臨床藥理知識(shí)在臨床藥學(xué)中的作用課件

1、臨床藥理知識(shí)在臨床藥學(xué)中的作用北京大學(xué)第一醫(yī)院崔一民C臨床藥理與臨床藥學(xué)概念臨床藥理學(xué)是研究藥物與人體相互作用規(guī)律的一門學(xué)科。它既是藥理研究中的最后綜合階段，也是藥理學(xué)的一個(gè)新分枝。區(qū)別于基礎(chǔ)藥理研究的主要特征是，臨床藥理學(xué)的研究系在人體內(nèi)進(jìn)行的。臨床藥理研究是評(píng)價(jià)新藥的最重要的內(nèi)容之一。 臨床藥學(xué)是以病人為對象，研究合理、有效與安全用藥的科學(xué)。臨床藥理與臨床藥學(xué)異同臨床藥理臨床藥學(xué)理論實(shí)踐單一綜合安全、有效安全、合理限定人群不限定人群上市前、后上市后醫(yī)師、藥師藥師、醫(yī)師臨床藥理與臨床藥學(xué)范疇臨床藥理臨床藥學(xué)臨床試驗(yàn)用藥方案藥物相互作用配伍禁忌治療藥物監(jiān)測劑量調(diào)整遺傳藥理學(xué)個(gè)體化給藥健康人PK

2、特殊人群PK臨床試驗(yàn)的局限性候選藥物篩選 臨床前研究 + 臨床研究 （動(dòng)物實(shí)驗(yàn)/體外實(shí)驗(yàn)） （、期） 批準(zhǔn)上市臨床試驗(yàn)應(yīng)用的局限性1、病例少 上市前的臨床研究（期）樣本數(shù)量一般在500-1000例（期20100例，期100200例，期300500例） 預(yù)計(jì)ADR發(fā)生率 觀察到ADR所需樣本數(shù) 1例 2例 3例 1/100 （常見） 300 480 650 1/1000 （偶見） 3,000 4,800 6,500 1/2000 （罕見） 6,000 9,600 13,000 1/10,000 （十分罕見） 30,000 48,000 65,000臨床試驗(yàn)應(yīng)用的局限性2、研究時(shí)間短 在臨床研究中

3、病人應(yīng)用藥物的時(shí)間一般都較短。 可能存在的問題：藥品上市后病人應(yīng)用藥物的時(shí)間可能會(huì)大大超過臨床研究用藥的時(shí)間，在研究時(shí)間較短的情況下，對長期連續(xù)用藥的安全預(yù)測有一定局限性。 臨床試驗(yàn)應(yīng)用的局限性3、試驗(yàn)對象范圍窄 處于生長發(fā)育期的青少年和老年人以及伴有嚴(yán)重肝、腎、心血管疾病、造血系統(tǒng)疾病的病人一般都不能作為上市前臨床試驗(yàn)的主體。而藥物上市后，會(huì)廣泛應(yīng)用于各種病人。臨床試驗(yàn)應(yīng)用的局限性4、用藥條件控制嚴(yán)格 嚴(yán)格控制合并用藥，導(dǎo)致上市后藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)加大。5、研究目的單一 不符合適應(yīng)癥的病人不會(huì)作為試驗(yàn)病例，而上市后藥物的應(yīng)用面則相當(dāng)廣泛，可能會(huì)用于其它非適應(yīng)癥治療。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的臨床應(yīng)用藥代

4、動(dòng)力學(xué)參數(shù)臨床應(yīng)用系統(tǒng)“暴露”參數(shù)-Cmax 、 Cssmax 、AUC 等。系統(tǒng)內(nèi)作用及滯留時(shí)間參數(shù)- tmax 、 t1/2 等。系統(tǒng)內(nèi)分布程度參數(shù)-Vd 。曲線下面積 AUC （Area under curve mgh/L） 指血中藥物從零時(shí)間起至所有原形藥物排盡為止，這段時(shí)間內(nèi)血藥濃度時(shí)間曲線下總面積 。生物利用度（bioavailability, F, %） 是指非血管內(nèi)給藥，藥物被吸收入血循環(huán)后的相對量。表示一個(gè)制劑可被機(jī)體吸收利用的程度，是評(píng)價(jià)制劑有效性的指標(biāo)。絕對生物利用度和相對生物利用度。相對生物利用度藥物在機(jī)體內(nèi)形成動(dòng)態(tài)分布后，其血藥濃度變化一半所需要的時(shí)間。半衰期反映藥物

5、在體內(nèi)滯留時(shí)間，被機(jī)體清除的快慢。生物半衰期（Biological half-life, t1/2）分 類半衰期代表藥物超短半衰期藥物24 h安定，地高辛，阿奇霉素等藥物的半衰期分類及其代表表觀分布容積 Vd （apparent volume of distribution, Vd L/kg）藥物在體內(nèi)分布達(dá)動(dòng)態(tài)平衡后，假設(shè)體內(nèi)各部位的藥物濃度相當(dāng)于血中的藥物濃度，這時(shí)藥物在體內(nèi)分布的空間稱為分布容積。Vd是一抽象概念，并不一定代表生理或解剖學(xué)的真正容積。Vd的大小可以粗略地反映藥物在體內(nèi)分布廣泛與否的程度。Vd大提示藥物在體內(nèi)分布面廣或可能與某種組織有高度的親合力。Vd的實(shí)用意義在于用它估算

6、血藥濃度，設(shè)計(jì)給藥方案。 表觀分布容積所對應(yīng)的生理介質(zhì) 5 血管內(nèi)分布（伊文氏蘭） 1020 血管內(nèi)、細(xì)胞外液分布（菊粉） 2030 細(xì)胞內(nèi)液分布 40 全身分布（D2O）100200 深部組織內(nèi)儲(chǔ)存（阿奇霉素）60 kg 成人體液總?cè)萘?36 L（血漿，3.0 L；細(xì)胞內(nèi)液，25 L；細(xì)胞外液，8 L）特殊人群用藥妊娠期生理：各系統(tǒng)發(fā)生明顯適應(yīng)性生理變化，對藥物動(dòng)力學(xué)也產(chǎn)生很大影響，如孕期血容量增加，藥物吸收后稀釋度也增加，故藥物需要高于非孕期，然而孕期雌激素水平增高，膽汁淤積于肝臟，藥物排出減慢，另外孕期腎血流量增加，可加速部分藥物排出。胎盤屏障作用：幾乎所有藥物都能通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒體內(nèi)

7、，然而藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度與胎盤合體血管膜（VSM）的通透性速度與面積有關(guān)。藥物本身的特點(diǎn)和母體胎兒肝循環(huán)中藥物的濃度差是影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度和程度的主要因素。分子量小、脂溶性高、非結(jié)合的、非離子化程度高的藥物易通過胎盤，母體循環(huán)中藥物濃度與藥物劑量、給藥途徑、療程長短有關(guān)。胎兒生理特點(diǎn)：受精后7天內(nèi)受精卵在輸卵管和子宮腔內(nèi)尚未種植，不受藥物的影響。受精后815天內(nèi)雖已著床，但組織尚未分化，藥物對胚胎是“全”或“無”的影響。若有影響，則導(dǎo)致流產(chǎn)，不致產(chǎn)生畸形。胚胎發(fā)育的38周是細(xì)胞強(qiáng)度分化期，對致畸因子高度敏感，易受藥物作用致畸。8周以后為胎兒期，藥物的致畸作用明顯減少，但是初孕3個(gè)月以內(nèi)是胚胎各器官發(fā)

8、育分化階段，用藥要特別慎重。妊娠期婦女藥代動(dòng)力學(xué) A類：對照研究顯示無害。已證實(shí)此類藥物對人胎兒無不良影響，是最安全的。B類：對人類無危害證據(jù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對胎畜有害，但在人類未證實(shí)對胎兒有害，或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對胎畜無害，但在人類尚無充分研究。C類：不能除外危害性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可能對胎畜有害或缺乏研究，在人類尚缺乏有關(guān)研究，但對孕婦的益處大于對胎兒的危害。如喹諾酮類的諾氟沙星、環(huán)丙沙星等。D類：對胎兒有危害。市場調(diào)查或研究證實(shí)對胎兒有害，但對孕婦的益處超過對胎兒的危害。X類：妊娠期禁用。在人類或動(dòng)物研究，或市場調(diào)查均顯示對胎兒危害程度超過了對孕婦的益處，屬妊娠期禁用藥。如抗病毒的利巴韋林。 FDA對妊娠期婦

9、女用藥分類 醫(yī)學(xué)上“兒童”的年齡分段 嬰兒期（出生1歲）幼兒期（13歲）學(xué)齡前期（36、7歲）學(xué)齡初期（ 6、7 11、12歲）學(xué)齡中期或少年期（ 11、12 14、15歲）學(xué)齡晚期或青年期（ 14、15 17、18歲）“兒童”藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 蛋白結(jié)合：藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合能力低者效果較差，新生兒期下列藥物與血清蛋白的結(jié)合能力較差：氨芐青霉素、苯巴比妥、阿托品等。 肝藥酶系統(tǒng)：某些藥物，對新生兒及早產(chǎn)兒易產(chǎn)生毒性作用。因新生兒肝臟酶系統(tǒng)發(fā)育未成熟，在肝內(nèi)不能正常地進(jìn)行代謝、解毒，如安定的半衰期成人為18小時(shí)，而早產(chǎn)兒為54小時(shí)。組織分布：藥物在組織內(nèi)分布隨年齡而異：如小嬰兒腦內(nèi)巴比妥類、嗎啡、四環(huán)

10、素濃度較年長兒高。皮膚：小兒尤其是新生兒，皮膚、黏膜面積相對比成人大，皮膚角化層尚未發(fā)育完善，故無論對皮膚、滴眼及滴鼻藥物的吸收量都較多，過量使用可能引致中毒。肝功能不全患者藥代動(dòng)力學(xué) 藥物代謝酶活性：P450酶活性將受到不同程度的影響。 藥物血漿蛋白結(jié)合：白蛋白和酸性糖蛋白合成減少，血漿蛋白結(jié)合率下降，游離藥物濃度升高，作用增強(qiáng)。膽排泄：膽管閉塞癥對膽汁排泄的影響。老年人患者藥代動(dòng)力學(xué) 吸收：胃液分泌機(jī)能下降，pH上升，消化道運(yùn)動(dòng)降低，血流量下降。 分布：藥物血漿蛋白減少，游離藥物濃度升高；脂肪比例上升，體重下降，水分下降。代謝：P450酶活性下降，t1/2延長。排泄：腎血流量減少，腎小球?yàn)V

11、過率下降；腎小管分泌能力下降， t1/2延長。腎臟功能排泄水分、代謝產(chǎn)物、廢物，保留有用物質(zhì)調(diào)節(jié)水分和滲透壓調(diào)節(jié)電解質(zhì)及酸堿平衡制造某些重要的生理活性物質(zhì)腎功能減退腎功能減退對抗菌藥物體內(nèi)藥代過程的影響吸收: 嚴(yán)重腎損時(shí),抗菌藥的吸收過程受影響分布: 藥物在體內(nèi)的分布發(fā)生改變代謝: 代謝產(chǎn)物可在體內(nèi)積累消除: 排泄減少,導(dǎo)致血藥濃度升高對吸收過程影響腎衰時(shí)抗菌藥的吸收速率降低，吸收程度減慢，主要是患者全身情況差，口服、肌肉注射吸收都減少，所以應(yīng)靜脈給藥。 對分布過程影響藥物的分布容積（Vd）在腎功能減退時(shí)，因多種原因影響而發(fā)生變化。如水腫、脫水、血漿蛋白的降低、藥物與蛋白結(jié)合減少，游離部分增加

12、，分布容積增大，最終血藥濃度值比正常腎功能值略低。對藥物代謝的影響藥物經(jīng)腎小球分泌或肝臟代謝后，大多數(shù)極性升高，成為易溶的代謝物經(jīng)腎排泄。 腎功能減退時(shí)，其代謝產(chǎn)物可在體內(nèi)積累，由于生化轉(zhuǎn)換的結(jié)果，使藥物的抗菌效果或降低，或消失，毒性增加，藥物在體內(nèi)許多具體過程不為人知。對消除過程的影響總的清除速度常數(shù)Kel =Kr+Knr 血漿半衰期t1/2 = 0.693/ Kel Kr經(jīng)腎排泄, Knr非經(jīng)腎排泄當(dāng)腎功能正常時(shí)， Kr遠(yuǎn)超過Knr腎功能減退時(shí) Kr降低,Kel也降低 腎清除率降低，藥物的半衰期延長，體內(nèi)藥物清除減少，蓄積增加，血藥濃度升高，不良反應(yīng)發(fā)生。 抗菌藥物易引起腎毒性的原因腎臟血

13、流豐富，所以在腎組織的藥物濃度高。 藥物由腎小球分泌或腎小管再吸收，因而腎小管接觸高濃度藥物。腎臟內(nèi)皮細(xì)胞表面積大，容易形成抗原抗體復(fù)合物，腎功能損害時(shí)經(jīng)腎排泄藥物或代謝藥物的沉積增加，容易在體內(nèi)積聚，是增加腎毒性和其他系統(tǒng)毒性的重要原因。調(diào)整給藥方案的根據(jù)腎功能損害的程度 抗生素對腎毒性的大小藥代動(dòng)力學(xué) 抗生素在血透或腹透后可清除的程度調(diào)整給藥方案的其它根據(jù)半衰期的長短是調(diào)整給藥方案的重要依據(jù)，但不同的患者半衰期的長短有很大的差異，所以對腎毒性大的藥物必須進(jìn)行藥物濃度的監(jiān)測，并制定個(gè)體化給藥方案。 根據(jù)抗菌藥物體內(nèi)代謝過程和排泄途徑，以及對腎臟及其他靶器官毒性大小選用劑量。腎功能減退時(shí)抗生素

14、半衰期的改變 劑量略減藥物t1/2(h)藥物t1/2(h)正常腎損正常腎損紅霉素1.456哌拉西林13.35.1克拉霉素5722頭孢曲松81215利奈唑胺6.47.1頭孢噻肟1.71535利福平 1.551.811氟康唑37100氨芐西林1720阿莫西林 /克拉維酸1.3/1320/4阿莫西林1520 劑量減少腎功能減退時(shí)抗生素半衰期的改變藥物t1/2(h)藥物t1/2(h)正常腎損正常腎損青霉素0.5620頭孢氨芐0.9530羧芐西林1.01316頭孢拉定0.72815替卡西林1.213頭孢孟多210替卡/克拉維酸1/113/4頭孢西丁0.81223頭孢唑啉1.94070頭孢呋辛1.217頭

15、孢噻吩0.5318頭孢他啶1.71535腎功能減退時(shí)抗生素半衰期的改變藥物t1/2(h)藥物t1/2(h)正常腎損正常腎損慶大霉素232060萬古霉素6200250妥布霉素232060替考拉寧4562230奈替米星233575氟胞嘧啶3675200阿米卡星1.42.317150更昔洛韋2.975200卡那霉素232730利巴韋林鏈霉素233080 避免使用腎功能減退時(shí)抗生素半衰期的改變. 不宜應(yīng)用者藥物t1/2（h）正常腎損四環(huán)素8.557108呋喃妥因0.51.0萘啶酸1.521調(diào)整給藥方案方法按原劑量或略減少劑量 這類藥主要是經(jīng)過肝臟代謝或經(jīng)膽排泄的藥物，大環(huán)內(nèi)酯類，如紅霉素等，利福平，多

16、烯四環(huán)素，酮康唑，依法韋倫和頭孢類的部分品種。 主要經(jīng)肝腎或膽排泄的抗生素也在此范圍內(nèi)。 腎功能輕度損害時(shí)，某些青霉素，如氨芐西林，哌拉西林，苯唑西林和大部分或部分由肝臟系統(tǒng)排泄的頭孢菌素類，如頭孢哌硐，頭孢曲松以及在體內(nèi)代謝的頭孢噻肟均可按常規(guī)劑量給藥。腎功能中度以上損害時(shí)，則要減量使用。 氯霉素，兩性霉素B腎功能減退時(shí)半衰期輕度延長，但有明顯的血液和腎毒性，需要根據(jù)病情權(quán)衡利弊是否減量或用其他的藥替代。 調(diào)整給藥方案方法需要適當(dāng)調(diào)整劑量 這類藥無明顯或只有輕度的腎毒性，但排泄途徑主要經(jīng)腎臟。 腎功能減退時(shí)抗菌藥物在體內(nèi)積聚增加，t1/2明顯延長。 當(dāng)腎功能輕、中、重度損害時(shí)，哌拉西林、苯唑

17、青霉素和大部分或部分由肝膽系統(tǒng)排泄的頭孢菌素類頭孢哌酮、頭孢曲松以及在體內(nèi)代謝的頭孢噻肟等均可按一般劑量給藥，但腎功能中度以上損害時(shí)則要減量使用。 調(diào)整給藥方案方法劑量必須減少 這類藥主要經(jīng)過腎排泄并且有明顯的腎毒性，如氨基苷類、阿米卡星、奈替米星，妥布霉素和萬古霉素等在腎功能減退時(shí)，極易在體內(nèi)積累，血藥濃度升高導(dǎo)致腎、耳毒性，即使腎功能輕度損害時(shí)，也應(yīng)監(jiān)測血藥濃度調(diào)整給藥劑量，防止腎耳毒性，血透、腹透可用全量或半量。 調(diào)整給藥方案方法腎功能損害時(shí)不適用的藥 四環(huán)素（多烯環(huán)素除外）、呋喃類、萘啶酸等，四環(huán)素可加重腎損害。 呋喃類、萘啶酸可在體內(nèi)積累而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。 藥物代謝細(xì)胞色素P450 細(xì)

18、胞色素 P450 是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上混合功能氧化酶系統(tǒng)的末端氧化酶。 主要參與代謝外源性物質(zhì)以及內(nèi)源性生理化合物在體內(nèi)的氧化、還原、水解等 1 相反應(yīng)。參與藥物代謝的主要有CYP1、CYP2和CYP3 。其中大多數(shù)臨床藥物的代謝主要經(jīng) CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4代謝。CYP3A40%CYP2C20%CYP1A213%CYP2E17%CYP2A64%CYP2D62%其他14%人肝臟細(xì)胞色素 P450 亞型及比例細(xì)胞色素P450與藥物效應(yīng)相關(guān)的基因多態(tài)性研究 CYP1A2CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A45（該酶表型-基因型之間的相關(guān)性還

19、不明確） 由CYP3A代謝的藥物催眠鎮(zhèn)靜藥三唑侖, 咪達(dá)唑侖抗焦慮藥阿普唑侖, 地西泮抗抑郁藥米帕明, 阿米替林抗癲癇藥卡馬西平抗心律不齊藥胺碘酮, 利多卡因, 喹尼丁, 普羅帕酮, 丙吡胺Ca拮抗劑硝苯地平, 地爾硫卓, 維拉帕米抗高血脂藥辛伐他汀, 西立伐他汀(1997-2001)抗組胺藥特非那丁(1985-1998), 阿司咪唑(1988-1999,部分國家)抗?jié)兯帄W美拉唑抗菌藥紅霉素, 交沙霉素, 克拉霉素, 羅紅霉素免疫抑制劑環(huán)孢菌素， 他克莫司激素類藥物十一烷酸睪酮, 可的松, 黃體酮, 他莫昔芬, 乙炔雌二醇抑制CYP3A的藥物抗真菌藥（咪唑類）酮康唑， 咪康唑， 伊曲康唑，

20、氟康唑抗菌藥（大環(huán)內(nèi)酯類）紅霉素， 克拉霉素抗?jié)兯幬髅滋娑YP3A的誘導(dǎo)劑（用人肝細(xì)胞進(jìn)行的研究）藥 物CYP3A活性比（與對照比較）利福平3.7-24.0地塞米松3.4-11.7苯巴比妥4.0-33.0苯妥英5.0-8.0磺吡酮6.0卡馬西平16.0Ca拮抗劑與伊曲康唑 病例 患者：68歲，女性。高血壓。 經(jīng)過：為了治療高血壓，3年來，一直服用尼非地平和阿替洛爾，血壓控制良好。為了治療腳氣，開始服用異曲康唑，200mg，一天兩次，每月7日為一療程，口服3個(gè)療程。開始服用異曲康唑 2-3天后，開始出現(xiàn)下肢浮腫而停止服用異曲康唑。停藥后2-3天，浮腫消失。不良反應(yīng)的機(jī)制 1）二氫吡啶類鈣拮抗

21、劑劑量相關(guān)性地引起下肢浮腫 鈣拮抗劑的降壓效果主要是因?yàn)檫@一類藥物具有血管擴(kuò)張作用。如果血管擴(kuò)張過度，會(huì)出現(xiàn)面色潮紅，眩暈，低血壓，頭痛等不良反應(yīng)。下肢浮腫是二氫吡啶類鈣拮抗劑的特異性的不良反應(yīng)，出現(xiàn)頻率5%以下，也有報(bào)道10%以下。這種藥物不良反應(yīng)，當(dāng)血中藥物濃度越高，出現(xiàn)的危險(xiǎn)性越高。2）咪唑類抗真菌藥抑制鈣拮抗劑的代謝 二氫吡啶類鈣拮抗劑的代謝，主要與藥物代謝酶P450中的CYP3A4有關(guān)。CYP3A4存在于人的肝臟和消化道中，與多種藥物的代謝有關(guān)。而且，CYP3A4的含量及活性存在著很大的個(gè)體差異，可達(dá)10倍以上，CYP3A4的活性還隨著年齡的增長而減弱。Ca拮抗劑與伊曲康唑Ca拮抗劑

22、與伊曲康唑 使用時(shí)注意事項(xiàng) 由于異曲康唑的抑制作用從給藥后開始一直持續(xù)24小時(shí)（半衰期1.5天），即使把服藥時(shí)間錯(cuò)開也不能避免藥物間的相互作用。由于可能引起過度的降壓效果，應(yīng)盡量避免這些藥物的合并用藥。 在必需合并應(yīng)用的場合，應(yīng)減少鈣拮抗劑的用量，并密切觀察不良反應(yīng)的發(fā)生。尤其是老年患者，由于其生理上代謝酶活性減低，藥物降壓作用會(huì)增強(qiáng)，因此要特別注意。 藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué) Pharmacogenomics利用基因組學(xué)成果使藥物治療個(gè)體化One drug does not fit all!DNA science aims to predict whom a drug will benefi

23、t單核苷酸多態(tài)性 SNPs: Single Nucleotide Polymorphisms約占整體序列的0.1%（300萬-1000萬） Disease-susceptible SNP DSSNP 新的診斷、預(yù)防 Drug responder SNP DRSNP Tailor-made 醫(yī)療 CYP2C9*2, CYP2C9*3 維生素K環(huán)氧還原酶基因型 (vitamin K epoxide reductase, VKORC1)FDA華法林說明書基因測定指導(dǎo)的華法林個(gè)體化治療Thanks for attention!w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8

24、H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oW

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