慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)耐藥和復(fù)發(fā)再治0606課件

1、主要內(nèi)容 耐藥管理抗病毒耐藥產(chǎn)生機(jī)制耐藥相關(guān)定義/表現(xiàn)/臨床影響 不同抗病毒藥物的耐藥耐藥處理原則耐藥相關(guān)的應(yīng)答不佳和優(yōu)化治療復(fù)發(fā)再治管理抗病毒治療停藥復(fù)發(fā)的機(jī)制停藥復(fù)發(fā)再治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)再治患者的處理原則耐藥：抗病毒治療過程中無法避免HBV在抗病毒藥物的選擇壓力下，具有復(fù)制優(yōu)勢的變異株最終成為優(yōu)勢病毒種型Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184抗病毒治療SSSSSSSSSRRRRRRR藥物壓力，適者生存：在抗HBV藥物選擇性作用下，耐藥株可由弱勢株發(fā)展為優(yōu)勢株產(chǎn)生耐藥的相關(guān)因素病毒適應(yīng)度（Viral Fitness）變異

2、株相比野生株適應(yīng)度“略差”，復(fù)制緩慢但是更具生存優(yōu)勢，繼而代償或激發(fā)的變異使之復(fù)制能力接近野生株，導(dǎo)致耐藥發(fā)生藥物效力（Potency）療效中等的藥物則因?yàn)椴煌耆种撇《緩?fù)制而為耐藥株的選擇提供了最大可能藥物的耐藥基因屏障（Genetic Barrier to resistance)其他宿主因素: 免疫抑制、肥胖（影響活性藥物濃度）、患者依從不佳、針對前體藥物磷酸化的細(xì)胞酶活性程度、因既往使用抗病毒藥物而存在的變異（降低基因屏障）Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184HBV耐藥變異位點(diǎn)845 a.a.末端蛋白間隔區(qū)Pol/

3、RTRNaseHABCEDF_V_LLAQ_YMDDI(G)II(F)rtL80VIrtM204V/I拉米夫定 耐藥/替比夫定耐藥rtV173LrtL180MrtA181T/VrtN236T阿德福韋酯 耐藥rtS202*rtM250I/VrtT184*恩替卡韋 耐藥rtL180M替諾福韋 耐藥*rtA194T*rtM204I/VrtI169TrtA181T/V*rtA181T/V 和/或 rtN236T 引起敏感性降低ALT與rtL180M+rtM204V 的關(guān)系（有待被證實(shí)）*S/A/I/L/G/C/M*C/G/I692(rt344)183349(rt)Zoulim F, Locarnini

4、 S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608抗病毒耐藥的幾個(gè)名詞及其定義Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263-83耐藥定義基因型耐藥(Genotypic resistance)檢測到HBV基因組出現(xiàn)突變，在抗病毒治療中發(fā)展為對所用核苷(酸)類似物耐藥表型耐藥(Phenotypic resistance)抗病毒藥物抑制HBV復(fù)制的敏感性降低（體外試驗(yàn)），與基因型耐藥相關(guān)交叉耐藥(Cross resistance)由一種抗病毒藥物選擇出的變異株同時(shí)對另外一種抗病毒藥物同樣耐藥耐藥相關(guān)臨床表現(xiàn)的名詞及定義耐藥定義原發(fā)性無應(yīng)答(

5、Primary Non-response)抗病毒藥物治療的最初6個(gè)月血清HBV DNA載量下降無法達(dá)到1.0 log10病毒學(xué)突破(Virological breakthrough)治療期間，血清HBV DNA載量自初期應(yīng)答的最低值上升1.0 log10，并在一月后確認(rèn)生化學(xué)突破(Biochemical breakthrough)在一個(gè)依從性良好的患者中治療過程中ALT復(fù)常后再次出現(xiàn)ALT水平升高Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184抗病毒耐藥的表現(xiàn)Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(

6、5 suppl):S174-S184ALT水平（U/L）治療時(shí)間（月）抗病毒藥物基因型耐藥病毒學(xué)突破病毒反彈生化學(xué)突破肝炎突發(fā)HBV DNA水平（IU/L）耐藥對疾病嚴(yán)重程度的影響出現(xiàn)拉米夫定耐藥的患者，ALT水平升高的危險(xiǎn)通常與變異病毒感染期相關(guān)，這些患者也處于肝炎突發(fā)并伴隨肝功能失代償?shù)娘@著危險(xiǎn)相比無耐藥者，拉米夫定耐藥患者延緩肝病進(jìn)展的益處減弱阿德福韋酯耐藥的患者同樣出現(xiàn)病毒學(xué)突破和ALT水平升高；一些患者也會發(fā)生肝炎突破和肝功能衰竭Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608核苷類似物耐藥發(fā)生率（%）Zoulim

7、F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608藥物/患者群第1年第2年第3年第4年第5年第6年拉米夫定2346557180-替比夫定e(+) e(-)4.421-2.78.6-阿德福韋酯e(-)(拉米夫定耐藥）0361829-最高20-恩替卡韋(初治) (拉米夫定耐藥) 0.20.51.21.21.21.261536465157預(yù)測耐藥發(fā)生的主要因素HBV DNA載量高血清ALT水平高體重指數(shù)（BMI）大既往NA治療和治療過程中病毒抑制不明顯Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:

8、1593-1608應(yīng)用核苷 (酸) 類似物發(fā)生耐藥突變：拉米夫定治療期間可發(fā)生耐藥突變，出現(xiàn)“反彈”建議加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物 (I)，并重疊13個(gè)月或根據(jù)HBV DNA檢測陰性后撤換拉米夫定也可使用干擾素 (建議重疊用藥13個(gè)月) 中國指南針對耐藥突變的處理原則慢性乙型肝炎防治指南 2005AASLD建議：針對接受核苷類似物治療發(fā)生“反彈”考慮耐藥的患者Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662 核查治療的依從性，如果患者有長時(shí)間未服藥則重新開始用藥(III)如果可能，進(jìn)行抗病毒耐藥變異的檢測，以區(qū)分

9、原發(fā)性無應(yīng)答或者“反彈”，同時(shí)了解是否存在多種藥物耐藥（在服用過超過1種核苷類似物的患者中） (III)所有出現(xiàn)病毒學(xué)反彈的患者都應(yīng)該考慮“耐藥救援” (IIa)耐藥類型 2009年1 2007年2 LAMr 加用ADV或TDF 停用LAM，改用Truvada 加用ADV或TDF 停用LAM，改用Truvada 停用LAM，改用ETV ADVr 加用LAM 停用ADV，改用Truvada 改用或加用ETV 加用LAM 停用ADV，改用Truvada 改用或加用ETV ETVr 改用TDF或Truvada 加用或改用ADV或TDF LdTr 加用ADV或TDF 停用LdT，改用Truvada 加

10、用ADV或TDF 停用LdT，改用Truvada 停用LdT，改用ETVAASLD建議：耐藥救援策略 指南更新點(diǎn)LAMr、LDTr不推薦換用ETV,長期耐藥風(fēng)險(xiǎn)高1.Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-6622. Lok AS, McMahon BJ Hepatology. 2007 Feb;45(2):507-39 拉米夫定耐藥患者加用阿德福韋酯：耐藥率遠(yuǎn)低于其它治療方案耐藥發(fā)生率（%）提示耐藥后治療加藥優(yōu)于換藥耐藥發(fā)生率（%）16051231. DJ.Tenney et al. APASL 2008 abstract PL022

11、.Lampertico P , et al.Hepatology 2008;48(S4):712A3. Colonno RJ, et al. Hepatology.2009;49(5):1503-14M204VV173LA181VM250V L180MA184GS202IN236TM204ILAMADVETVLdTFTC耐藥后聯(lián)合用藥的選擇選擇沒有交叉位點(diǎn)的藥物L(fēng)ocarnini S et al. Antivir Ther 2004; 9: 67993.早期應(yīng)答不佳決定聯(lián)合或者換藥降低耐藥率提高遠(yuǎn)期應(yīng)答 患者最大程度獲益主動干預(yù)定期監(jiān)測病毒學(xué)應(yīng)答除了被動管理耐藥外是否可以主動干預(yù)可能發(fā)生的耐藥

12、？耐藥/應(yīng)答不佳的管理：優(yōu)化治療 為何提出口服抗病毒藥物的優(yōu)化治療？ 如何選擇優(yōu)化治療節(jié)點(diǎn)？ 優(yōu)化治療循證醫(yī)學(xué)和方案探討為何提出口服抗病毒藥物的優(yōu)化治療？目前口服抗病毒治療依然面臨諸多挑戰(zhàn) 血清轉(zhuǎn)換率不高 短期治療HBV DNA抑制不持久 長期治療增加耐藥發(fā)生Liaw YF. J Hepatol , 2009, 51(2): 403-10 慢性乙肝治療的 復(fù)雜性、難治性各種核苷類似物治療后仍有相當(dāng)比例的患者應(yīng)答不佳Pietro Lampertico et al. journal of Hepatology 2009; 50: 644-647 2. Nancy Leung et al. Hepa

13、tology 2009; 49: 72-7924 周10.3 9.5 7.4 9.5 7.7HBV DNA檢測到的比例(%)LAMLDTETV68%29%55%20%55%020406080100基線 HBV DNA HBeAg (+)HBeAg (-)Pietro Lampertico et al. journal of Hepatology 2009; 50: 644-647 2. Nancy Leung et al. Hepatology 2009; 49: 72-7987%ADV8.9 48 周Chang TT, et al. J Gastro Hepatol. 2004;19:127

14、6-1282. Lok AS et al. Gastroenterol. 2003;125:1714-1722. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Chang TT, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):229A. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-816. Marcellin P, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):548A. Lai CL, et al, Hepatology. 2005;4

15、2(suppl 1):748A. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):222A. Han S, et al. AASLD 2007. A938.*(ETV-022 + ETV-901) 較ETV-022研究的HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率31%增加16% (第二年).長期治療只有約50%的患者可以實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換目標(biāo)50474029220204060LAMADVETVLdT12345治療時(shí)間 （年）患者 (%)患者 (%)8010047*3731210204060801004813020406080100232912345治療時(shí)間 （年）患者

16、(%)020406080100患者 (%)非頭對頭； 不同患者人群和研究設(shè)計(jì)293735治療不應(yīng)答或者耐藥降低了治療的獲益程度Yuen MF, et al. Antiviral therapy 2007, 12: 8; 1295-1303對照YMDD變異株野生株肝硬化或HCC患者比例 (%)14p=0.031210 8 6 4 20012345678p=0.024 患者例數(shù) 拉米夫定14214214214013613312511258 對照124124121120117115108 9573年p=0.39肝 癌 發(fā)生：LAM組1例，對照組3例肝硬化發(fā)生：LAM組6例，對照組15例HBeAg陽性

17、慢乙肝患者接受拉米夫定治療長期隨訪020406080100對LAM-Rcli者LAM + ADV (20012003)對LAM-Rvbk者 LAM + ADV (20032005) 35%LAM單藥治療(19962001)LAM+ADV應(yīng)答者LAM單藥治療應(yīng)答者100%HBV DNA 3.3 log 拷貝/毫升患者（%）治療失敗者83%Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186 Abstract 499. N=1245年 治療HBV DNA達(dá)到檢測不到水平的比例演變優(yōu)化治療方案帶來更多益處如何選擇優(yōu)化治

18、療節(jié)點(diǎn)？早期病毒抑制對遠(yuǎn)期應(yīng)答的預(yù)測24周時(shí)的HBV DNA12周時(shí)的HBV DNA1.Farci P, et al. EASL 2005 Abstract 484. 2. Zeuzem S. EASL 2006. Abstract 51. PCR陰性患者 (%)020406080100PegIFN alfa-2a 治療72周1HBeAg(-) 400 c/mL 400 c/mLn =613170106LAM 治療52周2 HBeAg(+) QL QL8420146317 干擾素 NAs203578310714663791651781816101572024LdT104周時(shí)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率

19、 (%)6140208878632073602876860255820102030405060708090100 4 4LAMHBeAg(+)HBeAg()24周時(shí)的HBV DNA (log10 拷貝/mL) Di Bisceglie A et al. Hepatology 2006; 44 (Suppl 1): 230A. Abstract 112.24周病毒學(xué)應(yīng)答對104周時(shí)HBV DNA轉(zhuǎn)陰的預(yù)測替比夫定臨床研究數(shù)據(jù)替比夫定24周療效與2年時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相關(guān)24周時(shí)血清HBV DNA 水平（copies/ml）2 年時(shí)E抗原血清轉(zhuǎn)換率恩替卡韋24周療效與48周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換

20、率相關(guān)24周時(shí)血清HBV DNA 水平（copies/ml）48周時(shí)E抗原血清轉(zhuǎn)換率BMS data on file* LAM治療24周HBV DNA水平 或者 4log的患者5年治療結(jié)束時(shí)的療效Man-Fung Yuen, et al AASLD 2006拉米夫定24周療效與5年后的應(yīng)答相關(guān)拉米夫定24周理想應(yīng)答者，長期療效顯著Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT levels with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-p

21、ositive patients for lamivudine therapy. Antivir Ther 14，679-6858090100根據(jù)早期病毒學(xué)應(yīng)答的治療流程12周 評估原發(fā)無應(yīng)答24周 評估早期療效預(yù)測因素完全應(yīng)答PCR檢測HBV DNA 陰性部分應(yīng)答HBV DNA 60 到 103 copies/ml拉夫米定的優(yōu)化治療方案開始拉夫米定治療繼續(xù)拉夫米定治療獲得理想應(yīng)答HBV DNA ALT e抗原血清轉(zhuǎn)換 （HBeAg陽性患者） 纖維化 肝硬化 HCC基 線24 周2-5年HBV DNA 水平 103 copies/ml繼續(xù)拉夫米定治療調(diào)整治療方案：加用阿德福韋酯重新獲得病毒學(xué)抑

22、制3HBeAg-陰性慢性乙肝2 HBVDNA107 copies/ml ALT 升高HBeAg-陽性慢性乙肝1HBVDNA109 copies/ml ALT 2ULN1. Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Antivir Ther - accepted for publication (May 2009).2. Gane E, Chen Y-C, Thongsawat S. Hepatol Int 2008; 2: S37-S211 (Abstract OL-108).3. Lampertico P,et al.Hepatology 2008.48(S4)

23、:712A.(Abstract 906)治療優(yōu)化選擇替比夫定路徑圖開始替比夫定治療12周HBVDNA：評估治療應(yīng)答24周HBVDNA：更合理的療效預(yù)測點(diǎn)完全應(yīng)答300 拷貝/毫升(60IU/ML)繼續(xù)替比夫定治療，每6月監(jiān)測一次部分應(yīng)答300 拷貝/毫升104拷貝/毫升(2000 IU/ML)建議加用阿德福韋酯或其他有效藥物36周時(shí)，如HBVDNA300 拷貝/毫升(60IU/ML)，繼續(xù)替比夫定單藥治療36周時(shí)，如HBVDNA300 拷貝/毫升(60IU/ML)，建議加用阿德福韋酯或其他有效藥物莊輝，翁心華.肝臟.2008;13(2):183-4至第2年* (n = 243)僅病毒學(xué)應(yīng)答者

24、(n = 247)應(yīng)答者 (n = 74)無應(yīng)答者 (n =19)ETV-022: III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)ETV-901: ETV 1 mg/d第1年第2年第3年僅病毒學(xué)應(yīng)答者 (n = 198)應(yīng)答者 (n = 37)無應(yīng)答者 (n = 8)ETV 0.5 mg/天(N = 354)僅病毒學(xué)應(yīng)答者 (n = 151)應(yīng)答者 (n = 11)無應(yīng)答者 (n = 21)隨訪至第5年進(jìn)入ETV-901研究(n = 183)183例患者中有146例進(jìn)入ETV-901研究，治療間隔 35天，并給予分析 劑量優(yōu)化劑量優(yōu)化選擇恩替卡韋治療路徑圖Han S, et al. Hepatology 2008;48

25、(SUPPL 4 ):705A.(Abstract 893)優(yōu)化治療之循證醫(yī)學(xué)拉米夫定耐藥患者加用阿德福韋酯：重獲持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答 治療(年 )病毒學(xué)應(yīng)答 123 4 5 (n=145) (n=134)(n=125) (n=109) (n=72)HBV DNA 1 log HBV DNA compare to on treatment nadir, tested every 3 monthsrtN236 T and rtA181V by INNOLIPA VA assayLampertico P, et al. AASLD 2008：Abstract 906 拉米夫定耐藥患者加用阿德福韋酯治療5

26、年：耐藥率為0%, 95%患者重獲持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答 S.J.Hadziyannis, I.Rapti; AASLD2008 Abstract924.95%93%0%HBeAg (-) , n=41替比夫定耐藥患者，加用阿德福韋酯治療優(yōu)于改用阿德福韋酯治療Gane E et al. J Hepatol 2007; 46(suppl 1): S187-8(abst 493).-4-3-2-10阿德福韋酯治療時(shí)間（年）1234-5血清HBV DNA水平較基線的變化 (log10拷貝/mL)換藥 (n=16)加藥 (n=5)-3.7 log-4.3 log拉米夫定+阿德福韋酯聯(lián)合有效治療恩替卡韋耐藥患者

27、P=0.0005Lamivudine (Epivir-HBV) plus Adefovir (Hepsera) Is an Effective Regimen for Lamivudine-resistant HBV Patients Who Develop Resistance to Entecavir (Baraclude)Journal of Hepatology，Supplement NO 2,Volume 48，2008，S256無患者對LAM+ADV顯示原發(fā)無應(yīng)答差值均值標(biāo)準(zhǔn)差治療6個(gè)月時(shí)與基線水平差值-2.931.37挽救治療3個(gè)月時(shí)差值-2.910.94挽救治療6個(gè)月時(shí)差值-3

28、.461.12N=10拉米夫定加用阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥患者:基線HBV NDA低水平者的病毒學(xué)應(yīng)答優(yōu)于基線高水平者月HBV DNA轉(zhuǎn)陰患者比例（%）基線HBV DNA 3-6 log基線HBV DNA6-8 log基線HBV DNA8 logp7logHBV DNA104 cp/mlLC Wang et al. JVH 2010; 17: 178-1846.5%35.5%66.7%100.0%6.9%34.5%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%90.0%100.0%HBV DNA5 log10 copies/mL換用恩替卡韋1.0mg

29、挽救治療 患者數(shù)12例HBeAg陽性11例肝硬化3例LAM耐藥史6例ADV中位療程79周（范圍：49-135）中位HBV DNA水平7.7 log10 copies/mL（范圍：5.2-10.1）ADV耐藥變異（N236TA181V/T）3例Reijnders J, et al. Hepatology 2007;46:660A 患者的基線特征ETV治療ADV應(yīng)答不佳患者未能獲得完全應(yīng)答治療24周時(shí)：中位HBV DNA下降 3.7 log10 copies/mL中位HBV DNA水平 3.8 log10 copies/mLHBV DNA仍然可測到： 400-3 log10：33% 3.1-5 l

30、og10 ： 42% 5 log10 ： 25%HBeAg血清轉(zhuǎn)換：1例未檢測到ETV耐藥變異Reijnders J, et al. Hepatology 2007;46:660A 拉米夫定的基線優(yōu)化根據(jù)基線參數(shù)分組根據(jù)基線HBV DNA 和ALT 水平患者分為3組HBV DNA 9 logs 拷貝/mL &ALT 2 ULN HBV DNA 9 logs 拷貝/mL &ALT 2 ULN HBV DNA 9 logs 拷貝/mL 組 1: n=17組 2: n=22組 3: n=35Fung JF, Lai Cl, Seto WK, et al. Combination of baselin

31、e HBV DNA and ALT level with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. APASAL 2009 poster拉米夫定基線優(yōu)化結(jié)果符合組1基線參數(shù)的患者，5年預(yù)后最佳：ALT 復(fù)常: 88.2% HBV DNA 抑制 4 logs 拷貝/mL: 76.4% ( 35 拷貝/mL: 41.2% )HBeAg 血清轉(zhuǎn)化: 82.4% YMDD 低變異率但仍不滿意: 35.5%Fung JF, Lai Cl, Seto WK, et al.

32、Combination of baseline HBV DNA and ALT level with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. APASAL 2009 poster綜合考慮基線HBV DNA/ ALT 水平及治療中第24周HBV DNA水平的應(yīng)答情況患者比率（%）基線HBV DNA 9 logs 拷貝/mL & ALT 2 X ULN 的患者Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Combination of bas

33、eline HBV DNA and ALT levels with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. Antivir Ther 14，679-685拉米夫定治療過程的進(jìn)一步優(yōu)化！拉米夫定基線優(yōu)選和治療第24周應(yīng)答即治療過程的進(jìn)一步優(yōu)化后5年預(yù)后情況60% HBV DNA不可檢測 (35 拷貝/mL)80% HBV DNA 3 log10 拷貝/mL90% HBV DNA 90%NA95NA各種口服抗病毒藥物均存在“停藥后復(fù)發(fā)”問題拉米夫定或恩替卡韋：無或

34、短期鞏固治療，阿德福韋酯和替比夫定：大部分患者 進(jìn)行了鞏固治療 NA 無數(shù)據(jù)Lok AS, McMahon BJ. Gastroenterology 2007, 132(4): 1586-94. 停藥后復(fù)發(fā)率與停藥時(shí)間相關(guān)2010年最新臨床研究：拉米夫定單藥治療獲得完全應(yīng)答*的患者停藥后的復(fù)發(fā)率從第1年的15.9%增至第5年的30.2%停藥后距離復(fù)發(fā)平均時(shí)間：11.9 11.1個(gè)月評估的患者數(shù)（n）復(fù)發(fā)率（%）累積復(fù)發(fā)率（%）隨訪時(shí)間（年）*完全應(yīng)答：定義為ALT水平復(fù)常、血清HBV DNA消失且HBeAg清除Lee HW, Lee HJ, Hwang JS, et al. Hepatolog

35、y, 2010, 51(2): 415-421.停藥后復(fù)發(fā)的主要預(yù)測因素預(yù)測變量OR95% CIP值年齡（歲） 401.9501.031-3.6890.040 401.0HBeAg清除后鞏固治療時(shí)間（月） 121.0 129.2594.184-20.4080.001HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后鞏固治療時(shí)間（月） 121.0 1214.2926.791-34.2850.001Lee HW, Lee HJ, Hwang JS, et al. Hepatology, 2010, 51(2): 415-421.拉米夫定完全應(yīng)答停藥后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的多變量Cox回歸分析預(yù)測因子（n=178）口服抗病毒藥物治療

36、停藥后復(fù)發(fā)的原因現(xiàn)有抗HBV藥物不能完全清除細(xì)胞內(nèi)cccDNA，一旦停藥后，cccDNA可作為HBV復(fù)制模板重新轉(zhuǎn)錄復(fù)制，導(dǎo)致”停藥后復(fù)發(fā)”1垂直傳播和長時(shí)間的感染患者不完全的免疫反應(yīng)2通過抑制聚合酶阻止病毒復(fù)制和提高CD4介導(dǎo)的肝細(xì)胞融解溶間接恢復(fù)宿主免疫21.朱傳武. 抗感染藥學(xué), 2005, 2(2): 68-70.2.Shin JW. Journal of Viral Hepatitisa, 2005,12,393-397. 口服抗病毒藥物“停藥后復(fù)發(fā)”患者應(yīng)積極予以再治與所有慢性乙肝患者一樣，“停藥后復(fù)發(fā)”可使慢性乙肝病情惡化，導(dǎo)致肝衰竭、肝硬化和肝癌等嚴(yán)重后果12009 AASLD

37、指南推薦：核苷類似物治療停藥后應(yīng)密切監(jiān)測復(fù)發(fā)21. Yeh CT, et al. J Clin Virol, 2009, 45(2):114-8.2. Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662. LAM用于LAM初治復(fù)發(fā)后再治患者，快速降低HBV DNA和ALT水平 拉夫米定再治3個(gè)月，病毒學(xué)應(yīng)答率即達(dá)85%，68%的患者ALT水平正常拉夫米定再治6個(gè)月，病毒學(xué)應(yīng)答率達(dá)90%，高達(dá)83%的患者ALT水平正常拉夫米定再治持續(xù)時(shí)間（月）病毒學(xué)應(yīng)答率* (%)ALT 正?；颊弑壤?%)3856869083*病毒學(xué)應(yīng)答率：指血清HBV DNA檢測不到（PCR法）或低于檢測下限，或較基線下降2log10患者的比例對20例拉米夫定單藥初治后復(fù)發(fā)的抗HBe陽性患者使用拉夫米定單藥再治的療效進(jìn)行評估，每3個(gè)月進(jìn)行一次生化和病毒學(xué)檢查。Niro GA, Santantonio T, Fontana R, et al. Aliment Pharmacol Ther, 2003 , 18(9): 933-940. LAM用于LAM初治復(fù)發(fā)后再治，高效抑制病毒復(fù)制拉夫米定用于拉米夫定初治復(fù)發(fā)后再治16個(gè)月，93.9%患者HBV DNA