利格列汀藥理學(xué)特征概要課件

1、利格列汀的藥理學(xué)特征王育琴首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院yuqwang藥效動力學(xué)特點(diǎn) （Pharmacodynamics PD）藥代動力學(xué)特點(diǎn) （pharmacokinetics，PK）今日主題藥效動力學(xué)特點(diǎn)（Pharmacodynamics PD）“云計(jì)算”時代“云”是對網(wǎng)絡(luò)、互聯(lián)網(wǎng)的一種比喻說法。云計(jì)算是一個產(chǎn)生于IT領(lǐng)域的概念，是指IT基礎(chǔ)設(shè)施的交付和使用模式，指通過網(wǎng)絡(luò)以按需、易擴(kuò)展的方式獲得所需要的資源和服務(wù)。這種服務(wù)可以是和IT軟件、互聯(lián)網(wǎng)相關(guān)，也可以是其他服務(wù)。糖尿病治療進(jìn)入“云計(jì)算”時代借“云計(jì)算”的概念將當(dāng)今糖尿病治療藥物的關(guān)系稱為藥物間的 “云關(guān)系”。藥物間“云關(guān)系”是指藥物之間因其

2、化學(xué)結(jié)構(gòu)、效能關(guān)系、作用機(jī)制等因素，形成多重復(fù)雜關(guān)系體系。它的突出特點(diǎn)是說明藥物間彼此不是孤立存在的，而是網(wǎng)絡(luò)化地相互聯(lián)系的，只是聯(lián)系的程度、方式各異?，F(xiàn)有口服降糖藥主要作用靶點(diǎn)TZD： 噻唑烷二酮Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 11th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2008:13291389.DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287:360372.葡萄糖吸收肝糖輸出過量血糖水平

3、胰島素抵抗胰島素分泌受損胰腺細(xì)胞增加胰島素分泌 磺脲類 格列奈類雙胍類TZDs肝臟減少肝糖生成腸延緩碳水化合物吸收-糖苷酶抑制劑肌肉和脂肪組織TZDs 雙胍類 增加葡萄糖攝取，增加胰島素敏感性2型糖尿病治療需要創(chuàng)新機(jī)制藥物胰島素抵抗細(xì)胞功能失調(diào)胃腸道吸收葡萄糖慢性細(xì)胞功能衰竭胰島素分泌不足細(xì)胞功能異常二甲雙胍格列酮類磺脲類格列奈類胰島素-糖苷酶抑制劑DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24-S40.待解決待解決DPP4廣泛分布于人體各組織器官DPP4是一個多功能的細(xì)胞表面II型糖蛋白在人類中，DPP4廣泛存在于多種細(xì)胞和組

4、織中，如：以可溶形式存在腎臟刷狀緣細(xì)胞膜肝細(xì)胞表面(被稱為GPIIO或OX-61抗原)T淋巴細(xì)胞和胸腺細(xì)胞表面(被稱為CD26，或胸腺細(xì)胞活化分子)其他位點(diǎn)Eur. J. Biochem. 214, 829-835 (1993)細(xì)胞表面II型糖蛋白：為一次跨膜蛋白，用其C-末端結(jié)構(gòu)域瞄準(zhǔn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔淋巴細(xì)胞血液中腎臟肝臟GLP-1血漿半衰期 (t) = 12 min (IV)CL = 510 L/minGluGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGlyGlnAlaAlaLysGluPheIleAlaTrpLeuValLysGlyAlaNH2HisAlaDPP-4倒

5、數(shù)第二是丙氨酸 DPP-4水解GLP-1DPP-4是一種多功能的蛋白水解酶，共有766個氨基酸，凡是氨基酸末端倒數(shù)第二位具有脯氨酸或丙氨酸或寡肽均可被DPP-4從其N端裂解下二肽，并在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為無活性的代謝產(chǎn)物，如GLP-1等。DPP-4抑制劑的作用機(jī)理DPP-4的活性位點(diǎn)：組氨酸740、酪氨酸662、谷氨酸205、谷氨酸206、精氨酸125、酪氨酸631、絲氨酸630、酪氨酸666、苯丙氨酸357、酪氨酸547DPP-4的活性表面：Arg精氨酸125、S1口袋、Tyr酪氨酸547DPP-4的活性位點(diǎn)及活性表面及結(jié)合位點(diǎn)Feng J,et al.J Med Chem. 2007;50(10):

6、2297-300.H-bondH-bond尿嘧啶環(huán)與絡(luò)氨酸yr547環(huán)發(fā)生-疊加作用絡(luò)苯丙絡(luò)谷精絡(luò)組絲精絡(luò)歐唐寧是一種新型DPP-4抑制劑沙格列汀西格列汀維格列汀模擬DPP-4底物二肽結(jié)構(gòu)競爭性抑制DPP-4尿嘧啶類歐唐寧非擬肽類DPP-4 抑制劑直接與DPP-4的活性位點(diǎn)結(jié)合，精準(zhǔn)發(fā)揮抑制作用 擬肽類1 DPP-4抑制劑NNNNNNNNH2OONNNNOFFFFFFNH2NH2OHONNOHNHNON非擬肽類1 DPP-4抑制劑1. 模擬DPP-4酶二肽側(cè)鏈結(jié)構(gòu)Source: Adapted from Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13:718.代

7、表肽樣結(jié)構(gòu)2011年月歐洲獲批2011年月美國獲批2013年3月中國獲批歐唐寧與DPP-4精準(zhǔn)結(jié)合，選擇性更高歐唐寧屬于小分子化合物（分子量：473 Da），相較DPP-4酶（分子量：85,400 Da）小很多基于歐唐寧和DPP-4酶的分子結(jié)構(gòu)，歐唐寧可與酶活性中心完美契合Source: Adapted from Eckhardt M, et al. J Med Chem. 2007;50:6450-6453.參數(shù)西格列汀維格列汀沙格列汀利格列汀阿格列汀給藥劑量100 mg od50 mg bid 5 mg od5mg od25 mg od體外DPP4抑制濃度(nmol/L)IC50：19IC

8、50：62IC50：50IC50: 1IC50：24選擇性抑制DPP4超過DPP-8/9的倍數(shù)260010010010 00014000選擇性抑制DPP4超過FAP的倍數(shù)55503004000 100,00040,000 10,000西格列汀 5,550 2,660 5,550維格列汀 100,00027032沙格列汀 50,00039077歐唐寧對DPP-4的選擇性高 相較于DPP-2,8,91. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:13351343.2. Demuth HU, et al. Biochim Biophys Acta. 2005;1751:3

9、344.Modified from Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13:718.114DPP-4 活性 %與對照相比的活性百分比Log dose M020406080100120- 12- 10- 8- 6歐唐寧阿格列汀沙格列汀西格列汀維格列汀歐唐寧在同類藥物中對DPP-4抑制作用最強(qiáng)Thomas et al, J Pharmacol Exp Ther. 2008;325(1):17582 IC50 nM mean歐唐寧1西格列汀19阿格列汀24沙格列汀50維格列汀62IC50=half maximal inhibitory concentratio

10、n 50% 最大抑制濃度 歐唐寧具有最小劑量濃度達(dá)到同等的半數(shù)抑制率抑制DPP-8、DPP-9與免疫毒性相關(guān)DPP-8和DPP-9被抑制后會出現(xiàn)一些毒性反應(yīng)，如脫發(fā)、血小板減少、貧血、脾大和多器官病理改變等Diabetes,2005;54:2988-2994.在大鼠(10, 30, 100 mg/kg/d治療2周)和狗(單一劑量10mg/kg)中選擇性抑制劑的毒性反應(yīng)的研究物種毒性反應(yīng)DPP-8/9選擇性(mg/kg)大鼠脫發(fā)100 (5/10)血小板減少30 (3/10)貧血無網(wǎng)織紅細(xì)胞減少30 (2/10)脾大10 (4/10)死亡率100 (2/10)狗腹瀉10 (3/3)維格列汀 26

11、7西格列汀219沙格列汀*10.1歐唐寧0.35血液循環(huán)中的游離的DPP-4抑制劑的日均濃度（nmol） Source: Schernthaner G.et al. Diabetes Obes Metab. 2012 ；14：470478較低的游離藥物濃度，加之對DPP-4的較高的選擇性有助于避免“靶外”效應(yīng)的產(chǎn)生。 歐唐寧在同類藥物中游離藥物濃度最低*計(jì)算獲得的沙格列汀的數(shù)值是較為保守的，因?yàn)樵撍幍闹饕钚源x產(chǎn)物相較母體化合物的血漿暴露量高出2倍至7倍。歐唐寧被快速吸收并在3小時內(nèi)達(dá)到最大的DPP-4 抑制作用 單劑量的歐唐寧已經(jīng)能提供24小時80% 的DPP-4 抑制作用在給藥后25天即

12、可提供95%的DPP-4抑制作用歐唐寧提供長達(dá)24小時持續(xù)的DPP-4抑制作用Heise et al., Diabetes Obes Metab. 2009;11(8):78694DPP4 抑制率第1天第12天給藥后的時間(小時) 2型糖尿病藥代動力學(xué)特點(diǎn)（pharmacokinetics，PK）歐唐寧吸收不受進(jìn)食影響109876543210081624324048566472歐唐寧 （進(jìn)食后）歐唐寧（空腹）歐唐寧的絕對生物利用度約為30%1 ，個體間變異度為低度至中度2。歐唐寧在受試者進(jìn)食后和空腹?fàn)顟B(tài)下顯示了相似的藥代動力學(xué)結(jié)果歐唐寧血漿濃度 nmol/L時間（hr）s1. 中國處方信息 2

13、. Graefe-Mody, et al. Poster No. PI-64 ASCPT Meeting 1720 March 2010, Atlanta, GA.Source: Graefe-Mody EU, et al. Clin Ther. 2011; 33(8):10961103.歐唐寧具有良好的組織分布，主要與蛋白質(zhì)相結(jié)合，半衰期較長，但不會導(dǎo)致藥物蓄積歐唐寧沙格列汀西格列汀維格列汀分布容積，l1110115119871蛋白結(jié)合率，%70-802極低389.3終末半衰期，小時 1002.5 （母藥）3.1 （活性代謝產(chǎn)物）12.423蓄積半衰期，小時12 hours3n/an/an/

14、a注釋：蛋白結(jié)合率基于劑量遞增研究結(jié)果進(jìn)行估計(jì)，這些研究所采用的劑量高于臨床實(shí)踐中所使用的劑量，由此可導(dǎo)致結(jié)合蛋白的飽和。在使用臨床劑量的情況下，蛋白結(jié)合率為 95%。1. 在健康受試者中，歐唐寧 5mg單劑靜脈給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時的分布情況。2. 主要是DPP-4. Source: Retlich S, et al. J Clin Pharmacol. 2010;50:873885; Scheen AJ, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12:648658.表觀分布容積（Vd）指當(dāng)藥物在體內(nèi)達(dá)動態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度之比值稱為表觀分布容積。Vd可用L/kg體重

15、表示。Vd5L 表示藥物大部分分布于血漿（4%）Vd1020L 表示藥物分布于全身體液（60%，細(xì)胞內(nèi)40%，外液20%組織間16%，血漿4%）Vd40L 表示藥物分布于組織器官Vd 100L 表示藥物集中分布至某個組織器官或大范圍組織內(nèi)分布容積越小，藥物排泄越快，在體內(nèi)存留時間越短；分布容積越大，藥物排泄越慢，在體內(nèi)存留時間越長。蛋白結(jié)合率藥物分子與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)：具有飽和性與可逆性結(jié)合物無活性有競爭置換現(xiàn)象特點(diǎn)：（1）可逆性疏松結(jié)合，暫時失去藥理活性。（2）分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和排泄，并暫時失去藥理活性，暫時“儲存”于血液中。（3）可在血漿蛋白結(jié)合部位上發(fā)生競爭置換現(xiàn)象意義：

16、結(jié)合型藥物起著類似藥庫的作用。影響藥物作用和作用維持時間長短，一般蛋白結(jié)合率高的藥物體內(nèi)消除慢，作用維持時間長。 蛋白結(jié)合率-結(jié)合型藥物游離型藥物：未被血漿蛋白結(jié)合的藥物。 特點(diǎn)：能透過生物膜，進(jìn)入到相應(yīng)的組織或靶器官，產(chǎn)生效應(yīng)或進(jìn)行代謝與排泄。蛋白結(jié)合率-游離型藥物利格列汀的半衰期“利格列汀血漿濃度至少以雙相的形式降低，伴有較長的終末半衰期（ 100小時 ），這與利格列汀與DPP-4的飽和性結(jié)合有關(guān)。該藥 長終末半衰期不 會導(dǎo)致藥物的蓄積。利格列汀藥物蓄積半衰期通過利格列汀5mg多次口服給藥測得，約為12小時?！崩窳型”晃蘸蠹磁c蛋白質(zhì)相結(jié)合 (主要是DPP-4）與蛋白質(zhì)相結(jié)合的利格列汀的

17、消除速度較慢（主要隨蛋白質(zhì)更新而消除）如果血漿蛋白飽和已經(jīng)飽和，剩余的游離格列汀通過膽汁和腸道迅速排泄2195%與血漿蛋白相結(jié)合（基本是DPP-4）游離； 非結(jié)合21利格列汀被吸收緩慢降解較長的終末半衰期快速消除較短的蓄積半衰期1. US prescribing information. n ( t1/2 )體內(nèi)剩余量消除總量多次給藥累積 150 %50 %50 % 225 %75 %75 % 312.5 %87.5 %87.5 % 4 6.25 %93.8 %93.8 % 53.125 %96.9 %96.9 % 61.56 %98.4 %98.4 % 70.78 %99.2 %99.2 %

18、半衰期計(jì)算 max= *（1-e-nke）/（ 1-e-ke） 等量（D）等間隔（ ）給藥，給藥間隔為一個半衰期。血漿濃度時間T1/212345612DDDDDD注：D=110.51.50.751.750.8751.8750.9381.9380.9691.9690.985穩(wěn)態(tài)血漿濃度(steady state plasma concentration Css)歐唐寧主要以原形由膽汁和腸道排出體外1. 在穩(wěn)態(tài)時。請注意產(chǎn)品標(biāo)簽所描述的針對單劑給藥的分析結(jié)果相加之后并不等于100%（此類分析的常見效應(yīng)）；健康受試者口服 14C-歐唐寧后，給藥劑量中的大約85%的放射學(xué)活性在給藥后4天之內(nèi)經(jīng)由腸肝系

19、統(tǒng)（80%）或尿液（5%） 進(jìn)行排泄。 來源：中國處方信息。歐唐寧口服給藥劑量的5% 經(jīng)腎臟排出體外歐唐寧口服給藥劑量的95%經(jīng)膽汁和腸道排出體外排泄1:95%與血漿蛋白相結(jié)合（主要是 DPP-4）絕對生物利用度： 30%，無論進(jìn)食或空腹服用藥片： 5 mg每日給藥一次， 與進(jìn)食無關(guān)吸收：代謝:90 % 轉(zhuǎn)運(yùn) 原形10% （無活性） 代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排出的比例所有其他DPP4 抑制劑均主要經(jīng)腎臟排出*所有其他DPP4 抑制劑均需要在腎功能受損時調(diào)整劑量，或不推薦用于腎功能受損患者?？赡苄枰退幬锵嚓P(guān)的腎臟監(jiān)控主要通過膽汁和腸道排出無需劑量調(diào)整無需額外的藥物使用監(jiān)控160-71阿格列汀5沙格列汀4

20、維格列汀3西格列汀287歐唐寧11. 歐唐寧中國說明書；2. Vincent SH et al. Drug Metab Dispos. 2007;35(4): 5335383. He H, et al. Drug Metab. Dispos.2009 37(3):545554；4. 沙格列汀中國說明書5. Christopher R et al. Clin Ther. 2008;30(3):513527.* 目前全球上市的DPP-4抑制劑數(shù)據(jù)來自多個臨床研究，包括代謝產(chǎn)物和未變化的藥物；單劑量給藥后排出的14C標(biāo)記的藥物歐唐寧具有獨(dú)特的非腎排除途徑%30 6060利拉魯肽二甲雙胍 吡格列酮阿卡

21、波糖瑞格列奈艾塞那肽Dose Reduction胰島素Dose Reduction格列齊特Dose ReductionDose Reduction格列美脲Declining GFR口服藥物注射藥物沙格列汀Dose ReductionAdapted from: Schernthaner G, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(2):4547 (in press) and respective EMEA SmPCs 西格列汀 維格列汀Dose Reduction利格列汀腎功能受損時大多數(shù)藥物應(yīng)用受限格列汀適用于腎功能減退的任何階段，無需調(diào)整劑量歐唐寧藥

22、代動力學(xué)研究提示肝功能受損患者無需調(diào)整劑量1. 參照Child-Pugh分類。 2. 以24小時為間隔給予6劑歐唐寧5mg.3. 未測定；相關(guān)數(shù)值來自單劑藥代動力學(xué)模型。source. Graefe-Mody U, et al. Br J Clin Pharmacol. 2012; 74(1): 75-85歐唐寧在伴有輕度、中度和重度肝功能受損的患者中的暴露量1（平均 AUC）單劑給予5 mg相較肝功能正常者的暴露量增加倍數(shù)正常 (n = 8)1.00重度 (n = 8)中度 (n = 9)輕度 (n = 7)肝功能受損組相較肝功能正常者的暴露量增加倍數(shù)正常 (n = 8)1.00重度3 (n

23、 = 8)中度 (n = 9)輕度 (n = 7)肝功能受損組穩(wěn)態(tài)2輕度肝功能不全(A級：Child-Pugh評分5-6)利拉魯肽二甲雙胍吡格列酮阿卡波糖瑞格列奈艾塞那肽胰島素格列齊特格列美脲肝功能損害程度（列汀類基于中國說明書，其他基于MIMS中國第16版或其他版本）利格列汀口服藥物注射藥物沙格列汀維格列汀西格列汀 代表暫無臨床研究證實(shí)或不明確 代表有臨床研究證實(shí)或有明確臨床數(shù)據(jù)證實(shí)肝功能受損時大多數(shù)藥物應(yīng)用受限利格列汀無需根據(jù)肝腎功能調(diào)整劑量肝功能不全患者不能使用本品重度肝功能不全患者禁用重度肝功能不全患者禁用不應(yīng)用于肝臟功能不全患者不推薦本品用于輕、中、重度肝功能損害患者重度肝功能不全患者禁用中度肝功能不全(B級： Child-Pugh評:7-9)重度肝功能不全(C級： Child-Pugh評分10-15) 減量使用重度肝功能不全患者禁用 謹(jǐn)慎使用DPP-4抑制劑在肝、腎功能不全患者中的使用抑制劑腎功能不全肝功能不全輕度(CrCl50 ml/min)中度 (CrCl3050 ml/min)重度/ESRD (CrCl 30 ml/min)輕度/中度重度利格列汀(USA)西格列汀(EU, USA)1/2 劑量1/4 劑量不推薦阿格列汀(日本,USA)1/2 劑量1/4 劑量不推薦沙格列汀