抗生素臨床使用精選課件

1、抗生素在各領(lǐng)域的應(yīng)用狀況應(yīng)用范圍 應(yīng)用類(lèi)型 有疑問(wèn)應(yīng)用 人類(lèi)用（50） 醫(yī)院 20 20-50不需要 社區(qū) 80 農(nóng)業(yè)用（50） 治療性 20 40-80高度懷疑 預(yù)防或促生長(zhǎng) 80 除醫(yī)療外，農(nóng)、林、牧、副（禽類(lèi)）、漁業(yè)均在應(yīng)用抗生素，有些是治療，但絕大多數(shù)為預(yù)防應(yīng)用，如防止細(xì)菌、病毒和昆蟲(chóng)的繁殖。少數(shù)有限的應(yīng)用是有益的，但大量廣泛的應(yīng)用帶來(lái)的后果不堪設(shè)想。 . BMJ報(bào)道，鮭魚(yú)池塘內(nèi)一英畝投放抗生素50-60kg; . 我國(guó)出口陽(yáng)澄湖大閘蟹曾因抗生素含量超標(biāo)而遭退回。含抗生素的肉類(lèi)（雞鴨魚(yú)肉）被人體進(jìn)食，進(jìn)入腸內(nèi)釋放抗生素，使腸腔內(nèi)的細(xì)菌，不斷因抗生素的刺激產(chǎn)生耐藥性。細(xì)菌通過(guò)互相浸透，在

2、不同菌種中傳播耐藥性。協(xié)和醫(yī)院統(tǒng)計(jì)，對(duì)喹諾酮類(lèi)，G-菌普遍耐藥率達(dá)到60-70 腸桿菌屬細(xì)菌的耐藥不是抗生素“誘導(dǎo)”出來(lái)的結(jié)果，而是選擇出來(lái)的結(jié)果敏感菌群在缺乏藥物選擇情況下發(fā)生自發(fā)性突變 藥物治療藥物治療后敏感菌株被消滅，突變菌株被選擇耐藥克隆株在原來(lái)敏感的菌群內(nèi)生長(zhǎng)在治療過(guò)程中，耐藥性逐漸出現(xiàn)新臨床表現(xiàn)G+G-菌差異細(xì)菌細(xì)胞壁主要成分是原核細(xì)胞特有的“肽聚糖”，或稱“粘肽”。 G+、G-菌細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成有很大差異，唯肽聚糖為共同成分。G+菌細(xì)胞壁厚，肽聚糖含量豐富，結(jié)構(gòu)固密；G-菌細(xì)胞壁薄，肽聚糖含量少，結(jié)構(gòu)疏松薄弱；革蘭氏染色原理尚不完全清楚，但很多機(jī)制表明革蘭氏染色反應(yīng)的決定因

3、素在于細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)的差異。G+菌特點(diǎn)G+菌細(xì)胞壁含有大量磷壁酸，穿插在肽聚糖中，其抗原性很強(qiáng)，且可粘附在人和動(dòng)物細(xì)胞表面，與細(xì)菌致病性有一定聯(lián)系；此外，某些G+菌細(xì)胞壁表面還有一些特殊的表面蛋白，如A族鏈球菌的M蛋白，金黃色葡萄球菌的A蛋白等，均與細(xì)菌的抗原性或致病性有關(guān)。G-菌特點(diǎn)G-菌的肽聚糖層之外，存在特有的外膜。外膜是G-菌細(xì)胞壁的主要結(jié)構(gòu)。整個(gè)外膜由液態(tài)脂質(zhì)雙層、脂蛋白、脂多糖組成。脂多糖即G-菌的內(nèi)毒素。G-菌細(xì)胞壁中肽聚糖含量少，且有外膜保護(hù)，故溶酶菌和青霉素對(duì)G-菌作用甚為微弱。內(nèi)毒素、外毒素的區(qū)別1內(nèi)毒素來(lái)源： G-菌存在部位：細(xì)胞壁，菌體裂解后釋放化學(xué)成分：脂多糖或與蛋白質(zhì)結(jié)

4、合的復(fù)合物外毒素G+菌及某些G-菌由活菌直接分泌或細(xì)胞溶潰后釋放高分子蛋白質(zhì)內(nèi)毒素、外毒素的區(qū)別2內(nèi)毒素毒性作用：較弱，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致死作用量比外毒素大；各種細(xì)菌的內(nèi)毒素作用大致相同，可引起發(fā)熱，微循環(huán)障礙，內(nèi)毒素休克，彌漫性血管內(nèi)凝血等 ；外毒素強(qiáng)，各種細(xì)菌外毒素對(duì)機(jī)體組織器官有選擇性的毒害作用，可引起特殊臨床表現(xiàn)內(nèi)毒素、外毒素的區(qū)別3內(nèi)毒素抗原性：弱，刺激機(jī)體對(duì)多糖成分產(chǎn)生抗體，但無(wú)中和作用；不能經(jīng)甲醛處理形成類(lèi)毒素。外毒素強(qiáng)，刺激機(jī)體產(chǎn)生高效價(jià)的抗毒素；經(jīng)甲醛處理可脫毒成類(lèi)毒素，仍有較強(qiáng)抗原性。B內(nèi)酰胺酶肽糖層細(xì)胞漿膜層青霉素結(jié)合蛋白革藍(lán)陽(yáng)性菌的結(jié)構(gòu)革藍(lán)陰性菌的結(jié)構(gòu)Porin通道細(xì)胞壁B內(nèi)

5、酰胺酶肽糖層細(xì)胞膜層青霉素結(jié)合蛋白Definitions of Sepsis膿毒癥Bacteremia(fungemia)菌血癥Systemic inflammatoryresponse syndrome(SIRS)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征Sepsis膿毒癥Severe sepsis嚴(yán)重膿毒癥Septic shock膿毒性休克Multiple organ dysfunction syndrome (MODS)多器官功能障礙Sepsis Syndrome 概 念宿主對(duì)微生物感染的全身炎癥反應(yīng)Sepsis=感染+SIRSSevere sepsis=Sepsis+急性器官功能不全Septic shock

6、=Severe sepsis+液體復(fù)蘇難以糾正的低血壓MODS超過(guò)一個(gè)器官的機(jī)能障礙診斷不需要陽(yáng)性的血培養(yǎng)結(jié)果 1992年美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)與危重病醫(yī)學(xué)會(huì)全身性炎性反應(yīng)綜合癥T38C 或20/min 或PaCO290/minWBC12000/dl 或10%不成熟(band) （符合以上2項(xiàng)）Progression of diseaseMortality of disease stateSepsis 治 療 原 則生 命 支 持液 體 復(fù) 蘇（0.61L, 6-10L)糾 酸血 管 升 壓 藥變 力 性 藥 物抗 感 染 治 療降階梯治療起始適當(dāng)?shù)膹V譜抗生素進(jìn)行“重錘猛擊”根據(jù)臨床療效和微生物學(xué)結(jié)

7、果再評(píng)價(jià)調(diào)整抗感染方案，如降級(jí)換用窄譜抗生素降階梯治療-嚴(yán)重細(xì)菌感染新策略第一階段使用廣譜抗生素，防止病情迅速惡化、器官功能障礙，挽救患者生命，避免細(xì)菌的耐藥性，縮短住院天數(shù)降階梯治療-嚴(yán)重細(xì)菌感染新策略第二階段注意降級(jí)換用相對(duì)窄譜抗生素，減少耐藥菌的發(fā)生，并優(yōu)化治療成本效益比降階梯治療-嚴(yán)重細(xì)菌感染新策略初始抗生素治療未能完全覆蓋致病菌是死亡率上升的重要原因：包括VAP的漏診，未考慮到耐藥致病菌，起始使用抗生素不當(dāng)?shù)取Ｆ鹗贾委煼桨笐?yīng)特別強(qiáng)調(diào)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院及所有醫(yī)院微生物學(xué)資料及抗生素敏感性，尤其是常見(jiàn)ICU致病菌的抗生素敏感性情況降階梯治療-嚴(yán)重細(xì)菌感染新策略在降階梯治療時(shí)究竟應(yīng)當(dāng)使用一種或多種抗

8、生素治療需由臨床醫(yī)師根據(jù)患者的具體情況決定降階梯治療-嚴(yán)重細(xì)菌感染新策略VAP由耐藥細(xì)菌引發(fā)的兩個(gè)危險(xiǎn)因素為：VAP之前機(jī)械通氣的時(shí)間（7天）以及近期（15天）使用過(guò)抗生素，而導(dǎo)致VAP的主要是多 重耐藥細(xì)菌包括銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、MRSA，其中90%的致病菌對(duì)亞胺培南、阿米卡星和萬(wàn)古霉素的聯(lián)合方案敏感降階梯治療-嚴(yán)重細(xì)菌感染新策略存在感染多重耐藥危險(xiǎn)因素時(shí)，應(yīng)考慮起始治療采用抗生素的聯(lián)合應(yīng)用降階梯治療-嚴(yán)重細(xì)菌感染新策略起始應(yīng)用最廣譜的抗生素以避免因細(xì)菌耐藥造成抗生素的反復(fù)調(diào)試，以及最大可能地保障抗感染的最佳療效，降低病死率的同時(shí)應(yīng)在治療前留取病原學(xué)標(biāo)本，獲取病原學(xué)

9、診斷和藥敏結(jié)果，24-72小時(shí)內(nèi)對(duì)治療方案進(jìn)行調(diào)整，從廣譜抗生素降級(jí)換用窄譜抗生素從聯(lián)合治療過(guò)渡到單藥治療，以避免過(guò)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及減少耐藥性的發(fā)生，優(yōu)化成本效益比起始適當(dāng)治療一旦懷疑存在嚴(yán)重感染，立即開(kāi)始應(yīng)用廣譜抗生素進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療選擇的抗生素要確保覆蓋所有可能的致病菌不要保留廣譜抗生素作為最后選擇Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.起始適當(dāng)抗生素選擇原則參考當(dāng)?shù)刂行牡目咕V和關(guān)于起始適當(dāng)治療方案選擇的大規(guī)模研究結(jié)果關(guān)注患者個(gè)體特異性和近期抗生素治療（包括門(mén)診）對(duì)于耐藥的影響在適當(dāng)情況下選擇聯(lián)合治療Kollef MH. Drugs 2003;63;

10、2157-2168.Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.嚴(yán)重感染的危重病患者 起始的“不適當(dāng)治療” 假設(shè)？患者的病情允許有充分的時(shí)間先開(kāi)始一種治療方案，如有必要再進(jìn)行治療的升級(jí)。 事實(shí)！早期不適當(dāng)?shù)目垢腥局委熆梢栽黾铀劳雎?。Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155.起始不適當(dāng)治療的定義抗生素不能覆蓋感染致病菌致病菌對(duì)抗生素耐藥劑量不足（Sepsis ventilated）進(jìn)一步考慮：需要聯(lián)合用藥，而未使用

11、延遲治療 Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474. Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155經(jīng)驗(yàn)性抗生素應(yīng)用與疾病預(yù)后Kollef等發(fā)現(xiàn)如果起始治療不當(dāng)，再換用對(duì)致病菌敏感的抗生素并不能提高生存率在經(jīng)驗(yàn)性治療開(kāi)始時(shí)即選用廣譜抗生素，具有極其重要的意義Antonelli M提出（J Chemother 2001） 針對(duì)危重病患者，經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療應(yīng)該根據(jù)患者臨床綜合情況和疾病嚴(yán)重程度可能發(fā)生的膿毒血癥和肺部感染等嚴(yán)重感染對(duì)患者預(yù)后影響抗感染治療原則經(jīng)驗(yàn)性治療：根據(jù)最可能感染病原菌指 導(dǎo)下治療確定性治療：在有明確的感染

12、病原菌指 導(dǎo)下治療經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療應(yīng)遵循3R原則Right patientRight timeRight antibioticRight Patient疾病嚴(yán)重程度和影響預(yù)后的宿主因素(基礎(chǔ)疾病、依從性、年齡、影響藥物選擇的合并癥、肝腎功能、免疫性疾病、孕婦)Right Time何時(shí)開(kāi)始抗菌治療（初始經(jīng)驗(yàn)性治療）何時(shí)或何種情況下調(diào)整治療用藥或方案何時(shí)結(jié)束抗菌治療（療程）Right Antibiotic參考依據(jù)：可能的病原體（流行、臨床、實(shí)驗(yàn)室）本地區(qū)的耐藥情況藥理（抗菌譜、MIC、PK/PD、穿透力、不良反應(yīng)、耐藥影響）先前抗生素應(yīng)用新指南貫穿降階梯治療理念盡早開(kāi)始抗生素治療：確定Severe

13、 sepsis并已留取血培養(yǎng)1小時(shí)內(nèi)起始一種或以上抗感染藥物能夠覆蓋所有可能的致病菌（細(xì)菌或真菌）假定病灶組織的有效穿透性區(qū)域和醫(yī)院病原菌藥敏特征新指南貫穿降階梯治療理念4872小時(shí)根據(jù)臨床反應(yīng)微生物數(shù)據(jù)再次評(píng)估是否改用窄譜抗生素：阻止耐藥產(chǎn)生、降低毒性、減少花費(fèi)常規(guī)抗炎治療710天，但取決于臨床反應(yīng)一旦確定臨床狀況由非感染原因?qū)е拢⒓赐Ｓ每股貏⒄?2003-1-839抗生素的作用機(jī)制1.阻斷細(xì)胞壁的合成 3.損傷細(xì)胞漿膜影響通透性 如B內(nèi)酰胺類(lèi)、萬(wàn)古、 如多粘菌素、兩性霉素和制 桿菌肽 霉菌素 5.阻斷RNA 2.阻斷核糖體蛋白合成DNA的合成 4.影響葉酸代謝 如氨基糖苷類(lèi)、四環(huán)喹諾

14、酮類(lèi)、利福平 如磺胺類(lèi)、異菸肼、 素、紅霉素和氯霉素 阿糖腺苷、新生霉素 乙胺丁醇 甲硝唑 1.阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 細(xì)胞壁的主要成分是粘肽，由短肽相互聯(lián)結(jié)，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。革蘭陽(yáng)性菌的粘肽層厚而致密，革蘭陰性菌的粘肽層薄而疏松。許多抗生素可干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的粘肽的生物合成，從而破壞細(xì)胞壁的合成，磷霉素、萬(wàn)古霉素作用于細(xì)胞壁粘肽合成的早期，而內(nèi)酰胺類(lèi)主要作用于細(xì)胞壁粘肽層的晚期，使細(xì)菌無(wú)法合成細(xì)胞壁。 2.影響菌體蛋白質(zhì)的合成 抑制核糖體蛋白合成的抗生素有氨基糖甙類(lèi)、氯霉素、紅霉素、四環(huán)素、林可霉素等。四環(huán)素作用于30S亞基，氯霉素、紅霉素、林可霉素作用于50S亞基，氨基糖甙類(lèi)作用于蛋白質(zhì)合成的全

15、過(guò)程。 3.影響細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性 作用于細(xì)菌細(xì)胞膜的抗生素有多粘菌素和多烯類(lèi)和咪唑類(lèi)。多粘菌素與膜內(nèi)磷脂結(jié)合，使細(xì)胞膜裂開(kāi)，細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏和細(xì)菌死亡。多烯類(lèi)主要與細(xì)胞膜上的麥角固醇結(jié)合，使細(xì)胞膜的通透性增加。咪唑類(lèi)抑制真菌細(xì)胞膜中固醇類(lèi)的生物合成而影響細(xì)胞膜的完整性。 4.影響葉酸的代謝 磺胺類(lèi)、乙胺丁醇、異煙肼等影響葉酸的代謝。如SMZ/TMP阻斷細(xì)菌二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶，使細(xì)菌葉酸合成受阻，細(xì)菌不能獲得嘌呤以合成核酸。5.影響核酸代謝 喹諾酮類(lèi)藥物作用于DNA螺旋酶，干擾DNA復(fù)制。氟胞嘧啶、利福平、呋喃妥因阻抑DNA和RNA合成藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)藥代動(dòng)力學(xué)（PK）

16、和藥效動(dòng)力學(xué)（PD）是臨床藥理學(xué)的重要組成部分，通常以體外藥效學(xué)參數(shù)-最低抑菌濃度（MIC）、最低殺菌濃度為指導(dǎo)在PK/PD研究中，依據(jù)抗菌藥物的抗菌作用與血藥濃度或作用時(shí)間的相關(guān)性分為三類(lèi)：濃度依賴、時(shí)間依賴和時(shí)間依賴且抗菌作用時(shí)間較長(zhǎng)的抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物包括氨基糖甙類(lèi)，氟喹諾酮類(lèi)，兩性霉素B等殺菌作用取決于峰濃度，與作用時(shí)間關(guān)系不大提高最大藥物濃度（cMax）增強(qiáng)臨床療效，但不能超過(guò)最低毒性劑量，對(duì)治療窗比較窄的氨基糖甙類(lèi)藥物尤應(yīng)注意時(shí)間依賴性抗菌藥物-內(nèi)酰胺酶類(lèi)，林可霉素類(lèi)抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間相關(guān)，與峰濃度關(guān)系小主要評(píng)價(jià)參數(shù)：大于最低抑菌濃度時(shí)間(TMIC)和大于最低抑菌濃度

17、藥一時(shí)曲線下面積(AUCMIC) 時(shí)間依賴性抗菌藥物提高抗菌效能：血漿半衰期短的抗菌藥可小劑量多次給藥制成長(zhǎng)效緩釋劑型，使抗菌藥物較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)不斷的釋放入血藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)間依賴性且抗菌作用時(shí)間較長(zhǎng)的抗菌藥物阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)時(shí)間依賴性，但PAE較長(zhǎng)，因此給藥間隔適當(dāng)延長(zhǎng)，也可通過(guò)增加給藥劑量來(lái)提高PK/PD評(píng)價(jià)指標(biāo)：Auco-24(藥時(shí)曲線下面積)/MIC時(shí)間依賴性且抗菌作用時(shí)間較長(zhǎng)的抗菌藥物大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)屬于時(shí)間依賴性，但各藥物在體內(nèi)情況及藥效學(xué)特征差異大，酮內(nèi)酯類(lèi)藥物Felithromycin和ABT-773呈濃度依賴性，克拉霉素和阿齊霉素呈時(shí)間依賴性時(shí)間依賴性且抗菌作用時(shí)間較長(zhǎng)的抗菌藥物大環(huán)

18、內(nèi)酯類(lèi)藥物在組織和細(xì)胞內(nèi)濃度常較同期血藥濃度高，阿齊霉素可積蓄于巨噬細(xì)胞并從細(xì)胞緩慢外排，在白細(xì)胞濃度較高的感染部位可激發(fā)藥物釋放系統(tǒng)，作用持久藥物的組織通透性化腦：青霉素、羅氏芬、西力欣易穿透血腦屏障肺、泌尿系感染：選用藥物濃度高，膜通透性強(qiáng)，組織水平高的抗生素。如頭孢類(lèi)、喹諾酮類(lèi)膈上感染革蘭陽(yáng)性菌多見(jiàn)-青霉素類(lèi)抗生素，膈下感染以革蘭陰性菌多見(jiàn)-氧哌嗪青霉素或第二、三代頭孢菌素下消化道、婦科、口腔易有厭氧菌感染可加用甲硝唑肝膽道感染用頭孢三代細(xì)菌、抗生素、有機(jī)體的關(guān)系機(jī)體抗生素病原微生物吸收、分布、代謝、排泄 防御、免疫細(xì)菌、抗生素、有機(jī)體的關(guān)系 機(jī)體非特異免疫特異性免疫巨噬細(xì)胞活化 細(xì)胞和

19、體液免疫 治療效果抗菌藥物 病原微生物 機(jī)體藥效學(xué) 藥代動(dòng)力學(xué)藥物劑量 -內(nèi)酰胺類(lèi)青霉素類(lèi)作用于革蘭陽(yáng)性球菌和陰性球菌的青霉素（青霉素G，青霉素V）耐青霉素酶的青霉素（苯唑西林，氯唑西林，雙氯西林，氟氯西林）廣譜青霉素（氨芐西林，阿莫西林）抗假單胞菌廣譜青霉素（替卡西林，哌拉西林）作用于革蘭陰性菌的青霉素（美西林，匹美西林，替莫西林）青霉素類(lèi)青霉素G ： 主要針對(duì)G菌，少數(shù)G菌亦有效，對(duì)消化鏈球菌和消化球菌亦有效苯唑（甲氧）青霉素：主要對(duì)產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌有效，近年來(lái)已有對(duì)多種抗生素耐藥的金葡萄稱之謂耐甲氧西林的金葡菌，只有萬(wàn)古霉素對(duì)之敏感。 氨芐青霉素： 對(duì)G和G菌均有效，因國(guó)內(nèi)生產(chǎn)工藝問(wèn)

20、題，易出現(xiàn)皮疹和藥物熱，目前臨床應(yīng)用較少。氧哌嗪（哌拉）青霉素：對(duì)綠膿桿菌和厭氧菌有效，但對(duì)產(chǎn)酶的葡萄球菌無(wú)效替卡西林： 主要對(duì)G菌有效，對(duì)假單胞菌有良好的抗菌活性。 頭孢類(lèi)抗生素1.特點(diǎn)具有抗菌作用強(qiáng)，耐青霉素酶，臨床療效高，毒性低，過(guò)敏反應(yīng)較青霉素類(lèi)少等特點(diǎn)。頭孢一代頭孢二代頭孢三代 G+球菌 部分G-菌 部分厭氧菌 有腎毒性G+菌一代G-菌一代對(duì)酶的穩(wěn)定性增強(qiáng)腎毒性很弱或無(wú)G+菌相當(dāng)或較弱G-菌前兩代對(duì)酶高度穩(wěn)定無(wú)腎毒性頭孢菌素類(lèi) 一代頭孢菌素主要作用于G球菌，包括：金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、A群溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、D群鏈球菌有較強(qiáng)的抗菌作用。對(duì)G桿菌和球菌如：炭疽桿菌

21、、白喉?xiàng)U菌作用強(qiáng)；大腸桿菌、奇異變形桿菌、流感桿菌、奈瑟菌屬有中等作用。厭氧菌如消化鏈球菌、消化球菌和梭狀芽胞桿菌均敏感。 二代頭孢菌素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用相當(dāng)于或略遜于第一代頭孢菌素，對(duì)革蘭陰性菌作用明顯比第一代頭孢菌素強(qiáng)，而遜于第三代頭孢菌素。脆弱類(lèi)桿菌、綠膿桿菌和不動(dòng)桿菌耐藥。對(duì)內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較第一代頭孢菌素強(qiáng)，腎臟毒性較輕或無(wú)腎臟毒性，僅頭孢呋辛能透過(guò)血腦屏障(腦脊液中的藥物濃度為血濃度的10)。 三代頭孢菌素的特性頭孢噻肟：對(duì)腸科桿菌強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞弱頭孢他啶：銅綠假單胞、沙霉菌屬最強(qiáng)頭孢三嗪：介于上二者之間，但透過(guò)血腦屏障屬頭孢三代之首，適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，膽道系統(tǒng)感染，腎功能不全

22、使用也安全頭孢哌酮：70%經(jīng)膽道排泄，用于膽道感染、腎功能不全頭孢曲松：雙通道肝腎排泄，腎功能不全適用四代頭孢菌素在第3代母核C-3位引入C-3季胺取代基形成特點(diǎn)：針對(duì)染色體介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶特別是AmpC基因介導(dǎo)的酶，提高藥物耐藥水平頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢唑蘭與3代比，對(duì)G+和G-作用平衡，對(duì)金葡、銅綠假單胞有好抗菌作用，特別是AmpC酶細(xì)菌-內(nèi)酰胺酶與-內(nèi)酰胺酶抑制劑 -內(nèi)酰胺酶抑制劑能保護(hù)與其組合的-內(nèi)酰胺抗生素，使其不被-內(nèi)酰胺酶水解，繼續(xù)發(fā)揮抗菌作用。目前臨床常用的-內(nèi)酰胺酶抑制劑有克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦3種，其本身也屬非典型-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，但單獨(dú)使用只有很弱的殺菌作用，主要應(yīng)

23、用價(jià)值在于保護(hù)與其組合的藥物不被-內(nèi)酰胺酶水解。他唑巴坦抑酶的強(qiáng)度與廣度比克拉維酸和舒巴坦稍好，對(duì)染色體介導(dǎo)的酶也有較弱的作用 舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌有效。臨床常用的有阿莫西林+克拉維酸（5：12：1）、氨芐西林+舒巴坦（2：1），主要針對(duì)流感嗜血桿菌、肺炎球菌、卡他莫拉氏菌、金葡菌、腸桿菌科細(xì)菌、厭氧菌等；替卡西林+克拉維酸（30：115：1）、美洛西林+舒巴坦（4：1）、派拉西林+他唑巴坦（16：18：1）、頭孢哌酮+舒巴坦（2：11：1)，主要針對(duì)腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌、厭氧菌。 今后，這種組合劑的種類(lèi)會(huì)越來(lái)越多，但并非任意兩種藥物，其藥代動(dòng)力學(xué)如半衰期、組織分布、排泄途徑等應(yīng)很相近，盡量

24、一致；藥物組合后不增加毒性且能起到協(xié)同作用，也是很重要的因素。 -內(nèi)酰胺酶抑制劑弱點(diǎn) -內(nèi)酰胺酶抑制劑 + 廣譜 -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素 保護(hù)后者不受酶的破壞，但染色體介導(dǎo)的 -內(nèi)酰胺酶（ampC酶），當(dāng)它持續(xù)高產(chǎn)時(shí)，至今無(wú)一酶抑制劑可對(duì)付；克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦無(wú)一例外。在臨床3050的腸桿菌屬、弗勞地枸櫞酸桿菌屬此類(lèi)。碳青霉烯類(lèi)亞胺培南 對(duì)幾乎所有的內(nèi)酰胺酶十分穩(wěn)定，與細(xì)菌的大多數(shù)PBP，特別是PBP2有較強(qiáng)的結(jié)合力，對(duì)革蘭陰性菌的外膜有良好穿透性?？咕V特別廣，抗菌活力特別強(qiáng)，具有快速殺菌作用。在陽(yáng)性菌中，耐氨芐西林的屎腸球菌對(duì)亞胺培南耐藥，MRSA的敏感性差。在陰性菌中，嗜麥芽窄食單胞菌

25、對(duì)亞胺培南先天耐藥。對(duì)厭氧菌的活性是內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌素中最強(qiáng)者，對(duì)所有厭氧菌的抗菌活性等于或超過(guò)甲硝唑，優(yōu)于克林霉素。 美洛培南（美平）抗菌作用與亞胺培南相似，不被脫氫肽酶水解，不需要加入酶抑制劑，與伊米培南相比，其抗革蘭陰性菌的活性稍好，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的活性則相似或稍弱。能夠穿透血腦屏障，對(duì)顱腦（化腦、腦膿腫等）感染 有效，無(wú)引起驚厥癲癇等不良反應(yīng)。對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥的腸桿菌極罕見(jiàn)腸桿菌發(fā)生耐藥性選擇的危險(xiǎn)性小接種反應(yīng)極小臨床療效好安全性和耐受性很好藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)和用藥劑量泰能 0.5 Q6H 美平 1g Q8H耐藥和交叉耐藥機(jī)制膜孔蛋白的喪失：影響所有碳青霉烯類(lèi)外排泵：影響美羅培南和厄他培

26、南厄他培南：對(duì)銅綠假單孢菌無(wú)活性批準(zhǔn)適應(yīng)癥亞胺培南：腹腔感染、下呼吸道感染、泌尿系感染、生殖系感染、膿毒癥、骨關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染心內(nèi)膜炎美羅培南：腹腔內(nèi)感染、細(xì)菌性腦膜炎厄他培南：腹腔內(nèi)感染、社區(qū)獲得性肺炎、泌尿道感染、皮膚軟組織、生殖道感染頭霉素類(lèi)和氧頭孢烯類(lèi)具有與第2、3代頭孢菌素類(lèi)似的分子結(jié)構(gòu)和抗菌譜，對(duì)大腸桿菌、流感嗜血、肺炎克雷伯、產(chǎn)氣桿菌、葡萄球菌、鏈球菌均好。最顯著特點(diǎn)：對(duì)包括脆弱類(lèi)桿菌在內(nèi)厭氧菌有很強(qiáng)作用代表：頭孢西丁、頭孢美唑 第三代頭孢米諾氧頭孢烯類(lèi)有拉氧頭孢、氟氧頭孢單環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌素 氨曲南窄譜，對(duì)G-菌作用強(qiáng)，綠膿有效；對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；對(duì)不動(dòng)、部分陰溝、產(chǎn)氣腸

27、桿和各種厭氧菌敏感性差；對(duì)G+菌和軍團(tuán)菌耐藥。 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素 抗菌譜窄，主要作用于G+球菌、軍 團(tuán)菌、支原體、衣原體。細(xì)菌對(duì)不同品種有不完全交叉耐藥性。藥物不易透過(guò)血腦屏障。血藥濃度低，在組織中濃度較高，特別在前列腺中可達(dá)有效抑菌濃度。主要經(jīng)膽汁排泄，進(jìn)行腸肝循環(huán)。主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，靜脈給藥易引起血栓性靜脈炎。 主要對(duì)革蘭陽(yáng)性菌如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌、白喉?xiàng)U菌及炭疽桿菌具有強(qiáng)大的抗菌活性；革蘭陰性菌如流感桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌、百日咳桿菌和布氏桿菌敏感；除脆弱類(lèi)桿菌、梭桿菌屬外的厭氧菌有效；對(duì)鉤端螺旋體、肺炎支原體、非結(jié)核分枝桿菌、立克支體、防線菌、弓形體有抑制作

28、用；對(duì)軍團(tuán)菌和彎曲菌高度敏感。新紅霉素（羅紅霉素、克拉霉素、阿齊霉素）同紅霉素比，半衰期延長(zhǎng)，細(xì)胞內(nèi)外藥物濃度比進(jìn)一步增大。 其細(xì)胞及組織穿透力強(qiáng)，組織中的濃度高于血藥濃度，細(xì)胞內(nèi)濃度高于細(xì)胞外，適用于支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等在細(xì)胞內(nèi)繁殖的病原體。 由于某些新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物對(duì)導(dǎo)致社區(qū)獲得性肺炎的常見(jiàn)革蘭陰性菌流感嗜血桿菌也有較好的抗菌活性，故目前多認(rèn)為其可作為治療社區(qū)獲得性肺炎的第一選擇。 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物 對(duì)由弓形體、隱孢子蟲(chóng)、非結(jié)核分支桿菌等條件病菌引起的感染有效，及對(duì)支氣管哮喘亦有一定的治療作用；對(duì)細(xì)菌生物被膜有抑制與破壞作用。雖然其機(jī)制尚未明了，但國(guó)內(nèi)外臨床應(yīng)用結(jié)果表明，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物對(duì)

29、彌漫性泛細(xì)支氣管炎有特殊的治療作用 阿奇霉素：半衰期長(zhǎng)。羅紅霉素：克拉霉素：氨基糖苷類(lèi)抗生素素 共同特點(diǎn)：水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定；抗菌譜廣，對(duì)葡萄球菌屬、需氧G-桿菌均具有良好抗菌活性，某些品種對(duì)結(jié)核桿菌有作用，其作用在堿性環(huán)境中較強(qiáng)。細(xì)菌對(duì)不同品種之間有部分或完全性交叉耐藥。胃腸道吸收差，肌肉注射后大部分經(jīng)腎臟以原形排出，應(yīng)根據(jù)腎功能損害的程度調(diào)整藥量。有耳、腎毒性。慶大霉素是制造耳聾的特效藥，尤其是在兒童使用時(shí)。 對(duì)需氧革蘭氏陰性菌有強(qiáng)大抗菌活性，部分品種對(duì)綠膿桿菌有效。對(duì)革蘭陰性球菌的作用較差。對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌：不產(chǎn)酶金黃葡萄球菌有作用，對(duì)鏈球菌和腸球菌無(wú)效。具有抗生素后效應(yīng)。與內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌素

30、合用常呈協(xié)同作用。 氨基糖苷類(lèi)抗菌譜，適應(yīng)癥主要為G(-)菌感染和與青霉素或萬(wàn)古霉素聯(lián)合治療某些G(+)菌感染起協(xié)同作用，毒性作用為耳毒性,發(fā)生率為5%，經(jīng)常不可逆，與耳蝸細(xì)胞和前庭細(xì)胞對(duì)藥物的攝取和積蓄有關(guān)，與細(xì)胞和藥物接觸時(shí)間有關(guān)。腎毒性慶大霉素較大，發(fā)生率達(dá)25%，經(jīng)常較輕，早期發(fā)現(xiàn)可恢復(fù)，快速滴注可發(fā)生神經(jīng)肌肉接頭阻滯，一般不同抗生素不能置同一注射器內(nèi)應(yīng)用，應(yīng)分開(kāi)注射，同時(shí)應(yīng)考慮有無(wú)拮抗作用或配伍禁忌 氨基甙類(lèi)抗生素的意義與投藥方法 氨基甙類(lèi)抗生素是治療肺炎的常用藥物，氨基甙類(lèi)聯(lián)合 -內(nèi)酰胺類(lèi)治療重癥或耐藥細(xì)菌肺炎更是值得推薦的方案之一。國(guó)外已有大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及符合循證醫(yī)學(xué)要求的臨床實(shí)

31、驗(yàn)結(jié)果表明，氨基甙類(lèi)日劑量一次使用與分二、三次使用相比，療效沒(méi)有變化（也有報(bào)告認(rèn)為增加），耳、腎毒性有所減少。我們的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，阿米卡星日劑量一次使用與二次使用相比，藥效相當(dāng)，血肌酐清除率下降幅度減少，耳蝸外毛細(xì)胞缺失率也減少。喹諾酮類(lèi)對(duì)革蘭陰性菌、陽(yáng)性菌、支原體、沙眼衣原體及分支桿菌均有效第一代主要用于泌尿道感染如：萘丁酸 、吡哌酸第二代適用于腸道的革蘭陰性菌感染。缺乏持久的抗革蘭陽(yáng)性菌和厭氧菌活性，可加用克林霉素如：諾氟沙星、 （左旋）氧氟沙星 、環(huán)丙沙星 第三代對(duì)肺炎球菌等革蘭陽(yáng)性菌活性加強(qiáng)如：司帕沙星 、妥舒沙星 、加替沙星（體 外對(duì)肺鏈最有效）第四代對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和厭氧菌有強(qiáng)大活

32、性如：莫西沙星、 克林沙星 3代、4代彌補(bǔ)了2代的不足，對(duì)肺炎球菌等G +有效； 對(duì)G-有PAE效應(yīng)：對(duì)革蘭陰性需氧菌的抗生素后效應(yīng)為48小時(shí)，對(duì)MSSA、MRSA的后效應(yīng)為23小時(shí)。 對(duì)綠膿：環(huán)丙左氧=加替氧氟 除第四代外，對(duì)厭氧菌均無(wú)效。喹諾酮類(lèi)藥物的新分類(lèi)及作用第1代第2代第3代第4代代表藥萘定酸環(huán)丙沙星加替沙星曲伐沙星莫西沙星西諾沙星氧氟沙星格帕沙星左氧氟沙星克米沙星抗菌活性G-G-G- G+厭氧G- G+應(yīng)用范圍尿路、腸道感染各系統(tǒng)感染各系統(tǒng)感染厭氧菌更強(qiáng)、各系統(tǒng)感染PK/PD：口服吸收快，生物利用度高，抗菌譜廣，組織穿透力強(qiáng)，半衰期長(zhǎng)耐藥性： 2000年對(duì)環(huán)丙沙星 17.8%、左氧

33、氟沙星13.3%、司帕沙星12.8%、加替沙星12.2%、莫西沙星8.9%不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、光毒性、QT間期延長(zhǎng)、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、尖端扭轉(zhuǎn)型室速、肝毒性、兒童關(guān)節(jié)軟骨損害與諾氟沙星、環(huán)丙沙星等傳統(tǒng)喹諾酮類(lèi)相比，左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等品種明顯增強(qiáng)了對(duì)肺炎鏈球菌等呼吸道感染常見(jiàn)病原菌的抗菌活性，同時(shí)對(duì)肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌等非典型病原體也具有良好抗菌活性，所以被稱為“呼吸喹諾酮類(lèi)”。多肽類(lèi)多粘菌素B、E對(duì)革蘭陰性桿菌有強(qiáng)大抗菌作用對(duì)革蘭陽(yáng)性菌無(wú)作用萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素窄譜殺菌劑對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌有強(qiáng)大抗菌活性，是MRSA、MRSE的首選藥物，艱難梭菌高度敏感替

34、考拉寧（壁霉素）抗菌譜與萬(wàn)古霉素相似，但偏向于腸球菌，抗菌活性強(qiáng)于萬(wàn)古霉素半衰期40-70小時(shí)，每天用藥一次磺胺類(lèi)抗生素現(xiàn)已少用，但應(yīng)記住的是對(duì)努卡菌，PCP感染效果非常好。氯霉素廣譜抑菌劑對(duì)革蘭陰性菌作用較革蘭陽(yáng)性菌強(qiáng)腸桿菌科細(xì)菌均對(duì)氯霉素較為敏感革蘭陽(yáng)性菌如白喉?xiàng)U菌、李斯德菌屬等大多敏感部分金葡菌及表皮葡萄球菌已相當(dāng)耐藥對(duì)厭氧菌的活性很好。脂溶性好，易透過(guò)血腦屏障林可霉素和克林霉素抗菌譜與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)相似對(duì)G+菌和各種厭氧菌包括消化球菌、消化鏈球菌、真桿菌、丙酸桿菌等具良好抗菌活性，但為抑菌劑肝臟代謝，存在肝腸循環(huán)，易引起AAD可用于骨髓炎、蜂窩織炎、牙源性感染（優(yōu)于PG、甲硝唑）對(duì)人型支原

35、體和沙眼衣原體敏感抗真菌藥多烯類(lèi)：兩性霉素B（對(duì)PCP無(wú)效）咪唑類(lèi)：酮康唑、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑（對(duì)PCP無(wú)效）潔白菌素：卡泊酚靜（對(duì)曲霉菌、念珠菌效果好。對(duì)隱球菌無(wú)效）5氟胞嘧啶，制霉菌素選擇抗生素前應(yīng)注意的問(wèn)題是否有指征是否采集了標(biāo)本，留取了必要的培養(yǎng)最可能的感染部位及致病菌如果有多種選擇何者最佳（藥代動(dòng)力學(xué)、抗菌譜、副作用、性價(jià)比）是否聯(lián)合用藥最佳給藥途徑、劑量培養(yǎng)回報(bào)后，是否需調(diào)整療程及耐藥性病人情況（年齡、基礎(chǔ)病、肝腎功能、妊娠期用藥）感 染 部 位 明 確感染灶必須徹底引流，危重患者尤為重要手術(shù)創(chuàng)傷盡可能小，力求獲得最充分的引流僅憑內(nèi)科性的加強(qiáng)治療是毫無(wú)意義的感 染 部 位 明

36、 確對(duì)于不易手術(shù)引流的部位也應(yīng)強(qiáng)調(diào)有效的引流：肺部：吸痰，翻身拍背，體位引流（翻身床）泌尿系感染：沖洗，多飲水，補(bǔ)液利尿，取出導(dǎo)尿管等肺炎具有免疫力的2/3代頭孢+2代大環(huán)內(nèi)酯 或 氟喹諾酮懷疑軍團(tuán)菌阿奇霉素/氟喹諾酮/大劑量紅霉素腹腔感染具有免疫力的氨卡青霉素+阿米卡星+滅滴靈多重耐藥替卡西林/克拉維酸，碳青霉烯或哌拉西林/他唑巴坦+阿米卡星泌尿系感染氟喹諾酮或三代頭孢或氨卡青霉素+阿米卡星蜂窩組織炎非壞死性筋膜炎: 頭孢唑啉 or 萘夫西林（乙氧萘青霉素)MRSA可能性：萬(wàn)古霉素壞死性筋膜炎 (外科引流)氨芐西林舒巴坦 or 替卡西林克拉維酸 or 哌拉西林+阿米卡星+克林霉素 or 碳青

37、霉烯導(dǎo)管感染 （去除導(dǎo)管）院外獲得性：三代頭孢菌素懷疑MRSA：加萬(wàn)古霉素真菌 兩性霉素B腦脊髓的感染具有免疫力：頭孢三嗪+萬(wàn)古霉素Elderly or 免疫妥協(xié)的: +加氨卡青霉素IVDA 不疑及MRSA：萘夫西林+阿米卡星疑及MRSA：萬(wàn)古霉素+阿米卡星急性腦膜炎（細(xì)菌、病毒、螺旋體、立克次體）腦膜炎球菌-青霉素、磺胺嘧啶、耐藥菌選用頭孢曲松肺炎鏈球菌-青霉素、氯霉素、氨芐西林，耐青霉素菌株選用三代頭孢（頭孢噻圬、頭孢曲松），高耐藥菌株選用萬(wàn)古霉素G-菌（主要是大腸桿菌、肺炎桿菌、綠膿桿菌）氨基糖甙類(lèi)、派拉西林、頭孢菌素、氨曲南、亞胺培南、氟喹諾酮。派拉西林+阿米卡星或單用敏感的3代頭孢菌

38、素、頭孢吡肟感 染 部 位 未 明具有免疫能力的抗假單胞頭孢菌素plus阿米卡星or氟奎諾酮抗假單胞青霉素plus阿米卡星or氟奎諾酮碳青霉烯 plus阿米卡星or氟奎諾酮厭氧菌感染加滅滴靈, 克林霉素 to 上述MRSA加萬(wàn)古霉素感 染 部 位 不 明 者中性白細(xì)胞減少抗假單胞青霉素+阿米卡星or氟喹諾酮碳青霉烯 +阿米卡星or氟喹諾酮脾切除術(shù)后頭孢噻肟or頭孢三嗪HIV替卡西林-棒酸+妥布霉素嚴(yán)重感染的抗生素選用對(duì)非發(fā)酵菌，如綠膿等，先使用喹諾酮類(lèi)藥，可以使細(xì)胞膜及其通透性發(fā)生改變，抗生素進(jìn)入細(xì)菌菌體內(nèi)減少，泵出增加，這種現(xiàn)象可以影響其它抗生素的使用，也產(chǎn)生耐藥。三代頭孢的使用，可以誘導(dǎo)E

39、SBL的產(chǎn)生，而四代頭孢的發(fā)生率相對(duì)少。泰能和美平的長(zhǎng)期大量使用可以誘發(fā)真菌感染。應(yīng)用抗生素以前，必須要有痰、分泌物、血等送檢作培養(yǎng)，以便日后降階梯更改抗生素?？股氐穆?lián)合用藥指征病原菌尚未明確的嚴(yán)重感染單一抗微生物藥物不能控制的混合感染單一抗微生物藥物不能控制的敗血癥和感染性心內(nèi)膜炎等嚴(yán)重感染聯(lián)合用藥可延緩耐藥菌的產(chǎn)生抗生素治療的五個(gè)基本原則一、針對(duì)特異性病原體的病因治療 首先必須確定引起感染的特殊致病原，一旦確定致病原，即可選用可能覆蓋致病菌的敏感抗生素。根據(jù)感染部位或臨床病癥推測(cè)致病菌，選用可能敏感抗生素行經(jīng)驗(yàn)治療；同時(shí)取相應(yīng)分泌物作細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果改用窄譜抗生素。 感冒

40、或上呼吸道感染多為病毒感染，原則上不用抗生素，抗生素對(duì)病毒無(wú)效，無(wú)指征亂用會(huì)助長(zhǎng)不良反應(yīng)發(fā)生率。 丹毒提示為溶血性鏈球菌，首選青霉素。經(jīng)驗(yàn)選擇抗生素時(shí)常需考慮下列問(wèn)題： 1.年齡（老年、兒童）： 不同年齡的患者常見(jiàn)病原菌的種類(lèi)不同，此外老年人免疫功能低下，也影響抗生素的選擇。2.感染部位： 不同感染部位病原菌的種類(lèi)不同。一般來(lái)說(shuō)，膈以上的感染以G+菌為主，膈以下的感染以G-菌為主，皮膚和軟組織感染以G+球菌為主。3.并發(fā)癥： 當(dāng)感染導(dǎo)致休克、呼吸衰竭、ARDS、意識(shí)障礙、MOF、DIC等嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)選用有強(qiáng)抗菌活性的廣譜抗生素。4.妊娠期：應(yīng)用青霉素、頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、克林霉素、磷霉素；避

41、免應(yīng)用四環(huán)素、氯霉素、磺胺藥、氨基糖甙類(lèi)和喹諾酮類(lèi)。 5.院外感染/院內(nèi)感染 院外感染與院內(nèi)感染的常見(jiàn)病原菌不一樣，以肺炎為例：院外感染以革蘭陽(yáng)性菌、流感桿菌、病毒和支原體為主，耐藥菌的檢出率低，院內(nèi)感染以革蘭陰性菌為主，如：大腸桿菌、綠膿桿菌、克雷伯桿菌、不動(dòng)桿菌等，細(xì)菌耐藥嚴(yán)重。院內(nèi)感染還應(yīng)區(qū)分普通病房的感染和ICU的感染。 6.合并癥（COPD、糖尿病、慢性腎功能不全、充血性心力衰竭、慢性肝病、懷疑誤吸、免疫抑制劑應(yīng)用者、精神異常、脾切除后、長(zhǎng)期酗酒和營(yíng)養(yǎng)不良）： 慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張和COPD患者革蘭陰性菌感染的機(jī)會(huì)要較無(wú)肺部疾病患者大，這些患者的下呼吸道可能已經(jīng)有細(xì)菌定居，加之長(zhǎng)

42、期應(yīng)用抗生素，經(jīng)驗(yàn)性用藥就不同于無(wú)肺部疾病患者；慢性腎功能不全和慢性肝病患者用藥時(shí)要考慮藥物對(duì)肝腎功能的影響；免疫抑制劑應(yīng)用者，特別是腫瘤化療致粒細(xì)胞缺乏患者，感染常常很?chē)?yán)重，混合感染的機(jī)率大，常經(jīng)驗(yàn)選用對(duì)綠膿桿菌有強(qiáng)抗菌活性的廣譜抗生素。 二、抗生素分布和藥代動(dòng)力學(xué) 抗生素體外試驗(yàn)對(duì)某種細(xì)菌有良好抗菌活性，但若感染部位達(dá)不到足夠組織濃度則達(dá)不到治療目的。必須選擇正確的給藥方式和適當(dāng)?shù)膭┝俊Ｈ绨被擒疹?lèi)不作為G(-)菌肺炎的首選藥，一代頭孢菌素不能治療肺鏈球菌腦膜炎。 根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，將抗生素分為濃度依賴型抗生素和時(shí)間依賴型抗生素。對(duì)于濃度依賴型抗生素（如：氨基糖甙類(lèi)、喹諾酮類(lèi)和滅滴靈

43、）血藥峰值濃度超過(guò)MIC810倍即可，推薦每日一次或兩次給藥；時(shí)間依賴型抗生素（如-內(nèi)酰胺類(lèi)）要求血藥濃度高于MIC的時(shí)間/給藥間隔時(shí)間0.4即可，增加藥物劑量或給藥次數(shù)并不一定提高臨床效果。 時(shí)間依賴性：殺菌作用與血藥濃度超過(guò)MIC值以上的時(shí)間相關(guān)，而與峰濃度無(wú)關(guān)代表藥：-內(nèi)酰胺類(lèi)、萬(wàn)古濃度依賴性：殺菌作用隨濃度增加而增加，從MBC直至最大有效濃度，其效力取決于AUC或峰濃度與MIC的比值代表藥：氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)三、抗生素的不良反應(yīng) 臨床醫(yī)師必須熟悉每種抗生素制劑的不良反應(yīng)，評(píng)估其潛在的利弊，如頭孢菌素腎毒性小，但聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)時(shí)會(huì)增加腎毒性發(fā)生。因人而異，因病而異。具體情況具體分析。四

44、、抗生素的協(xié)同和拮抗作用目前聯(lián)合用藥后的作用分為“無(wú)關(guān)”、“累加”、“協(xié)同”、“拮抗”四種抗菌藥物分為四大類(lèi)：1.繁殖期殺菌劑如青霉素、頭孢菌素類(lèi)等；2.靜止期殺菌劑如氨基糖甙類(lèi)、多粘菌素類(lèi)；3.快速抑菌劑如四環(huán)素、氯霉素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)等；4.慢速抑菌劑如磺胺藥。1+2協(xié)同，2+3累加或協(xié)同，3+4累加，1+3拮抗（3迅速阻斷細(xì)菌細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成，使細(xì)菌基本處于靜止?fàn)顟B(tài)），1+4累加。各種聯(lián)合所產(chǎn)生的作用，可因菌種和菌株而異，藥物劑量和給藥順序也會(huì)影響結(jié)果。如1+3的拮抗作用只有在四環(huán)素類(lèi)等的應(yīng)用先于青霉素，或同時(shí)應(yīng)用時(shí)才會(huì)出現(xiàn)，若先用青霉素而繼以四環(huán)素類(lèi)等，則不會(huì)出現(xiàn)這一現(xiàn)象。五、抗生素的費(fèi)

45、用和用法：危及生命的感染，費(fèi)用并不是影響抗生素選用的重要因素，而是控制感染和挽救生命。輕癥感染如膀胱炎須了解各種抗生素的價(jià)格。其他：細(xì)菌性心內(nèi)膜炎和腦膜炎必須用殺菌劑，大劑量靜脈給藥，療程應(yīng)足夠。軍團(tuán)菌肺炎必須用作用于吞噬細(xì)胞的抗生素?？股亟o藥間隔尚需考慮有無(wú)抗生素后效應(yīng)（PAE）。老年人安全用藥肌酐清除率 = (140 - 年齡y) X 體重kg / (72 X 血清肌酐mg/dL)如果患者為女性，則需要將上述結(jié)果乘以0.85。僅可用于患者的腎功能相對(duì)穩(wěn)定（每日血清肌酐值升高不超過(guò)0.5 mg/dL）時(shí)；應(yīng)使用患者的理想體重，而非當(dāng)前體重，若患者存在嚴(yán)重肥胖或水腫時(shí)可進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。廣譜抗生

46、素的濫用破壞了人體的微生態(tài)環(huán)境，殺滅了對(duì)人體有益的共生菌，造成菌群失調(diào)和機(jī)會(huì)性感染，同時(shí)在抗生素選擇性壓力下，選擇出耐藥菌給臨床治療造成很大困難-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的耐藥機(jī)制細(xì)菌產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶（80%）抗生素作用靶位的改變（12%）抗生素的滲透障礙（8%）類(lèi)酶（染色體酶、AmpC酶）持續(xù)高產(chǎn)的類(lèi)酶是G-桿菌產(chǎn)生的，多由染色體介導(dǎo)，由AmpC 基因編碼產(chǎn)生機(jī)制：在整個(gè)Amp耐藥基因組中， AmpD突變，形成穩(wěn)定的去阻遏作用，從而使AmpC及因自由表達(dá)，成為持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶易發(fā)生產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌感染的因素： 大量使用3代頭孢菌素 長(zhǎng)期住院 免疫抑制 高齡 使用導(dǎo)管裝置 多種細(xì)菌均可產(chǎn)生ampC酶，尤其

47、腸桿菌屬（陰溝腸桿菌）枸櫞酸桿菌屬（枸櫞酸桿菌)沙雷氏菌屬(粘質(zhì)沙雷）摩根摩根氏菌屬（摩根摩根氏菌）不動(dòng)桿菌屬重要性：當(dāng)使用第三代頭孢菌素治療這些細(xì)菌感染時(shí)，可以選擇其自發(fā)過(guò)度產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶突變體的危險(xiǎn)，造成對(duì)全部-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物耐藥。提示：盡量避免使用第三代頭孢菌素（即使體外藥敏敏感），可以選擇第四代、碳青霉烯類(lèi)、喹諾酮類(lèi)等非-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物超廣譜-內(nèi)酰胺酶是由G-桿菌的質(zhì)粒介導(dǎo)的， -內(nèi)酰胺基因編碼的。可以通過(guò)質(zhì)粒在G-細(xì)菌之間傳播。同時(shí)因其質(zhì)粒上常攜帶對(duì)其他抗生素的耐藥基因，很容易通過(guò)接合過(guò)程轉(zhuǎn)移到其他菌株，從而出現(xiàn)多重耐藥株。作用機(jī)制：水解青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)的-內(nèi)酰胺環(huán)超廣譜-內(nèi)酰胺酶主

48、要由肺克及大腸桿菌產(chǎn)生，發(fā)生率30%左右。高危因素：有創(chuàng)操作、之前使用3代頭孢（發(fā)生率可達(dá)25%）意義：感染了該菌株的患者死亡率明顯高于未感染者 對(duì)策重在預(yù)防、及早治療在頭3天接受適當(dāng)?shù)闹委?，可提高生存率無(wú)菌操作，加強(qiáng)管路護(hù)理、隔離病人合理應(yīng)用抗生素，減少3代頭孢的使用推薦藥物： -內(nèi)酰胺+ -內(nèi)酰胺酶-類(lèi)（如：特治星敏感率80%） 碳青霉烯類(lèi)、頭霉素類(lèi)、第四代（？） 喹諾酮類(lèi)金屬酶特點(diǎn)：主要由嗜麥芽產(chǎn)生，與應(yīng)用廣譜抗生素，特別是亞胺培南大量使用有關(guān)；它以天然的外膜通透性差而廣泛耐藥，對(duì)亞胺培南天然耐藥推薦藥物： 特美汀+環(huán)丙沙星、特美汀+SMZ/TMP、舒普深抗生素導(dǎo)致多重耐藥致病菌 抗生素

49、可以改變腸道菌群，導(dǎo)致耐藥菌的定居。抗生素選擇產(chǎn)生誘導(dǎo)型內(nèi)酰胺酶的革蘭氏陰性桿菌。(如銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌、沙雷氏桿菌屬和弗勞地枸櫞酸桿菌)。既往使用抗生素以及使用抗生素的數(shù)目與耐藥性的發(fā)生顯著相關(guān) 醫(yī)院重癥感染時(shí)常見(jiàn)細(xì)菌革蘭陰性菌 革蘭陽(yáng)性菌大腸埃希菌 金黃色葡萄球菌克雷伯菌 凝固酶陰性葡萄球菌腸桿菌屬 糞腸球菌枸櫞酸桿菌屬 鏈球菌群綠膿桿菌 棒狀桿菌群鮑曼不動(dòng)桿菌嗜麥芽窄食單胞菌 M R S A （敗血癥，肺炎，全身感染）毒力強(qiáng)，寄生者中有30%可發(fā)展至感染 首選：萬(wàn)古霉素單用 或 聯(lián)合利福平或奈替米星 替換：壁霉素（替考拉寧、他格適） 肺炎克雷伯菌 （敗血癥，肺炎，腹腔感染） 首選：

50、亞胺培南 3代頭孢菌素 -內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合藥 氟喹諾酮 氨曲南 替換：氨基糖苷類(lèi) 磺胺甲惡唑-甲氧芐啶 哌拉西林 頭孢吡肟 大腸桿菌（ 敗血癥，肺炎，腹腔感染，傷口感染） 首選：3代頭孢菌素 磺胺甲惡唑-甲氧芐啶 替換：亞胺培南 氨基糖苷類(lèi) 氟喹諾酮（耐藥株多） 第 1代或2代頭孢菌素 氨曲南 -內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合藥Imp 、Mep（100%）馬斯平（98%）他定（96%）舒普深、特治星、氨曲南（90%）對(duì)環(huán)丙耐藥率高達(dá)60% 鮑曼不動(dòng)桿菌 （肺炎，全身感染） 首選： 亞胺培南 氟喹諾酮+/-阿米卡星 氟喹諾酮+/-頭孢他啶 頭孢哌酮-舒巴坦 替換： 頭孢吡肟 哌拉西林Imp 、Mep（96

51、%）舒普深（80%）特治星、特美?。?0%） 銅綠假單胞菌 （敗血癥，肺炎，腹腔感染）2003協(xié)和醫(yī)院藥敏情況：頭孢吡肟（90%）、阿米卡星（88%）、美平（87%）、他定（84%）、氨曲南（83%）、泰能（82%）、特治星（81%）、環(huán)丙（20%）、氧哌嗪（76%）羅氏芬及噻肟耐藥率達(dá)85%左右 陰溝腸、產(chǎn)氣腸桿菌 （菌血癥和肺炎）首選藥： 碳青霉烯類(lèi) 氨基糖苷類(lèi) 氟喹諾酮類(lèi) 抗假單胞青霉素類(lèi)替換藥：3代頭孢菌素類(lèi) 或氨曲南 或頭孢吡肟嗜麥芽窄食單胞菌（肺炎，菌血癥）復(fù)方磺胺甲惡唑、替卡西林-克拉維酸、頭孢哌酮、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和氯霉素等有較好的抗菌作用。對(duì)臨床常用的碳?xì)涿瓜╊?lèi)抗生素大多

52、耐藥。腸球菌腸球菌的致病力是G-桿菌的1/100，可以是腸道正常的定植菌。如腸球菌是致病菌，例如血培養(yǎng)（+），則反映機(jī)體免疫力已經(jīng)極其低下。臨床對(duì)屎腸球菌更關(guān)注，因其耐藥（萬(wàn)古霉素）的發(fā)生率更高住院時(shí)間影響醫(yī)院感染早期發(fā)生的醫(yī)院感染（即住院4天內(nèi)獲得性的感染）：常常由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、腸桿菌（如大腸桿菌、變形桿菌和肺炎克氏菌）、甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌、鏈球菌和厭氧菌引起 后期發(fā)生的醫(yī)院感染（即住院4天后獲得性的感染）：致病菌常常高度耐藥，包括腸桿菌屬、沙雷氏桿菌屬、產(chǎn)生超廣譜內(nèi)酰胺酶(ESBL)的細(xì)菌、銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬、甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌(MRSA)、腸球菌和真

53、菌 藥敏試驗(yàn)MIC：在與微生物生長(zhǎng)速率有關(guān)的特定時(shí)間間隔內(nèi)，通常是1824小時(shí)，能夠抑制被測(cè)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度。藥敏試驗(yàn)結(jié)果全是基于MIC值的測(cè)定。藥敏試驗(yàn)折點(diǎn)的建立 1. MIC的分布2. 藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué) 定 MIC的折點(diǎn)3. 臨床療效和細(xì)菌清除率4. 抑菌圈直徑的分布 定抑菌圈折點(diǎn)統(tǒng)計(jì)學(xué)的線性回歸計(jì)算錯(cuò)誤率：盡可能減少極重要誤差 (假敏感率)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)：藥物吸收，分布，代謝，排泄藥效學(xué)：藥物對(duì)機(jī)體的作用時(shí)間依賴型（TMIC：內(nèi)酰胺類(lèi)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)濃度依賴型（AUC/MIC比率：AGS, FQ這些參數(shù)可用于計(jì)算具有最佳藥效的給藥方案敏感性分類(lèi)(NCCLS的定義)敏感（S

54、usceptible）用常規(guī)用量治療有效常規(guī)用藥時(shí)達(dá)到的平均血藥濃度超過(guò)細(xì)菌的MIC 5倍以上。耐藥（Resistance）用常規(guī)用量治療不能抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)MIC高于藥物在血、體液中可能達(dá)到的濃度敏感性分類(lèi)（2）中介 (Intermediate)MIC接近血、體液中藥物的濃度，治療反應(yīng)率低于敏感株藥物生理濃集部位有效 (尿FQ)加大用藥劑量可能有效緩沖區(qū)：防止操作的系統(tǒng)誤差造成重大結(jié)果的判定錯(cuò)誤紙片擴(kuò)散法結(jié)果的判定1. 先看菌名（鑒定到種2. 不同的藥物使用不同的折點(diǎn)藥名菌名 RS 菌株1 菌株2Pip/Taz綠膿171816R30SCAZ 綠膿 141816I19S3. 同是S時(shí)，偏離敏感折

55、點(diǎn)越高的藥, MIC越低，活性也越高說(shuō)明不同的藥物有不同的折點(diǎn)。又如，同為對(duì)大腸桿菌敏感，但頭孢他啶為28S，而頭孢呋辛為20S，不能簡(jiǎn)單認(rèn)定28S比20S更敏感，如果頭孢他啶敏感折點(diǎn)為27，頭孢呋辛為17，則頭孢呋辛更敏感。藥敏試驗(yàn)當(dāng)天只能看一下涂片結(jié)果，判斷G染色為G+或G-。除非有經(jīng)驗(yàn)技師很難判斷為G+/G-中的何種菌。 細(xì)菌室流程培養(yǎng)瓶送至細(xì)菌室機(jī)器培養(yǎng)陽(yáng)性報(bào)警涂片染色鑒定菌種（G+、G-）放入營(yíng)養(yǎng)基增菌鑒定菌名（鏡下粗篩菌屬+計(jì)算機(jī)鑒定最終菌種）接種紙片法判斷抑菌圈直徑發(fā)報(bào)告說(shuō)明目前臨床基本只測(cè)定抑菌圈，除非特殊要求，不測(cè)定MIC（因其過(guò)于復(fù)雜）。但對(duì)于肺炎鏈球菌除了作抑菌圈，一定要

56、測(cè)MIC值。這是規(guī)矩，因?yàn)榉窝祖溓蚓募埰志Σ幻舾?。?guó)外ICU，對(duì)于懷疑感染的病人，每隔三小時(shí)做一次血培養(yǎng)，不管其當(dāng)時(shí)是否體溫升高。連作三次如均陰性，則排除感染。呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)Ventilator-associated pneumoniaTarragona strategy/ management decision treeCrit Care Med 2003 Vol.31, NO.10 Gert Hffken, Universitat Dresden, Dresden, GermanyGeorge Karam, Louisiana State University Medic

57、al School, New Orleans, LA, USAMarin Kollef, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, USA Carlos Luna, University of Buenos Aires, Argentina Johan Maertens, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, BelgiumMichael Niederman, Winthrop University Hospital, Mineola, NY, USA David Paters

58、on, University of Pittsburgh Medical School, PA, USAJordi Rello, University Hospital Joan XXIII, Tarragona, SpainJean-Louis Trouillet, Groupe Hospitalier PITIE SALPETRIERE, Paris, France降階梯治療的臨床應(yīng)用: 開(kāi)展有效的抗生素治療共識(shí) IIIDe-Escalation Therapy and the pinwheel symbol are trademarks of Merck & Co., Inc., Whi

59、tehouse Station, NJ, USA.TEN 2003-W-9415 SS 背 景 知 識(shí)醫(yī)院相關(guān)性肺炎（HAP)：發(fā)生于入院第一個(gè)48小時(shí)之后或氣管插管患者的肺炎呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP)：發(fā)生于氣管插管或急性氣管切開(kāi)、接受機(jī)械通氣患者的肺炎。占全部HAP的80。人工氣道使發(fā)生肺炎的危險(xiǎn)增加21倍VAP是ICU最常見(jiàn)的醫(yī)院內(nèi)感染，消耗其中一半以上抗生素處方量VAP意味著高死亡率ATS重癥HAP定義需要住入ICU存在呼吸衰竭影像學(xué)進(jìn)展迅速有多肺葉肺炎或空洞嚴(yán)重?cái)⊙Y伴血壓下降和/或器官功能障礙微 生 物 學(xué) 特 點(diǎn)不同區(qū)域和醫(yī)院差別大無(wú)抗生素暴露的患者應(yīng)考慮流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌

60、和MSSA可能與MSSA引起VAP相比，MRSA更經(jīng)常發(fā)生于年長(zhǎng)者，顯著多發(fā)于既往肺病、類(lèi)固醇治療和更長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣者微 生 物 學(xué) 特 點(diǎn)幾乎所有MRSA病例均是抗生素接觸者菌血癥、休克和死亡發(fā)生率在MRSA肺炎中明顯增高銅綠假單胞菌和MRSA是肺炎死亡的leading致病因微 生 物 學(xué) 特 點(diǎn)解釋氣管插管患者呼吸道真菌培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果的臨床關(guān)聯(lián)性是個(gè)大難題念珠菌非常容易被培養(yǎng)出來(lái)除非粒缺或移植病人，霉菌可以從明顯正常的呼吸道分離出厭氧菌、軍團(tuán)菌、病毒或卡氏肺囊蟲(chóng)不常見(jiàn)臨 床 特 征 氣管插管病人表現(xiàn)出 Sepsis 臨床征象，尤其是發(fā)熱和白細(xì)胞增高膿性呼吸道分泌物 呼吸機(jī)相關(guān)性感染？ 懷疑肺