)志物（肌酸激篦和肌鈣蛋白）輕度異常者治療期間密切隨訪G2治療或者中斷輸液,對(duì)癥處圏如抗組胺藥、NSAIDs、麻醉藥或靜脈揃液等）;24小時(shí)內(nèi)預(yù)防性用藥請(qǐng)心內(nèi)科積極處疊基礎(chǔ)疾病（心憊、房或等）主動(dòng)控制心臟疾病分析按因素（包括高血壓、高血脂、吸煙和糖尿病等）G3延遲性?xún)H口不必快速對(duì)癥進(jìn)行處置,或暫時(shí)停止輸液）;初始處理后癥狀再發(fā);住院治療處理后癥狀未能完全緩解立即請(qǐng)心內(nèi)科會(huì)診,完善ECG檢宜、心肌損傷標(biāo)志物（肌酸激酶和肌鈣蛋白）、炎性標(biāo)志物（ESR、CRP.WBC）心臟彩超或MRI檢宜心電監(jiān)護(hù)永久停用ICIs給予甲基潑

18、尼松龍沖擊，lg/日持續(xù)35天，治療至心功能恢復(fù)基線(xiàn)后，在46周內(nèi)逐漸減星評(píng)估其他原因：病毒滴度、超聲心動(dòng)圖、癥狀嚴(yán)重時(shí)行活檢G4威脅生命的后果;需要緊急處理永久停用ICIs,立即請(qǐng)心內(nèi)科會(huì)診完善ECG檢直心SJI損傷標(biāo)志物（肌酸激酶和肌鈣蛋白）、炎性標(biāo)志物（ESR.CRP、WBC）心臟彩超或MRI檢言心電監(jiān)護(hù)永久停用ICIs給予甲基潑尼松龍沖擊，lg/日，持續(xù)35天，治療至心功能恢復(fù)基線(xiàn)后,在46周內(nèi)逐漸減星針對(duì)心蠱等給予對(duì)癥支持治療激素治療24少時(shí)無(wú)改善,考慮加用ATG/英夫利西單抗JohnsonDB.ctalNEnglJMed.2016;37$513-24.HeinzedingUal.JImmuncnhcrCancer.2016;4:SO.ChnponSN&StoneJR.MedPwhot2O2Q33l)9-108.中3)$朋8挙令JCSCO免&絵儀4皿羽利咱關(guān)的