妊娠及哺乳期婦女用藥課件

1、妊娠及哺乳期婦女的臨床用藥頭孢呋辛說明書【孕婦及哺乳期婦女用藥】（美國(guó)） 沒有在妊娠女性進(jìn)行充分地研究，因?yàn)閯?dòng)物生殖研究不能完全預(yù)示人的反應(yīng)，此藥僅在必需時(shí)才可用于妊娠女性。【孕婦及哺乳期婦女用藥】（中國(guó)） 無實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明本品可能會(huì)引起胚胎致病或胎兒畸形。但是正如所有藥物一樣，妊娠初期應(yīng)慎用本品。頭孢呋辛可從乳汗中分泌，所以哺乳婦女慎用本品。 注意事項(xiàng)：對(duì)于懷孕婦女和幼女，只有在確實(shí)需要時(shí)方可在醫(yī)生監(jiān)督下使用。第一節(jié) 妊娠期婦女的臨床用藥妊娠期用藥的目的和復(fù)雜性孕婦用藥的普遍性（未用藥14%） 醫(yī)師處方用藥 82% 自行購藥服用 65% 至少用過1種以上的藥物 92% 用過10種以上的藥物 4

2、%一、母體藥動(dòng)學(xué)藥物的吸收胃腸的功能狀態(tài)和PH（孕激素、雌激素）吸收/生物利用度（酸性藥物、堿性？） 血漿濃度心輸出量增加，局部毛細(xì)血管開放，血流增加，其他途徑給藥吸收加快增多（呼吸道、皮膚、鼻黏膜、陰道）（妊娠晚期改變，如下肢）藥物的分布一般來說，孕婦的血藥濃度低于非孕婦，相對(duì)組織濃度高 心輸出量增加30% 血容量增加50% 脂肪增加 血漿蛋白結(jié)合減少 妊娠期藥物的分布容積增加， 發(fā)揮治療作用需求劑量較大血漿蛋白結(jié)合減少：白蛋白減少蛋白結(jié)合部位被占據(jù)體液增加，蛋白被稀釋 游離型藥物增多，藥效增強(qiáng)游離型增加的藥物：地西泮 苯妥英鈉 苯巴比妥利多卡因 地塞米松 哌替啶 普萘洛爾 水楊酸藥物的代謝

3、妊娠期處于雌激素狀態(tài)，雌二醇、孕酮、黃體水平顯著增加，影響代謝酶的活性肝臟微粒體藥物代謝酶活性增加CYP2C9，促進(jìn)某些藥物的代謝，如苯妥英鈉等CYP3A4：硝苯地平4倍，美沙酮妊娠中期增加一倍，甲硝唑總清除率高出27%，平均最大濃度降低25%。CYP2D6：強(qiáng)代謝的純合子和雜合子個(gè)體活性增加，弱代謝個(gè)體下降硝苯地平10mg口服，6h一次，48h后測(cè)定pNT1/2(h)1.30.433.43 0.6CL(L/hr/kg)2.00.80.490.09Cmax（ng/ml）38.6418.0 73.4817.48葡萄糖醛酸結(jié)合酶：拉莫三嗪清除率增加50%，分娩后恢復(fù)，兩周；倍他米松，呼吸窘迫CYP

4、1A2：茶堿清除率降低；N-乙酰轉(zhuǎn)移酶活性下降拉莫三嗪女性,25歲，體重60公斤，不吸煙，有肌陣攣性癲癇7年， 2年前開始以LTG 200mg/日單一治療癲癇，發(fā)作被控制。18個(gè)月后懷孕，每月定期測(cè)定血LTG濃度(抽血于早晨服藥前)。41周后分娩一健康嬰兒，即抽取母親的血液，同時(shí)從臍帶中抽取血樣本，并在產(chǎn)后24小時(shí)、48小時(shí)從新生兒足跟部抽血樣本。 拉莫三嗪 結(jié)果表明，孕20周時(shí)因LTG血濃度下降，即將LTC從200mg/日增至300mg/日。孕38周時(shí)出現(xiàn)癲癇大發(fā)作1次。產(chǎn)后3個(gè)月，將LTG減為250mg/日，產(chǎn)后5個(gè)月血濃度為16mo1/L。孕37周時(shí)的LTG劑量與血濃度之比是產(chǎn)后5個(gè)月的

5、3.6倍，生產(chǎn)時(shí)的LTG劑量與血濃度之比是產(chǎn)后5個(gè)月時(shí)的5.8倍。拉莫三嗪作者指出，假如產(chǎn)后5個(gè)月代表正常狀態(tài)的話，那么妊娠對(duì)LTG動(dòng)力學(xué)的影響是顯著的。 LTG血濃度隨妊娠的進(jìn)展而持續(xù)下降，以致本例患者在妊娠后期出現(xiàn)癲痛發(fā)作。普遍認(rèn)為妊娠期蛋白結(jié)合力下降和藥物廓清率的增加是主要原因，其次可能為未遵醫(yī)囑服藥及增服的葉酸對(duì)LTG動(dòng)力學(xué)的影響。 拉莫三嗪報(bào)道12例使用拉莫三嗓治療癲癰的孕婦，其中9例癲癰發(fā)作增多，可能與拉莫三嗓血藥濃度與劑量比逐漸下降至40%以下有關(guān)。分娩后，拉莫三嗓藥代動(dòng)力學(xué)迅速恢復(fù)至基礎(chǔ)水平，并在一些女性中產(chǎn)生了毒副作用。建議在孕前、孕中及分娩后對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)血藥濃度監(jiān)測(cè)并適時(shí)

6、調(diào)整劑量，尤其是對(duì)于單用拉莫三嗓這一抗癲癰藥物治療的女性。拉莫三嗪一項(xiàng)前瞻性研究，結(jié)果顯示，在孕早期、孕中期和孕晚期，LTC的平均清除率分別為197% ,236%和248%，分娩期達(dá)到最大為264%，并且需要將LTC的劑量增加250%才能發(fā)揮治療作用。藥物的排泄妊娠期藥物腎臟排泄加快： 心輸出量增加，腎血流量增加，腎小球?yàn)V過率增加，藥物排泄增多加快妊娠晚期由于仰臥位腎血流量減少，藥物排泄減慢妊娠期高雌激素水平引起膽汁淤積，藥物排出減慢妊高征的孕婦藥物排泄減慢減少茶堿消除（產(chǎn)后清除率86%）中期晚期postpartum蛋白結(jié)合11.1% +/- 4.7%13.0% +/- 5.9%28.1% +

7、/- 2.8%Vd36.8 +/- 4.2 L30.7 +/- 4.4 LT1/2（min）389 +/- 73262 +/- 57非腎清除0.82 +/- 0.25 ml/min X kg0.67 +/- 0.18 ml/min X kg1.25 +/- 0.37 ml/min X kg腎清除（占總清除率）30%28%16%二、胎盤藥動(dòng)學(xué)胎盤的功能胎盤的藥物轉(zhuǎn)運(yùn) 脂溶性高、分子小、解離度低、游離型的藥物易通過胎盤 轉(zhuǎn)運(yùn)方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散、易化擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、胞飲作用、膜孔濾過、 轉(zhuǎn)運(yùn)能力還受胎盤結(jié)構(gòu)、功能狀態(tài)、血流量等因素的影響胎盤對(duì)藥物的代謝 合成或降解三、胎兒藥動(dòng)學(xué)吸收 大多數(shù)藥物經(jīng)胎盤、臍

8、靜脈進(jìn)入胎 兒體內(nèi)分布 主要受血液循環(huán)布局的影響 肝血流量大，分布多 腦組織分布多代謝 肝臟是主要代謝器官，代謝能力差排泄 主要經(jīng)母體排泄，腎排泄能力差，胎兒體內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)，水溶性代謝物易蓄積四、藥物對(duì)胎兒的影響影響因素：藥物性質(zhì)、劑量、療程、遺傳等藥物影響與胎齡的關(guān)系 胚囊期：不易感期 胚胎期：致畸高度易感期 胎兒期：敏感期（組織發(fā)生和功能成熟）藥物致畸作用的評(píng)價(jià)困難 種屬差異 藥物致畸率不高 藥物致畸必須具備的條件(伊藤（1973年） 1. 所產(chǎn)生的畸形是少見的、奇特的； 2.母體用藥時(shí)間與胎兒器官畸形的時(shí)間相吻合； 3.胎兒畸形與母體所患某些疾病之間的關(guān)系可能性極?。?4. 文獻(xiàn)有同樣資

9、料報(bào)道； 5.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)藥物與胎兒畸形有關(guān)。FDA關(guān)于藥物對(duì)胎兒危險(xiǎn)度的分類A類(安全)：臨床對(duì)照觀察證實(shí)對(duì)人胎無不良影響，是最安全的一類。B類(相對(duì)安全)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未證實(shí)對(duì)胎仔有明顯的危害，但缺乏臨床對(duì)照觀察資料。多數(shù)臨床藥物屬于此類，如青霉素類等。 C類（相對(duì)危險(xiǎn)）：經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)胎兒有一定的致畸作用，但缺乏臨床對(duì)照觀察資料；或動(dòng)物和臨床對(duì)照觀察資料都缺乏。潛在益處大于潛在風(fēng)險(xiǎn) ，屬于這類的藥物有很多，如對(duì)乙酰氨基酚類、雷米封、利福平、以及阿斯匹林等。D類（危險(xiǎn)）：臨床資料顯示對(duì)人類胚胎肯定有一定的危害，從治療利益考慮應(yīng)用，但在應(yīng)用時(shí)應(yīng)給予“警告”，如抗癲癇藥。X類（高度危險(xiǎn)）：在動(dòng)物

10、實(shí)驗(yàn)和人類均有明確的致畸作用，在妊娠期必須禁忌使用。如抗腫瘤藥、性激素類藥物等。臨床藥物所占比例A類 0.7%B類 19%C類 66%D類 7%X類 7%已知對(duì)胎兒有危害的部分藥物抗腫瘤藥 甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺激素類 可的松 炔諾酮 己烯雌酚抗菌藥 氯霉素 四環(huán)素 卡那霉素抗驚厥藥 苯妥英鈉 丙戊酸鈉降糖藥 氯磺丙脲 甲磺丁脲抗凝藥 香豆素類其他 碳酸鋰 丙硫氧嘧啶、氯喹早孕其常用的藥物鎮(zhèn)吐及抗早孕反應(yīng)藥 B6及抗組胺藥維生素A、D、E 不宜過多，防止過量解熱鎮(zhèn)痛藥 對(duì)乙酰氨基酚、乙酰水楊酸抗菌藥 青霉素類、頭孢菌素類、磺胺類 表1 惡心和嘔吐治療藥物的妊娠期危險(xiǎn)分級(jí)藥物危險(xiǎn)分級(jí)藥物危險(xiǎn)分級(jí)維生

11、素B6 （pyridoxine）A甲氧氯普胺（metoclopramide）B多西拉敏（doxylamine）B甲潑尼龍（methylprednisolone）C昂丹司瓊(ondansetron)B氯丙嗪（chlorpromazine）C苯海拉明（diphenhydramine）B丙氯拉嗪（prochlorperazine）C美克洛嗪（meclizine）B異丙嗪（promethazine）C茶苯海明（dimenhydrinate）B曲美芐胺(trimethobenzamide)C精神疾病藥物抗抑郁劑 三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)在妊娠期安全 米帕明、地昔帕明 、阿米替林 。選擇性5-羥色胺再攝取

12、抑制劑 (SSRI) 氟西汀安全 帕羅西汀和舍曲林雖未發(fā)現(xiàn)引起胎兒畸形，但臨床數(shù)據(jù)不足 盡量避免使用單胺氧化酶抑制劑(MAOI) 苯二氮類藥物(BDZ) 避免在妊娠前3個(gè)月使用，并在分娩前停藥 BDZ中安全性最佳的藥物是阿普唑侖和氯硝西泮 癲 癇多種抗驚厥劑都有致畸作用，因此孕婦的癲癇治療異常困難 苯巴比妥優(yōu)于苯妥英鈉應(yīng)用卡馬西平、丙戊酸鈉注意補(bǔ)充葉酸等妊娠期糖尿病治療藥物分級(jí)糖尿病會(huì)增加自然流產(chǎn)、先天畸形、死胎的發(fā)生率。妊娠引起血糖波動(dòng)和胰島素抵抗胰島素不通過胎盤、安全，口服降糖藥有致畸可能、胎兒高胰島素血癥和新生兒低血糖妊娠初期胰島素需求量少，逐漸增加，晚期可增至2倍，5-10天調(diào)整一次劑

13、量糖尿病治療藥物妊娠藥物分級(jí)胰島素（insulin）B二甲雙胍（metformin）B磺酰脲類藥物(格列吡嗪glipizide，格列本脲glyburide) C噻唑烷二酮類藥物(羅格列酮rosiglitazone，吡格列酮 pioglitazone) C胃腸道疾病藥物妊娠藥物分級(jí)西咪替?。╟imetidine），法莫替?。╢amotidine），雷尼替?。╮anitidine）B艾美拉唑（esomeprazole），蘭索拉唑（lansoprazole），泮托拉唑（pantoprazole），雷貝拉唑（rabeprazole）B奧美拉唑（omeprazole）C堿式水楊酸鉍(bismuth su

14、bsalicylate) C抗菌藥物妊娠藥物分級(jí)青霉素類（包括-內(nèi)酰胺酶抑制劑）B頭孢菌素類（cephalosporin）B克林霉素（clindamycin）B阿奇霉素（azithromycin）紅霉素（erythromycin ）B磺胺類（sulfonamide）B (與甲氧芐啶聯(lián)用時(shí)為C級(jí))氨基糖苷類（aminoglycosides）C喹諾酮類（quinolone）C四環(huán)素類（tetracycline）D萬古霉素（vancomycin）C鎮(zhèn)痛藥物妊娠藥物分級(jí)對(duì)乙酰氨基酚 B非甾體抗炎藥布洛芬（ibuprofen）、萘普生（naproxen）B阿司匹林（aspirin）C麻醉性止痛劑（可待因

15、、氫可酮、羥考酮、嗎啡）C巴比妥類（barbiturates）C抗高血壓藥物妊娠藥物分級(jí)妊娠中期生理性降低舒張壓大于100mmHg，藥物治療可選用甲基多巴、尼莫地平、維拉帕米、地爾硫卓、肼屈嗪、拉貝洛爾禁用：ACEI、AT1受體阻斷劑、妊早期避免使用受體阻斷劑藥物對(duì)胎兒及新生兒的其他不良影響新生兒黃疸 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)換酶系統(tǒng)活性低 藥物置換 血腦屏障不完善常用藥物置換膽紅素的能力 強(qiáng) 中吲哚美辛 水楊酸鹽磺胺類 甲磺丁脲西地蘭 磺胺嘧啶二磷酸鈉甲萘醌 山根菜堿撤藥綜合征乙醇 1d中效巴比妥 1d長(zhǎng)效巴比妥 37d苯二氮卓類 6h24d對(duì)胎兒及新生兒有不良影響的常用藥物 胎兒治療學(xué)苯巴比妥 10周

16、后防止新生兒高膽紅素血癥地高辛 治療胎兒室上性心動(dòng)過速吲哚美辛 治療胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉倍他米松 預(yù)防早產(chǎn)兒肺透明膜病孕婦用藥原則1. 盡量減少和避免引起胎兒不良反應(yīng)的藥物 對(duì)可用可不用的藥物一律不用，包括對(duì)不斷涌向市場(chǎng)的新藥在未弄清楚其是否有致畸作用前，孕婦不應(yīng)隨便使用，尤其是妊娠前12周之內(nèi)更要慎重。 必須用藥時(shí)，應(yīng)在同類藥物中盡可能選擇毒性小或不易通過胎盤的藥物，其用藥劑量亦應(yīng)盡可能減少。 對(duì)所有的育齡婦女謹(jǐn)慎用藥，決定用藥前應(yīng)權(quán)衡利弊。 孕婦用藥后應(yīng)當(dāng)密切觀察胎兒在宮內(nèi)的發(fā)育情況，有問題時(shí)，以便及時(shí)采取措施。 有關(guān)父體用藥對(duì)胎兒的影響也備受關(guān)注。孕婦用藥原則2. 注意孕婦用藥的有效性和安全

17、性 抗癲癇藥 地高辛 鋰鹽病例1患者A，25歲，宮內(nèi)孕5周，7年前由于風(fēng)濕性心臟病作了二尖瓣分離術(shù)，2年前作了二尖瓣置換術(shù)。目前服用華發(fā)林每天5mg，青霉素V每天500 mg，地高辛每天0.25 mg。這些藥物對(duì)胎兒有沒有影響？如果有應(yīng)該怎樣調(diào)整？ 病例2該患者停用華發(fā)林，改用10000單位的肝素，每天兩次，對(duì)胎兒和母親有什么樣的危險(xiǎn)？病例3患者在14周主訴出現(xiàn)輕度肌肉痛，肢端輕微的麻刺感，部分凝血活酶時(shí)間aptt是對(duì)照組的1.5倍，幾周前已經(jīng)開始每隔12小時(shí)調(diào)整20000單位的肝素，現(xiàn)在處于妊娠中期，需要改變抗凝治療么？如果改用華發(fā)林治療對(duì)胎兒和母親有什么樣的危險(xiǎn)？ 病例5患者B，30歲，強(qiáng)

18、直-陣攣性癲癇患者，服用苯妥英鈉，100mg/次，日四次，近三年未發(fā)作，她能懷孕么？ 病例6產(chǎn)前教育，控制癲癇。一般25年未發(fā)作者，可以考慮停藥。逐漸減量應(yīng)在13個(gè)月以上，不宜停藥者，應(yīng)選擇單一最低有效量的藥物。妊娠期間，密切觀察血中苯妥英鈉的濃度。妊娠前和妊娠后前三個(gè)月，每日補(bǔ)充葉酸4mg。其他可補(bǔ)充0.4mg。 第二節(jié) 哺乳期婦女臨床用藥母乳喂養(yǎng)的安全性藥物母乳排泄 多數(shù)藥物能從乳汁排泄，但排出量一般有限，不超過母親用藥量的1%，低于乳嬰治療量，不至于對(duì)乳嬰產(chǎn)生不良影響。但少數(shù)藥物排出量較大，如紅霉素、氯霉素、磺胺甲基異惡唑、地西泮、卡馬西平等影響藥物母乳排泄的因素母體血漿穩(wěn)態(tài)藥物濃度：劑

19、量、途徑、生物利用度、消除等 游離型藥物濃度梯度：pH或蛋白結(jié)合率發(fā)生改變，會(huì)影響藥物游離型的濃度，從而影響血漿到乳汁的轉(zhuǎn)運(yùn)； 藥物分子大小：分子越小越易轉(zhuǎn)運(yùn)；血漿與乳汁中的pH：正常乳汁pH值約為7.08(90%）病例8患者B，30歲，強(qiáng)直-陣攣性癲癇患者，服用苯妥英鈉，100mg/次，日四次，近三年未發(fā)作，她能懷孕么？ 該患者服用苯妥英鈉哺乳，對(duì)嬰兒有影響么？苯妥英鈉弱酸性藥物，高蛋白結(jié)合率（95%），M/P介于0.130.45之間。APP認(rèn)為服用苯妥英鈉的婦女可以哺乳，但應(yīng)盡量減少暴露的危險(xiǎn)性。本章要求掌握妊娠期女性藥物分布、代謝、排泄的特點(diǎn)理解妊娠期女性用藥方案調(diào)整的必要性拉莫三嗪女性

20、,25歲，體重60公斤，不吸煙，有肌陣攣性癲癇7年， 2年前開始以LTG 200mg/日單一治療癲癇，發(fā)作被控制。18個(gè)月后懷孕，每月定期測(cè)定血LTG濃度(抽血于早晨服藥前)。41周后分娩一健康嬰兒，即抽取母親的血液，同時(shí)從臍帶中抽取血樣本，并在產(chǎn)后24小時(shí)、48小時(shí)從新生兒足跟部抽血樣本。 拉莫三嗪 結(jié)果表明，孕20周時(shí)因LTG血濃度下降，即將LTC從200mg/日增至300mg/日。孕38周時(shí)出現(xiàn)癲癇大發(fā)作1次。產(chǎn)后3個(gè)月，將LTG減為250mg/日，產(chǎn)后5個(gè)月血濃度為16mo1/L。孕37周時(shí)的LTG劑量與血濃度之比是產(chǎn)后5個(gè)月的3.6倍，生產(chǎn)時(shí)的LTG劑量與血濃度之比是產(chǎn)后5個(gè)月時(shí)的5

21、.8倍。拉莫三嗪作者指出，假如產(chǎn)后5個(gè)月代表正常狀態(tài)的話，那么妊娠對(duì)LTG動(dòng)力學(xué)的影響是顯著的。血濃度隨妊娠的進(jìn)展而持續(xù)下降，以致本例患者在妊娠后期出現(xiàn)癲痛發(fā)作。普遍認(rèn)為妊娠期蛋白結(jié)合力下降和藥物廓清率的增加是主要原因;其次可能為未遵醫(yī)囑服藥及增服的葉酸對(duì)LTG動(dòng)力學(xué)的影響。 拉莫三嗪報(bào)道12例使用拉莫三嗓治療癲癰的孕婦，其中9例癲癰發(fā)作增多，可能與拉莫三嗓血藥濃度與劑量比逐漸下降至40%以下有關(guān)。分娩后，拉莫三嗓藥代動(dòng)力學(xué)迅速恢復(fù)至基礎(chǔ)水平，并在一些女性中產(chǎn)生了毒副作用。建議在孕前、孕中及分娩后對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)血藥濃度監(jiān)測(cè)并適時(shí)調(diào)整劑量，尤其是對(duì)于單用拉莫三嗓這一抗癲癰藥物治療的女性。拉莫三嗪

22、一項(xiàng)前瞻性研究，結(jié)果顯示，在孕早期、孕中期和孕晚期，LTC的平均清除率分別為197% ,236%和248%，分娩期達(dá)到最大為264%，并且需要將LTC的劑量增加250%才能發(fā)揮治療作用。A total of 600 LTG concentrations from 60 women (64 pregnancies) were included. The baseline LTG CL/F was 2.16 L/h with a between-subject variability of 40.6%. The influence of pregnancy on CL/F was described by gestational week. Two subpopulations of women emerged based on the rate of increase of LTG CL/F during pre