鈣通道阻滯藥評估

1、 離子通道概論及鈣通道阻滯藥目的要求了解 離子通道研究簡史、離子通道特性和分類熟悉 作用于各離子通道的藥物 掌握 常用鈣通道阻滯藥（硝苯地平、維拉帕米 地爾硫卓等）的特點 離子通道(ion channels) Patch clamp technic（膜片鉗技術(shù)）Voltage clamp technic（電壓鉗技術(shù)）孔道特性（ Pore characteristic）門控過程（ Gating process ）結(jié)構(gòu)和功能（ Structure and function ）闡明細胞生物電現(xiàn)象的本質(zhì)、疾病發(fā)生原因和疾病的防治（藥物作用的分子機制）？細胞膜中的跨膜蛋白質(zhì)分子 離子通道(ion cha

2、nnels) 功能:是細胞產(chǎn)生生物電活動的基礎(chǔ)離子通道的分類 A 按對離子選擇性 鈉通道、鉀通道、鈣通道、氯通道 B 按通道激活方式 1. 電壓門控離子通道 鈉通道 鉀通道 鈣通道 2. 化學(xué)門控離子通道 N-型Ach門控通道、氯通道化學(xué)門控離子通道電壓門控離子通道的分子結(jié)構(gòu)離子通道的同源結(jié)構(gòu)電壓門控離子通道的分子結(jié)構(gòu)共同點通道蛋白質(zhì)是由多亞基構(gòu)成的復(fù)合體功能亞基是亞基4個跨膜區(qū) D: 6個跨膜片段(S1-S6) S4 感受膜電位變化 S5 S6 與通道失活有關(guān) 孔道和S6片段內(nèi)側(cè)或外側(cè)有藥物結(jié)合位點鈣通道電壓門控離子通道的動力學(xué)過程 （門控機制）快反應(yīng)細胞 0相Na+內(nèi)流形成，速度快、幅度大

3、（快反應(yīng)電位）慢反應(yīng)細胞0相Ca2+內(nèi)流形成，速度慢、幅度?。磻?yīng)電位）鈉通道（sodium channels）均為電壓門控離子通道，主要維持細胞膜 興奮性和傳導(dǎo)性。分類 神經(jīng)類 骨骼肌類 心肌類心肌類 持久（慢）鈉通道- 2相平臺期 瞬時（快）鈉通道- 0相除極化(傳導(dǎo)性) 4相除極化(自律性)內(nèi)向鈉電流（INa）鈉通道（sodium channels）電壓依賴性及對Na的高度選擇性 激活（1ms）和失活（10ms）速度快 有特異性激活劑BTX（樹蛙毒素）和 拮抗劑TTX（河琢毒素）鈉通道特征： 為 Ca2+ 0 內(nèi)流通道，調(diào)節(jié) Ca2+ i 濃度 有二類： A 電壓依賴鈣通道： L型：心

4、肌細胞興奮時外鈣內(nèi)流途徑 功能： 慢反應(yīng)細胞0期除極，2期平臺期 T型：分布于傳導(dǎo)組織，調(diào)節(jié)心臟自律性 B 受體調(diào)控性鈣通道 存在于細胞器，儲鈣釋放通道 Ca2+誘發(fā)Ca2+釋放 鈣通道（calcium channels）電壓門控性鈣通道特征電壓依賴性激活速度緩慢（20-30ms） 失活速度慢于激活速度（100-300ms）又稱慢通道，在心肌細胞膜上Ca2+通道尚未激活時，Na通道即已失活對離子選擇性低 電壓依賴性鉀通道 1. 延遲整流鉀通道（KV）: AP3期復(fù)極，外向電流 (Ik) 1）慢激活整流鉀通道，電流為 （Ik s） 膜復(fù)極化 2）快激活整流鉀通道，電流為 (Ik r) 3） 超快

5、速延遲整流鉀通道，電流為 ( Iku r ) 調(diào)控心房復(fù)極，與房性心律失常有關(guān) 鉀通道（potassium channels）心肌細胞AP復(fù)極3期胺碘酮延長APD2. 瞬時外向鉀通道 電流為 IA/Ito ， AP的1期復(fù)極 3. 起搏電流 ( If ) 自律細胞的4期自動除極 竇房結(jié)、房室結(jié)和希浦系統(tǒng)的If之一 (決定自律性) 特點 鉀和鈉共同攜帶的內(nèi)向電流 由膜的超級化激活內(nèi)向整流電流 受 Adr和Ach的調(diào)節(jié)，對心率產(chǎn)生影響 電壓依賴性鉀通道 鈣依賴性鉀通道多分布于血管平滑肌開放因素：Ca2+i增加或膜去極化 鉀通道（BK）開放K+ 外流 膜復(fù)極化超極化 血管擴張 作用： 負(fù)反饋調(diào)節(jié) 內(nèi)

6、向整流鉀通道（1）內(nèi)向整流鉀 通道： IK1 維持4相RP及參與AP的3相復(fù)極（2）ATP敏感的鉀通道：IK(ATP) 分布于骨骼肌、心肌、血管平滑肌、內(nèi)分泌細胞 開放因素：心肌缺血、缺氧、ATP減少時 鉀通道開放藥使血管平滑肌IK(ATP) 開放鉀外流 C膜超極化 Ca2+ i 血管擴張 開放劑：吡那地爾、二氮嗪 抑制劑：格列本脲、甲苯磺丁脲 （3）Ach激活的鉀通道: I K(Ach) 。 存在心房、竇房結(jié)、房室結(jié)細胞 Ach+M2-R 通道開放靜息膜電 位超極化 竇房結(jié)起搏（負(fù)性頻率）。 通道與心肌細胞動作電位（AP）的關(guān)系 快反應(yīng)細胞AP 心房肌、心室肌、蒲肯野纖維 0期：快鈉通道介導(dǎo)

7、Na+內(nèi)流 4期：起搏電流（If）介導(dǎo)Na+內(nèi)流、K+外流 慢反應(yīng)細胞AP 竇房結(jié)、房室結(jié) 0期：L型鈣通道介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流 4期： L、T型鈣通道介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流、起搏電流（If）共同點：2期：L型鈣通道介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流1期和3期：瞬時外向鉀通道和延遲整流鉀通道介導(dǎo)K+外流第二節(jié) 作用于離子通道的藥物 離子通道電活動紊亂 心律失常等心血管系統(tǒng)疾病 通過阻滯、開放某些離子通道治療心血管疾病一、作用于鈉通道的藥物 鈉通道阻滯藥 局麻藥：普魯卡因、利多卡因 抗癲癇藥： 苯妥英鈉、卡馬西平 類抗心律失常藥：奎尼丁、普魯卡因胺 作用于鉀通道藥物的作用及應(yīng)用 1.鉀通道阻滯藥（PCBs）： 索他洛爾-

8、抗心律失常；磺酰脲類- 降低血糖； 2.鉀通道開放藥（PCOs）： 促進KATP開放，促鉀外流。如尼可地爾、米諾地爾 、吡那地爾、二氮嗪 等藥物。 擴張血管-高血壓、心絞痛、心梗、心力衰竭等第三節(jié) 鈣通道阻滯藥（鈣拮抗劑） calcium channel blockers，CCB (calcium antagonists) Ca2+的生理功能：心臟起搏、肌肉興奮-收縮耦聯(lián)、遞質(zhì)釋放、腺體分泌等鈣通道阻滯藥：能阻滯鈣通道, 抑制細胞外Ca2+內(nèi)流的藥物一、分類1. 1987年，WHO根據(jù)藥物對鈣通道的選擇性 （1）選擇性鈣拮抗藥：類：維拉帕米； 類：硝苯地平； 類：地爾硫卓類； （2）非選擇性鈣

9、拮抗藥： 類：氟桂利嗪類； 類：普尼拉明類； 類：其他類體內(nèi)過程口服吸收完全，生物利用度較低短效：第一代鈣通道阻滯藥 第一代：維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓 用于心律失常、高血壓、心絞痛等疾病的治療 第二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平 選擇性擴血管 第三代：普尼地平、氨氯地平、芐普地爾 擴血管， 作用久 作用方式維拉帕米具有頻率依賴性（使用依賴性） 通道開放的頻率與藥物的阻滯作用呈正相關(guān)。維拉帕米作用開放態(tài)，頻率依賴性顯著，效果好，地爾硫卓明顯硝苯地平具有電壓依賴性1.作用于鈣通道的狀態(tài)圖21-9 通道三種功能狀態(tài) 靜息態(tài)（關(guān)）激活態(tài)（開）失活態(tài)（關(guān)）nif ,III ,外側(cè) S6 Ver、d

10、il， 內(nèi)側(cè) S6 1.心肌： 負(fù)性肌力：心肌收縮力 負(fù)性頻率： 竇房結(jié)自律性，心率 負(fù)性傳導(dǎo)： 房室傳導(dǎo)耗氧量心絞痛ver-室上性心速高血壓藥理作用 2. 平滑肌： （1）血管平滑?。?A V 高血壓 冠脈：供血 心絞痛 變異型- 硝苯地平 腦血管： 尼莫地平、氟桂嗪 腦血管疾病 外周血管: 硝苯地平、尼莫地平 外周血管痙攣性疾病 （2）其它平滑?。?支氣管松弛支氣管哮喘（ 硝苯地平 ） 3.抗動脈粥樣硬化 內(nèi)皮細胞損傷鈣超載 平滑肌增生 脂質(zhì)沉積 膽固醇酯酶鈣參與了動脈粥樣硬化病理過程4.對紅細胞和血小板結(jié)構(gòu)與功能的影響改善組織供血供養(yǎng)、防止血栓形成電壓門控鈣通道、受體門控鈣通道Ca2+-

11、 Mg2+-ATP酶、Na+- Ca2+交換胞內(nèi)Ca2+超載，破壞膜結(jié)構(gòu)-脆性增加，破裂出血（RBC）-膜穩(wěn)定性降低，血小板聚集Ca2+i資料 鈣通道阻滯藥的抗動脈粥樣硬化、保護紅細胞，增加紅細胞變形能力、抑制血小板聚集降低血液粘滯度，在治療高血壓、心絞痛、腦血管性疾病等方面也具有輔助性治療意義。 排鈉利尿，不引起水鈉潴留 增加腎血流量，保護腎臟 適用于伴有腎功能不全的高血壓病 以尼卡地平、非洛地平腎臟保護作用明顯5.對腎臟功能的影響臨床應(yīng)用1.高血壓 常用硝苯地平 伴有腎功能不全的高血壓病2. 心絞痛變異型心絞痛 硝苯地平穩(wěn)定型心絞痛 都可用 治療心絞痛優(yōu)點 減慢心率,降低心肌收縮力, 擴張

12、動脈, 降低耗氧量 擴張冠脈,增加冠脈血供不穩(wěn)定型心絞痛 維拉帕米,地爾硫卓效果好3.心律失常 維拉帕米是治療陣發(fā)性室上性心動過速的首選藥4. 腦血管病 尼莫地平,氟桂嗪5.其他 外周血管痙攣性疾病 預(yù)防動脈粥樣硬化 支氣管哮喘 較安全，由擴血管和心臟抑制作用引起 1. 一般反應(yīng)：顏面潮紅、頭痛、眩暈、惡心 2. 心臟抑制表現(xiàn)：低血壓、心動過緩和房室傳導(dǎo)阻滯不良反應(yīng) 常用鈣通道阻滯藥 作用于血管的鈣通道阻滯藥 硝苯地平、尼莫地平、氨氯地平 作用于心臟的鈣通道阻滯藥 維拉帕迷、地爾硫卓作用于血管的鈣通道阻滯藥硝苯地平（nifedipine） 擴張血管 舒張冠狀動脈和外周血管平滑肌，擴血管作用強。常用量時對心臟的直接抑制作用很弱，可因擴血管作用反射性興奮心臟，引起心率加快。 應(yīng)用：高血壓病、變異型心絞痛。氨氯地平(amlodipine) 第二代DHP類藥物，其主要特點：起效慢，口服吸收良好，生物利用度高，t1/2約為36h，作用維持久，血藥濃度的峰谷波動小，可用于治療高血壓和各型心絞痛。 作用于血管的鈣通道阻滯藥尼莫地平(nimodipine) 尼莫地平為一強效腦血管擴張藥。其脂溶性高，可迅速通過血腦屏障。