化學藥品質量標準制定和復核中技術要求的探索課件

1、制訂或修訂藥品標準的原則是：1. 必要性堅持質量第一，確保標準的質量可控性；2. 從各環(huán)節(jié)了解可能影響藥品安全有效性安全性的各個因素，有針對性地規(guī)定檢測項目；3. 檢驗方法的選擇應是以準確、靈敏、簡便、快速的原則，針對藥品的特點，注意方法的適用性和可行性；4、各檢驗方法的限度規(guī)定，應結合實際，保證各藥品及制劑產品在生產、貯藏和使用和檢驗過程中必須達到的基本要求。二、各標準正文各論構成與編排順序1、 藥品名稱（中文名、漢語拼音、英文名）有機藥物的結構式、分子式和分子量2、 含量或效價的限度規(guī)定3、 處方4、 制法5、 性狀6、 鑒別7、 檢查8、 含量9、 作用與用途10、 用法與用量11、 注

2、意12、 規(guī)格13、 貯藏三.標準正文各論編寫要求 名稱 1.原料藥主要按藥典會編制的中國藥典通用名稱命名原則命名.2.藥物制劑應結合原料藥名及劑型的特點: 常規(guī)制劑主藥（即原料藥）名列于前，劑型名列于其后， 如有說明劑型或用途等形容詞，則列于主藥名之前主藥名要采用原料藥的全稱 復方制劑的命名可采用：a，在主藥加劑型前加復方二字，b，以所含有的幾個藥名簡縮并加劑型命名c，以所含有的其中的幾個藥名簡縮加劑型并再在前面加復方二字。2. 含量限度：1.原料藥一般以重量百分比計2.化學藥制劑的含量一般均按照其所含原料藥的量進行計算：單劑量的固體口服制劑一般按標示百分含量計算；復方固體口服制劑可以以一單

3、元制品中含有量的范圍即每片（粒、包）含各主藥成份g（mg），限度范圍一般相應于處方量的90.0 110.0%左右； 外用液體制劑一般以其百分濃度的范圍表示，限度范圍一般相應于處方量濃度的90.0% 110.0%。 口服液體制劑可按處方或規(guī)格以標示百分含量的限度范圍表示，也可以每ml藥液所含主藥量（mg或g）的限度范圍表示。 軟膏、眼膏、乳膏等半固體制劑，單方的可以按處方或規(guī)格以標示百分含量的限度范圍表示。復方的可以每克樣品含主藥成份的量（mg或g）的范圍的限度進行表示。原料藥含量限度范圍制定原則：應根據制備工藝（合成，發(fā)酵，植提，半植提）測定方法的誤差藥物的穩(wěn)定性。合成工業(yè)的藥品一般含量要求9

4、8.0%以上（測定方法是容量法可適當提高，多步驟操作可適當放寬）制劑的含量限度范圍制定原則：應根據 劑型和生產工藝、主藥含量的多少原料藥的含量限度 制劑的穩(wěn)定性 測定方法的誤差藥品的毒負作用等因素，綜合考慮，一般為標示量的90.0 110.0%或相應限度范圍的濃度和一單元制品含有主藥量表示。樣品均勻性好（注射液）、主藥量多（每片200毫克以上）、測定誤差小或毒負作用大的應在95.0 105.0%（93.0 107.0%）3. 工藝處方 原料藥不必列出工藝。復方制劑由于規(guī)格難以寫明故一般給出處方，而免去規(guī)格項，單味制劑一般不列處方，而是指明規(guī)格。但如所用的某些附加劑或輔料及其所用量的多少和其配制

5、方法直接影響該制劑的有效性或穩(wěn)定性，而又缺乏其他保證質量的措施，則應列入出處方，處方中應列出與該制劑密切相關的每一組份，按總量為1000片、1000g、1000ml計算其用量。主藥量的數值用3位有效數字。4.制法 凡屬制劑通則中未收載的劑型，而該品種的制法有需特別強調的；以及雖有制劑通則，但其制法不同于“通則”的，均應在列有處方的前提下規(guī)定簡要的制法。5. 性狀 是藥品的外觀、臭、味和影響外觀性狀的常見情況和遇光、空氣變質等情況描述。、外觀：主要描述藥品的顏色與外形，一些固體制劑也對內容物進行描述；溶液劑也要對其澄清、澄明、混懸和粘稠等情況進行描述臭：是指藥品本身固有的或應有的臭味；如有，應加

6、以記述。味：具有特有味覺的藥品，應加以記述，但毒、劇、麻藥和外用藥不作“味”的記述； 凡有在空氣中有引濕性、易風化、遇光易變質等與貯藏條件有關的性質，也要在性狀項下記述；注意點：1，顏色的描述應盡量避免用特殊的形用詞（無法掌握）2，原料藥結晶性粉末與粉末的區(qū)別3，膠囊與糖衣片、薄膜片外部顏色一般不描繪，只描繪內容物及片芯的顏色。4，引濕性、遇光易變質等應根據影響因素實驗的結果來制定。5，片的形狀一般不描繪，如不是常規(guī)圓型、橢圓型的一般籠統(tǒng)定為異型片。膠囊的內容物如進行過制粒包衣應說明顏色、形狀和特性（腸溶）6，注射液的顏色的確定。列舉以黃色為基準：淺于1號稀釋一倍的為無色，介與2號以下的為幾乎

7、無色，介與4號以下的為微黃色，介與6號以下的為淡黃色，介與8號以下的為黃色。物理常數的測試 熔點 溶解度 吸收系數 比旋度折光率相對密度6. 鑒別 指用理化或生物學方法來證明已知藥品的真實性，而不是對未知物進行定性分析，因此只要求專屬性強、靈敏度高、操作簡單、快速等。原料藥溶液呈色、沉淀、火焰法、溶液或固體加熱產氣（嗅味特殊的、易辯別的，或能使相應的試紙試液發(fā)生變化的。但如產生的氣體具有毒性則不應采用產氣鑒別法）、測衍生物熔點等化學鑒別法。主要針對藥品的母核基團、及一些特性基團（氟、氯、溴、碘、硫或一些金屬元素和具有氧化還原性的基團）。選擇方法的原則：反應明顯、專屬性較強。特別是對毒、麻、貴重

8、藥品要重視方法的靈敏度盡可能減少取樣量。對取樣量及加入的試劑量和操作要有明確的敘述，反應現象要有準確的描述，使易判別、掌握。色譜特性 主要是與對照品相比較其HPLC圖譜中主峰保留時間的一致性、TLC圖譜中主斑點的顏色和位置的一致性。其特點是專屬性強、準確、結果可靠。但對照品難得到。光譜特性 主要是進行紫外、紅外光譜的特性圖譜的鑒別。紫外指明其最大或最小的特征吸收波長進行測定，紅外可與對照品的圖譜比較或與對照圖譜比較即可。注意點：選擇紫外吸收峰（最大波長）或吸收谷（最小吸收波長）時避免選擇過于平坦或過于狹窄尖銳的峰、谷。避免帶來因儀器的差異使得檢驗結果難以判斷。試劑的選擇也相當重要：1，避免選擇

9、有揮發(fā)性的。2，避免選擇可能會與藥物有反應的.3，避免選擇在較長的紫外區(qū)有吸收的（因為難以符合藥典對紫外吸收用的溶劑的要求）。紅外圖譜如與對照品圖譜或對照圖譜對應不上時應注意轉晶等問題，必要時應在標準中把轉晶的具體操作詳細寫明。藥物制劑的鑒別方法的制定主要對其含有的主藥成分進行鑒別，制訂鑒別方法的要點：首先選其原料藥的鑒別方法；主藥含量過低而不能照原料藥項的方法時，必須考慮采用靈敏度高、專屬性強的方法，如薄層色譜主斑點比較法；可利用含量測定的方法，如利用其紫外特征吸收峰和HPLC保留時間比較法等；輔料干擾較大的情況下，可采用提取純化后進行鑒別或測其熔點，或將樣品衍生后測其衍生物的熔點。制劑鑒別

10、方法制定的注意點：必須要考慮敷料和其他主分的影響：1，要鑒別的主藥在有輔料和其他組分和無輔料和無其他組分的情況下現象是否一致（應無干擾）2，輔料和其他組分進行該鑒別同法測定時是否也有相同反應（假陽性）7.檢查 原則是標準中的各項檢查的制定要結合生產、存儲、供應和使用的實際，有的放矢，突出重點，制定出能真實反映藥品質量的條目，以保證藥物的安全有效，質量可控。原料藥 檢查的內容有：有效性試驗，酸鹼度，溶液的澄清度與顏色，無機陰離子，有機雜質，干燥失重或水分，殘渣，金屬離子或重金屬，硒或砷、氰化物以及安全性檢查。有效性試驗 包括影響藥物生物利用度的顆粒細度、晶型；控制物理性能的制酸力、吸著力，黏度和

11、平均分子量；類似含量測定的含氟量、含氯量和含氮量重點：對已知其顆粒細度、晶型可能會影響影響藥物生物利用度或有毒副反應的應制定標準加以控制。如控制細度以利于吸收；采用X-射線衍射、紅外或測熔點等檢測方法加以控制晶型；對于抗酸藥（胃藥）制酸力是一個重要的質量指標應定人標準。一般是在指定的實驗條件下以每g藥物消耗鹽酸滴定液（0.1mol/L）的毫升數表示。含氟量、含氯量和含氮量主要是針對含氟、含氯和含氮（含蛋白質類生化藥品）藥物中的氟、氯和氮的量測定。溶液的澄清度與顏色 利用藥物在特定溶劑中的溶解性能，及其溶液對可見光波的吸收情況，可作為藥品的純度檢查之一，以控制微量不溶性雜質和呈色的物質。溶液的澄

12、清度 以水為溶劑，制成一定濃度的溶液后引用藥典附錄澄清度檢查法，與指定的濁度標準液比較，當樣品溶液與所用的溶劑的澄清度相同或不超過0.5號濁度標準液時應定為澄清；如允許略有渾濁，應定出不得過的X號濁度標準液。如不是以水為溶劑，小標題應為XX溶液的澄清度。溶液的顏色 以水為溶劑，制成一定濃度的溶液后引用藥典附錄顏色檢查法，與指定的標準比色液比較，當樣品溶液與所用的溶劑的顏色相同或不超過1號標準比色液時應定為無色；如允許略有顏色，應定出不得過的X號標準比色液。如不是以水為溶劑，小標題應為XX溶液的顏色。當色調與各標準比色液無法匹配時可采用在可見光波長范圍內測定吸收度或采用儀器測色法；也可自定一種標

13、準比色液（但必須以比色用氯化鈷液、比色用重鉻酸鉀液與比色用硫酸銅液配置，比例可自定），但必須在標準中詳細說明配置比例和濃度。注意點：樣品溶液的色調與規(guī)定的標準比色液必須匹配，否則標準不可執(zhí)行。溶液的澄清度與顏色 制成的水溶液既檢查澄清度又檢查顏色 ，按上述兩種方法檢查，如不是以水為溶劑，小標題應為XX溶液的澄清度與顏色 。 對于抗酸藥（胃藥）制酸力是一個重要的質量指標應定人標準。一般是在指定的實驗條件下以每g藥物消耗鹽酸滴定液（0.1mol/L）的毫升數表示。含氟量、含氯量和含氮量主要是針對含氟、含氯和含氮（含蛋白質類生化藥品）藥物中的氟、氯和氮的量測定。溶液的澄清度與顏色 利用藥物在特定溶劑

14、中的溶解性能，及其溶液對可見光波的吸收情況，可作為藥品的純度檢查之一，以控制微量不溶性雜質和呈色的物質。溶液的澄清度 以水為溶劑，制成一定濃度的溶液后引用藥典附錄澄清度檢查法，與指定的濁度標準液比較，當樣品溶液與所用的溶劑的澄清度相同或不超過0.5號濁度標準液時應定為澄清；如允許略有渾濁，應定出不得過的X號濁度標準液。如不是以水為溶劑，小標題應為XX溶液的澄清度。溶液的顏色 以水為溶劑，制成一定濃度的溶液后引用藥典附錄顏色檢查法，與指定的標準比色液比較，當樣品溶液與所用的溶劑的顏色相同或不超過1號標準比色液時應定為無色；如允許略有顏色，應定出不得過的X號標準比色液。如不是以水為溶劑，小標題應為

15、XX溶液的顏色。當色調與各標準比色液無法匹配時可采用在可見光波長范圍內測定吸收度或采用儀器測色法；也可自定一種標準比色液（但必須以比色用氯化鈷液、比色用重鉻酸鉀液與比色用硫酸銅液配置，比例可自定），但必須在標準中詳細說明配置比例和濃度。注意點：樣品溶液的色調與規(guī)定的標準比色液必須匹配，否則標準不可執(zhí)行。溶液的澄清度與顏色 制成的水溶液既檢查澄清度又檢查顏色 ，按上述兩種方法檢查，如不是以水為溶劑，小標題應為XX溶液的澄清度與顏色 。含氟量、含氯量和含氮量主要是針對含氟、含氯和含氮（含蛋白質類生化藥品）藥物中的氟、氯和氮的量測定?？勺鳛楹繙y定的補充。它們的含量高低限是以氟、氯和氮的分子量占藥物

16、總分子量之比為依據的。如果該藥物的合成中氟、氯是接上去的則應在標準中定人含氯量和含氮量的檢查，如果該藥物的合成中氟、氯是起始原料的分子式中固有的，可在研究中進行測定，根據數批產品檢測數據和工藝的穩(wěn)定與否，確定是否定人標準。但也有的氟、氯和氮是作為雜質控制的，主要針對游離的氟、氯和氮，標題不應稱含氟量、含氯量和含氮量，而是氟、氯和氮，其限度無下限，只有不得過的上限，而且應制定的比較低。酸鹼度 純凈的原料藥其水溶液（或醇溶液）的PH值應是恒定的，如測定值有較大的偏離時，既顯示其有酸、鹼物質的殘留，或有水解現象產生；鹽類藥物在成鹽工藝中的酸、鹼配比不當，將嚴重影響其成品的酸鹼度，或有過量的酸、鹼物質

17、的殘留或是酸或是鹼的用量不足而未完全成鹽，從而影響其制劑的質量。所以對于鹽類、酯類、酰胺類，或在最后工藝中經酸、鹼處理的藥物應在標準中定人酸鹼度 的檢查項。但對于一些其水溶液對酸、鹼具有較強緩沖能力的藥物不必進行該檢查。酸鹼度的測定可有三種方法：酸鹼滴定法：以消耗酸鹼滴定液的體積作為限度指標。注意點：所用的水應是煮沸冷卻的；所用的有機溶劑應是中性的。PH值法 ：在規(guī)定的制備方法中制得規(guī)定濃度的供式液，按藥典附錄測定PH值。指示液法 滴人一定量的指示液后既顯規(guī)定的顏色；注意點：選用的指示液必須是供比色法測定PH值用的。加入指示液的量和呈現的顏色在標準中應明確。注意指示液的有效性。酸鹼度 根據測定

18、方法和PH值的規(guī)定范圍分為酸度、鹼度和酸鹼度。滴定法若采用鹼性滴定液滴定的、 PH值法中PH值規(guī)定范圍低于7.0、采用的指示液法的指示液的變色范圍在PH7.0以下的其檢查項的小標題應稱為酸度。滴定法若采用酸性滴定液滴定的、 PH值法中PH值規(guī)定范圍高于7.0、采用的指示液法的指示液的變色范圍在PH7.0以上的其檢查項的小標題應稱為鹼度。滴定法若先后用酸性滴定液和鹼性滴定液滴定的、 PH值法中PH值規(guī)定范圍包括7.0上下兩側的、指示液法采用兩種指示液，一種變色范圍PH7.0以下，一種變色范圍PH7.0以上的其檢查項的小標題應稱為酸鹼度。無機陰離子 工藝中如接觸到CL、SO4、S、CN、PO4、N

19、O2、F、I、Br應有選擇的進行測定并定人標準。氯化物、硫酸鹽、硫化物、氰化物的檢查方法藥典附錄已有收載。注意點：樣品溶液的制配特別是氯化物、硫酸鹽是與標準液比濁，如溶液不澄清應濾清后再加沉淀劑。過濾的濾紙必須經預處理除去濾紙自身含有的CL、SO4。要滿足對照管中氯化物標準液和硫酸鹽標準液的取用量分別為5.0-8.0ml和2.0-8.0ml（此范圍內濁度的梯度明顯，利于結果的判斷），根據此取用量，結合限度，來確定樣品的取用量。硫化物檢查方法中的標準硫斑固定為5mg的硫，因此樣品的取樣量也應根據產生標準硫斑的5mg的硫的量，結合限度，制定出合理的樣品的取樣量。其他無機陰離子 NO2、F、I、Br

20、一般采用一定濃度的樣品液中加入能與這些離子呈色的試劑，以不顯色為限度。注意點：應進行最低顯色濃度的測定，如果該最抵顯色濃度較高，既顯色靈敏度低，應相應大大提高樣品的濃度，若這些無機陰離子 控制的限度，低于最低顯色濃度，否則毫無意義。另一種較好的方法，與含有規(guī)定限度量的對照物質同時作同一顯色反應進行比較并表明限度，或與含有規(guī)定限度量的對照物質同時進行相同的化學反應，使產生渾濁，而后進行比較，這方法較為合理可行。注意：1，樣品不能與顯色劑反應。2，樣品不能與顯色后的離子化合物反應。3，樣品本身的顏色有機雜質 來源于天然產物的生物鹼類藥品中的其他生物鹼，抗生素類藥品中的其他組分，合成工藝中的中間體、

21、副產物、殘留的有機溶劑、儲存過程中的降解產物，它們中有些可能會嚴重影響用藥的安全有效，必須嚴格控制。檢查標題的確定：檢查對象明確為某一物質時，應以該雜質名稱為標題。如嗎啡、水揚酸等檢查對象不能明確為莫一物質，而僅知為莫一類物質時，則標題可采用其他甾體、其他生物鹼、其他氨基酸、還原糖、脂肪酸、有機溶劑殘留量或有關物質等。未知雜質，僅根據檢測方法而選用標題，如雜質吸收度、易氧化物、易炭化物、不揮發(fā)物或揮發(fā)性雜質等。檢測方法的選擇，應根據靈敏、專一、簡便的原則，有明確而適當的限度。容量法 方法中應明確取樣量、操作方法和消耗滴定液的限量。重量分析方法 因操作煩瑣費時，一般不采用，僅在無其他方法時選用。

22、應明確取樣量與操作方法，并列出重量的限度。顯色反應 利用待測雜質特有的呈色反應及其靈敏度，控制在顯色的檢測量以下，要求不得呈現明顯的顏色。也可與一定量的雜質對照品同步操作進行比較；也可將顯色后的供試液在特定的波長處測定其吸收度。分光光度法 取相當濃度的供試液，選在該藥品無吸收的波長處測定吸收度，要求不超過莫一限度值；或選擇在雜質較強吸收處，測定吸收度，要求不超過莫一限度值。薄層色譜法 有關物質檢查中，薄層色譜法是較常用的方法之一。主要有與雜質對照法和自身對照法兩種。該兩種方法必須將樣品與雜質對照（或自身對照）在同一板上同時展開、同時檢測并比較。方法中要依次明確敘述樣品溶液與雜質對照（或自身對照

23、）液的制備、點樣量、薄層板、展開劑、展開條件和檢測方法。采用自身對照法要注意雜質斑點與對照斑點的顏色的可比性。限度可定為單一雜質斑點顏色的比較和斑點的個數。進行薄層色譜法方法驗證時重點：1，對薄層板、展開劑進行優(yōu)選。2，在選定的色譜條件下，進行雜質與主藥的分離（取已知的雜質、與強行破壞后的降解物、已知的中間體或副產物主藥同時展開）驗證。3，雜質和樣品的最低檢出量的測定和確定。薄層色譜法 的優(yōu)點是儀器簡單操作方便、快速，但它的致命缺陷是不能對雜質進行定量分析、自身對照法雜質斑點與自身對照斑點的顏色的可比性仍是一個無法解決的難題。HPLC法 只要色譜條件優(yōu)化的好，即可較好對雜質定性定量的分析。優(yōu)點

24、是準確、可靠、專屬性強，但對無紫外吸收的藥品不適應。采用以HPLC法進行有關物質檢查時因做以下幾方面的研究工作：1，固定相的選擇。如當選定或柱后，要注意其耐用性方面的研究，主要要針對填料的型號，最好選擇有較多型號均可適用的方法，如僅有某一型號才可適應的，應在標準中注明其型號。2，流動相的選擇。也要注意其耐用性方面的研究，如PH的影響、10%比例變化內的影響，流速的影響。當有PH的影響時，應注明規(guī)定的范圍及允差值（注意指明是混合后的還是單一水相的PH值），流速不是1ml/min時，應注明具體的流速。3，樣品液濃度的選擇（一般應高于含量項下的濃度），要考慮既選利于雜質檢出的濃度，又要防止樣品超載，

25、影響分離度。一般要求柱效在理論板數2000以上。4。方法專屬性的研究。將各個雜質（中間體、副產物和可得到的各個雜質）與主藥分別進樣和全混合后進樣進行測定（最好用二級管陣列檢測器），另將樣品強行降減（酸、鹼、氧化、加熱和強光破壞）進行二級管陣列掃描得一三維圖譜，從所得的圖譜上可證明其分離情況。5.波長的選擇。主要選擇原則是必須是大部分主要雜質和該藥品的主成分均應該在波長處有吸收（可從其三維圖譜看出各雜質與主成分的吸收波長）。如果采用自身對照法，還應對吸收靈敏度方面進行比較性研究，利用在研究階段可得到的一些雜質，測定其響應因子，與該藥品的主成分的響應因子進行比較，最好兩者之比（既校正因子）在0.8

26、-1.2之間，如超出可適當進行波長的調整，或加以校正因子校正。6，保留時間的確定。原則是各個雜質均應在保留時間內出峰。注意在研究中應對粗品進行較長時間的掃描，以確保在所定的保留時間內各個雜質無漏檢。7，在保留時間5倍以上才出峰的，應考慮采用剃度洗脫法。，溶液穩(wěn)定性考察。，分離度的考察。制劑有關物質的制定中主要遇到的問題：不可避免的敷料的干擾。如何排除，應進行如下的工作：1，干擾峰的定位，相對主峰保留時間的確定。2.主成分的降解物與敷料峰是否在相同時間出峰。3，可根據敷料的溶解度進行減弱（多步稀釋）干燥失重與水分 干燥失重是指在規(guī)定的條件下測定樣品中能被驅去的揮發(fā)性物質，既包括水，也包括其他揮發(fā)

27、性物質。水分，是指測定的藥品中的殘留水和結晶水的總和，但不包括其他揮發(fā)性物質。干燥失重有恒溫干燥法、減壓干燥法和恒溫減壓干燥法。標準中應注明溫度、干燥劑名稱，如有特殊的時間要求應注明。注意點：溫度的選擇（請注意其熔點溫度，一般應低于熔點30-40度以下）；樣品的熱穩(wěn)定性的考察；如是結晶水，還應考慮水分揮去的易難程度，不要采用超常規(guī)的操作方法。水分常用的為卡氏法 注意點：樣品是否能與卡氏法 中的各個試劑起反應；樣品能否溶于甲醇；灼織殘渣 注意點：樣品中含有各無機離子的一般不進行該項目的檢查。若灼織殘渣 要進行重金屬檢查的應注意灼織溫度，不要超過600度，取樣量要與重金屬的限度匹配。若樣品含氟，必

28、須用鉑坩堝進行。重金屬 能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的銀、鉛、銅、隔、汞、鉍等，檢查時以鉛為代表，因生產中遇到鉛的機會較多，而鉛又易于積蓄中毒。日劑量在0.5克或以上的藥品并長期給藥的品種應進行該項檢查。藥典附錄重金屬有四種方法。第一種方法適用于在水或乙醇中溶解且溶液無色的樣品；第二種方法適用于不溶于水和乙醇的，或因自身的顏色或因其能與重金屬結合的樣品；第三種主要是用于能溶解于鹼而不容于酸的樣品；第四種方法可排除樣品原有顏色的干擾，最重要的是其靈敏度高，在取樣量少的情況下能檢測低限度 的重金屬量。注意點：一、二法的標準鉛液的取樣量應1-2ml，根據標準鉛液的取樣量結合限度來確定樣品的用量。制

29、劑檢查項按制劑按通則項下的檢查項目和限度如果某制劑按通則項下的檢查項目和限度認為過嚴（由于產品工藝和處方等原因，產品達不到要求）或過寬（已對其產品的穩(wěn)定性有影響），可根據自身產品的實際情況，在保證不影響其質量的前提下進行修改，修改后的方法和限度應在標準正文各論檢查項中列出。如某散劑，干燥失重不宜在通則規(guī)定的105（易分解），限度為1.5%（而不是通則規(guī)定的2%）時最適合于它的制備工藝和穩(wěn)定性，則可在正文檢查項中列出適宜該品干燥失重檢查的方法和限度。除了藥典通則各制劑的共性檢查規(guī)定外，還應根據產品的特性、制備工藝和穩(wěn)定性加訂制劑通則規(guī)定以外的檢查項，對固體制劑主要考慮增訂與藥品的有效性有密切關系

30、的檢查項目，如溶出度、均勻度（10mg規(guī)格以下）。液體制劑主要考慮與藥物的工藝和穩(wěn)定性有密切關系的項目，如pH值、溶液的澄清度與顏色，相對密度等溶出度是固體口服制劑的一個重要檢查項，他與藥物的有效性密切相關。制定的方法是否合理可行非常重要。制劑主藥若為易溶于水的藥品，可以崩解時限間接反映溶出情況。但在研究資料中也應進行相應的研究工作，根據研究結果來判斷該藥品是否易溶于水。主藥若為難溶于水的藥物，則應進行溶出度的考查。方法學研究的幾個要點：1，溶出介質的選擇。水、稀酸、PH值在8以下的緩沖液、低濃度的表面活性劑（1%以下十二烷基硫酸鈉）或30%以下的低濃度的醇溶液。2，方法的選擇。低劑量的，在5

31、00ml以上溶劑中濃度過低（吸收值小于0.3或峰面積接近最低檢出值）應使用小杯法；同樣，使用小杯法后還要進一步稀釋的也不妥，應采用一法或二法。3，轉速的選擇?；@法一般選擇75-120轉/分鐘；槳法一般50-100轉/分鐘；小杯法一般75-100轉/分鐘。4，溶出時限的選擇。在選擇的方法及溶出介質和預選的轉速下測定不同時間的溶出量（一般取5-60分鐘內的七個時間點），建立溶出曲線，從圖譜上來確定取樣液時間（溶出曲線的拐點處后推10-20分鐘），如果時間較長或太短，可適當提高或減低轉速后重新測定溶出曲線。制定出合理可行的取樣時間。5，溶出均勻性的測定。在確定的條件下測定6片（粒）樣品的溶出曲線，6

32、條溶出曲線進行比較。應基本均勻一致。6，與上市品種或進口樣進行溶出曲線的比較。如果不一致，可能存在兩種情況：方法制定的不妥或制劑的處方有問題。7，溶出度含量測定方法的驗證。如果采用含量項下的方法，可參考含量測定方法的驗證的研究（但回收率測定濃度與含量測定略有不同），另只要對其敷料的干擾進行測定（注意輔料的干擾的測定方法的合理可行）。干擾在1-3%以下可忽略不計，3-5%可考慮在限度上適當提高5個百分點；超過5%以上不可取，或是膠囊劑的應進行空白囊殼的消除法。如果沒有采用含量項下的方法，應進行其含量測定方法學的研究，進行線性、回收率、準確性和重現性和溶液穩(wěn)定性的測定。含量均勻度 對小劑量（10m

33、g）或主藥量與片重（或粒重）之比小于5%的藥品、毒副作用較大、治療量與中毒量較近的藥品應進行含量均勻度 的測定。限度一般按藥典規(guī)定。但由于劑量過小，或特別的工藝，可適當放寬，但要在標準中注明限度，在研究資料中提供大量的數據，最好與國內外產品進行比對。如果采用含量項下的方法，可參考其含量測定方法學的研究，包括已進行的線性、回收率、準確性和重現性和溶液穩(wěn)定性的測定的數據。如果沒有采用含量項下的方法，應進行其含量測定方法學的研究，進行線性、回收率、準確性和重現性和溶液穩(wěn)定性的測定。pH值 各液體制劑通則中均無該檢查，但它是一個與液體制劑藥物的安全性和有效性密切相關的檢查項目，原因：a.它可能代表著藥

34、品本身固有的物質特性； b.許多液體制劑的工藝和穩(wěn)定性與pH值有關（pH改變，會降解、沉淀混渾等）； c.許多液體制劑的藥物有效性與pH有關； d.許多液體的臨床反應（如口服制劑的口感、外用制劑的皮膚傷口剌激性、滴眼液、滴鼻液、滴耳液對敏感粘膜組織的剌激性）都與pH有密切關系，應綜合考慮上述因素，制定出合理可行的pH值。 溶液的澄清度和顏色 對液體制劑溶液的澄清度和顏色的變化往往預示著樣品可能發(fā)生的降解和質變。澄清度發(fā)生變化，表明可能發(fā)生：a、有效成分析出b.有效成分分解后，降解物溶解度的變化而引起降解物的析出c.大量細菌繁殖，影響澄清度顏色變化表明可能發(fā)生：a、有效成分降解，引起顏色的變化；

35、b.大量細菌的繁殖，引起溶液顏色的變化。故制定出合理可行的溶液澄清度與顏色的檢查項，可以說是間接的控制降解物。8.含量測定 原料藥常有容量法、uv、和HPLC法容量法是原料藥含量測定的首選方法。由于容量法一般均為經典的方法，在進行方法學論證中，只需考查：其電位滴定曲線有無突躍。若采用的滴定法是指示劑指示法側應證實電位突躍點處，指示劑的顏色變化是否與標準中指出的終點指示劑的顏色一致。對空白溶劑進行考查，證明其不消耗滴定液或消耗的體積極小，不影響結果。若是經提取預處理的，則應考查提取過程的樣品的損耗（即提取過程中的回收率）。而uv法由于其儀器或操作等原因，在不同的實驗室或不同的儀器之間，對同一份供

36、試液測定的吸收度往往有較大的偏差，因此盡量不采用uv 法測含量。HPLC法 一般當該藥品的對照品具有高純度、易于制備和性質穩(wěn)定等條件時可采用HPLC法。采用該法應進行的研究有：1。色譜柱與流動相的選擇、波長 的選擇。應以數據或圖譜表明主成分與雜質的分離、柱效的情況、出峰時間的合理可行及該藥物的uv圖譜（證明該藥品是否在該波長出有吸收）。2進行線性回歸方程的測定（R值應在0.999以上，線性良好）證明測定濃度在其線性范圍內。3，準確性與重現性實驗（RSD小于2%）4，溶液穩(wěn)定性實驗。證明在較長的時間內供試液的穩(wěn)定性（取同一份供試液在0至不少于8小時內反復測定，數據應基本不變），如果在很短的時間內

37、（在此時間內實驗操作不能完成）發(fā)生變化，則方法不可行；如果在一定的時間內（在此時間內實驗操作能完成），但超過一定的時間將會發(fā)生變化，則可在標準中注明實驗操作的時間；如果在常光下不穩(wěn)定，也應在標準中注明應避光操作。制劑的質量標準中，制訂含量測定的方法，以保證用藥劑量的準確，方法選擇原則：A、若制劑輔料沒有干擾，采用原料的含量測定方法最佳，取樣量，供試溶液的濃度均可參照原料藥。若輔料有干擾，但通過預處理的方法可排除，仍可采用原料項的方法，大部分原料藥的含量測定方法為容量法（滴定法），由于容量法一般均為經典的方法，在進行方法學論證中，只需考查：其電位滴定曲線有無突躍，并證實電位突躍點處，指示劑的顏色

38、變化是否與標準中指出的終點指示劑的顏色一致。制劑的敷料是否消耗滴定液若是經提取預處理的，則應考查提取過程的樣品的損耗（即提取過程中的回收率）。B.采用操作簡單、檢測準確的紫外分光光度法，本法最適用于制劑 的含量、溶出、均勻度的測定，常用的有E值法、對照品比較法和計算分光光度法（雙波長分光光度法，1 4階導數分光光度法）。首選E值法，若藥典有含相同主藥的不同劑型的品種有E法，可參考其操作方法，在溶劑、波長相同的情況移用其E值，但要對樣品的輔料、共存物和降解物進行實驗、考查，以證明其不干擾測定，方可確定使用E值法。第二、采用對照品法是一個在國內外藥典均無現成的E可采用和參考的情況下采用的較準確和方

39、便的測定方法，缺點就是有些的對照品難提供。若確定采用對照品法，則也應和E值法一樣通過實驗，證明輔料、降解等不干擾測定。第三、計算分光光度法，該法主要是輔料或復方制劑中的其他藥物成分對測定有干擾，通過對輔料或其他藥物成分等吸收點的兩個波長處的A值的測定（而主藥在此兩個波長處的吸收值較大的差異）通過兩值相減，消除干擾。但本法有較多的缺點：1、首先測定誤差較大；2、不同廠家生產輔料不完全一致，輔料等吸收點的波長會經常發(fā)生變動，不利于標準的執(zhí)行。如果輔料無干擾，只是用本法來消除其他藥物成分的干擾，則可考慮采用雙波長分光光度法。若確定用紫外分光光度法測定含量，應進行如下幾方面的方法學論證：a、采用E值法

40、，E值應大于100以上； b、采用E值法和對照品法，制備的供試液的濃度應滿足吸收度在0.3 0.7之間； c、溶劑避免有較強揮發(fā)性（影響濃度的變化）、有毒害性的有機溶劑，也要避免強酸強堿（對儀器維護不利）；d、要證明各輔料在測定波長處無吸收；e、要進行回收率實驗，證明回收率在97 103%左右；f、進行方法線性、準確性和精密度的驗證；g、進行溶液穩(wěn)定性的測定（同一供試品溶液，間隔不同時間測定A值，證明在一定時間內（起碼不少于操作全過程的時間）溶液的穩(wěn)定可靠。C.HPLC法 當選用上述方法不能解決制劑的含量測定時，如多組分的存在，或需通過復雜的分離方法除去各干擾特別是降解物的干擾，才能進行測定的

41、品種，可考慮采用HPLC法，本法具有專屬性強，準確性好等特點。建議可參考藥典或國家標準相同的主藥或含相同主藥的各制劑的標準中有關物質、含量測定項下的HPLC法的色譜條件或參考分子結構相近的同系物的有關物質、含量測定的HPLC色譜條件，關鍵是優(yōu)化色譜條件，主要：1、色譜柱的先擇；2、流動相的最佳組合（避免高鹽濃度和過高過低的pH值）；3、檢測波長的確定。同時要有合適的、具有純度，易于制備和性質穩(wěn)定的對照品。采用HPLC法測定含量應進行下述幾個方面的方法學論證：a.與降解物或雜質峰的分離度，證明輔料、降解物無干擾；b.濃度對峰面積進行線性范圍的論證、線性方程的R應在0.999以上；c.供試液的濃度

42、在線性范圍內；d.進行方法準確性（回收率）驗證，回收率在97 103%之間；e.進行方法精密度等考查（日間、日內差）；f.對供試溶液的穩(wěn)定性進行考查，證明在一定時間內的穩(wěn)定性。 9.作用與用途、用法與用量、注意 可根據臨床研究（或長期臨床應用的效果）的結果而定10. 規(guī)格 制劑的規(guī)格一般時指固體制劑每片、粒、包所含有主藥的量。如按藥物的有效部分計算時應以中文名表示，并應與其含量限度項下相應呼應，如：鹽酸雷尼替丁膠囊規(guī)格0.15g（按雷尼替丁計） 液體制劑一般時每支的容量體積中所含有的主藥的量，如：氯霉素滴眼液 8ml：20mg；也可用濃度表示，如：氯霉素眼膏 1%；3%。表示單位：0.1g以下

43、的用“mg”，0.1g以上用“g”為單位。若一個制劑項下有不同的規(guī)格時，應統(tǒng)一單位，即小的用“mg”，則超過0.1g的也采用“mg”，且數種規(guī)格從小到大依次排列11. 儲藏 應根據其原料藥特點和制劑影響因素試驗考察結果而定質量標準的起草說明編寫指導1 概況簡扼說明：（1）本產品主要由什么單位研制開發(fā)（2）本產品的臨床用途（3）本產品原料藥及有關制劑國內外藥典收載情況（4）本標準申請目的2. 制備工藝 用簡明的工藝流程表示制備方法，如國內有不同的工藝路線時，應分別列出，并盡可能說明制備單位。3標準制定的意見和理由（1）名稱：說明命名的合理與否（是否按中國藥典通用名稱命名原則命名）（2）含量限度：

44、結合劑型、主藥含量、實驗方法的允差范圍及樣品實測數據等因素說明所定限度范圍的合理可行性。（3）性狀：主要以各制劑樣品實際外觀的描述為主要理由。如有臭、味描述，應說明其由來（是主藥還是輔料）；如有遇光變質或影響外觀的常見情況（如靜置后微細顆粒下沉，振搖后變成均勻的乳白色混懸液）的描述，應指明其變化原因，以說明該項目制定的合理可行性。（4）鑒別：對每項鑒別應逐項說明其鑒別原理和方法的可行性。如化學鑒別應指明是什么基團的鑒別，經對樣品測定，是否呈陽性，輔料有無干擾。光譜鑒別、TLC法或HPLC法，說明方法專屬性強，輔料有無干擾，實樣測定，方法可行。（5）檢查：按順序逐項說明每個檢查項控制的質量內容，說明制定該項的原因（通過對難溶物的溶出度測定，小規(guī)格的含量均勻度的測定，各溶液劑的pH值，顏色和澄清度的測定，以達到更好的控制藥品的安全、有效性），并以實樣的測定數據和方法學研究數據說明測定方法及限度制定的合理可行性。各藥典附錄通則中規(guī)定的檢查，雖然在標準正文中未出現，但也應通過藥品的測