老年性大腸癌綜合治療策略

1、老年性大腸癌綜合治療策略老年大腸癌患者流行病學(xué)老年大腸癌發(fā)病率逐漸上升大腸癌老年患者構(gòu)成比例升高可能原因：人口老齡化期望壽命延長(zhǎng)醫(yī)療技術(shù)水平的提高營(yíng)養(yǎng)、社會(huì)支持系統(tǒng)的發(fā)展生活方式的改變大腸癌年齡構(gòu)成比0.0%1%5%14%21%31%25%3%美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)(NCDB)2000-2007上海市區(qū)大腸癌70歲構(gòu)成比變化1990199820062002老年大腸癌流行病學(xué)的變化趨勢(shì)越來(lái)越接近西方發(fā)達(dá)國(guó)家70-80歲大腸癌構(gòu)成比接近上海38.3%，美國(guó) 31%80歲以上更高齡的患者將進(jìn)一步增加上海：18.5%， 美國(guó)28%老年大腸癌患者存在的問題合并癥多社會(huì)心理壓力，排斥化療臨床試驗(yàn)將75-80歲

2、以上老年人排除老年人大腸癌術(shù)后輔助治療缺乏足夠的臨床研究缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)（安全性和有效性）缺乏足夠的前瞻性臨床結(jié)果單藥化療在老年結(jié)腸癌輔助化療的價(jià)值薈萃分析：7個(gè)前瞻性臨床研究5個(gè)研究5-Fu/CF2個(gè)研究5-Fu/左旋咪唑共3351例II-III期結(jié)腸癌患者，70歲506例 ，占15%Sargent et al. NEJM 2001有效性亞組分析70患者 vs 70患者：五年DFS/OS獲益相似五年后的OS：70患者降低：其他原因死亡單藥化療在老年結(jié)腸癌輔助化療的價(jià)值卡培他濱在結(jié)腸癌輔助化療的價(jià)值（X-ACT）1987例III期結(jié)腸癌患者397例（19%）患者70歲結(jié)論：卡培他濱單藥方案的

3、有效性療效在70歲以上的老年患者中同樣存在Twelves et al: NEJM 200570歲以上患者3度以上不良反應(yīng)卡培他濱單藥患者不同年齡組3度以上不良反應(yīng)75歲及以上老年大腸聯(lián)合化療四個(gè)大型隨訪數(shù)據(jù)庫(kù)病例：the SEER program cancer registry (SEER-Medicare)the New York State Cancer Registry(NYSCR)the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Outcomes Databasethe Cancer Care Outcomes Research & Su

4、rveillance Consortium (CanCORS)病例：75歲，III期結(jié)腸癌J Clin Oncol 30:2624-2634病例特征病例：5489例未化療：3096 （56.4%）5-Fu類單藥化療：1530 （27.9%）奧沙利鉑聯(lián)合化療：800 （14.6%）未明確化療方案：63 （1.1%）年齡 vs 化療方案年齡 vs 化療比例年齡 vs 奧沙利鉑聯(lián)合化療SEER Database高齡患者：不化療 vs 輔助化療SEER Database輔助化療能夠顯著改善總生存時(shí)間 HR：0.60 95%CI 0.53-0.68 單藥化療 vs 聯(lián)合化療奧沙利鉑聯(lián)合化療較單藥化療具有

5、顯著改善總生存的趨勢(shì)Matched HR：0.84， 70歲以上老年大腸癌患者輔助化療的療效與70歲以下患者相當(dāng)聯(lián)合化療較單藥化療具有更高的有效性老年患者輔助化療價(jià)值安全性（III度以上毒性）P=0.37CINV對(duì)病人生活質(zhì)量影響輕微 ：不適感嚴(yán)重 ：脫水、電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良、 胃腸道粘膜撕裂出血治療依從性降低治療貽誤中止有效治療重視止吐-患者最擔(dān)心的化療不良反應(yīng) 奧沙利鉑、伊立替康、環(huán)磷酰胺、阿霉素等化療藥物（致吐風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)90%及以上） 患者消化道不堪重負(fù)，嘔吐難以承受止吐藥物的機(jī)理和分類嘔吐機(jī)制是復(fù)雜，多途徑的，所以尚無(wú)哪一種止吐藥可以對(duì)所有種類化療嘔吐提供全面保護(hù)。多巴胺受體拮抗劑5

6、-HT3受體拮抗劑多巴-5-HT3受體拮抗劑P物質(zhì)（NK1）受體拮抗劑吩噻嗪類 丁酰苯類 昂丹司瓊格拉司瓊托烷司瓊多拉司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊帕洛諾司瓊 第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦 福沙吡坦沃氟匹坦卡索匹坦第一代Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2006: Antiemesis. NCCN, 2006. 防治CINV的劃時(shí)代藥物 5-HT3 RA% free from emesis獨(dú)特構(gòu)型新型變構(gòu)性拮抗劑

7、特有新結(jié)合位點(diǎn)半衰期長(zhǎng)高選擇性強(qiáng)效性受體高親和力長(zhǎng)效性受體內(nèi)陷作用藥物相互作用小阻斷P物質(zhì)的作用5-HT3拮抗劑的新突破帕洛諾司瓊經(jīng)典結(jié)合位點(diǎn)止若特有新結(jié)合位點(diǎn)5-HT3受體3D構(gòu)型誘發(fā)5-HT3受體內(nèi)陷，受體結(jié)合位點(diǎn)減少54% ，從而發(fā)揮長(zhǎng)效拮抗作用與5-HT3受體結(jié)合止若3D構(gòu)型獨(dú)特的非吲哚三環(huán)骨架和特有的新結(jié)合位點(diǎn)賦予帕洛諾司瓊獨(dú)特的臨床優(yōu)勢(shì)獨(dú)特分子構(gòu)型和結(jié)合位點(diǎn)昂丹司瓊和格拉司瓊帕洛諾司瓊分類5-HT3競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑5-HT3變構(gòu)性拮抗劑結(jié)合位點(diǎn)1個(gè)經(jīng)典結(jié)合位點(diǎn)2個(gè)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合方式單純兩分子結(jié)合變構(gòu)結(jié)合協(xié)同作用無(wú)正協(xié)同反應(yīng)（位點(diǎn)親和力彼此增強(qiáng)）受體功能與受體分離后受體功能立刻恢復(fù)既使與受

8、體分離仍長(zhǎng)效抑制受體數(shù)量不變減少54%(受體內(nèi)陷)分子水平的差異決定了帕洛諾司瓊獨(dú)有的臨床特征超長(zhǎng)的半衰期帕洛諾司瓊是第二代長(zhǎng)效5-HT3受體拮抗劑, 與第一代短效5-HT3受體拮抗劑相比半衰期明顯延長(zhǎng).帕洛諾司瓊延長(zhǎng)的半衰期沒有增加不良反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間.托烷司瓊帕洛諾司瓊具有5-HT3受體的高度選擇性(pKi = 10.4) ，與其他受體親和力無(wú)或很小(pKi 5.9) ,因而不干擾其他5-HT亞型、多巴胺、毒蕈堿和組胺受體，導(dǎo)致最小的毒副作用。藥物5-HT3受體親和力(pKi)帕洛諾司瓊10.4托烷司瓊8.81格拉司瓊8.42昂丹司瓊8.07與5-HT3受體高親和力與5-HT3受體高選擇性W

9、ong EH, et al. Br J Pharmacol. 1995;114 (4):851-9. 帕洛諾司瓊具有最高的5-HT3受體親和力，其親和力是昂丹司瓊的約100倍，是格拉司瓊的約30倍。藥理藥代小結(jié)帕洛諾司瓊獨(dú)有的三環(huán)骨架和剛性立體結(jié)構(gòu)純手性藥物變構(gòu)性拮抗劑與5-HT3受體的高親和力與5-HT3受體的高選擇性優(yōu)越的藥代動(dòng)力學(xué)超長(zhǎng)的半衰期(40h)藥物代謝穩(wěn)定性高藥物相互作用小強(qiáng)效長(zhǎng)效高安全性低劑量老年兒童心血管疾病患者急性CINV的防治一項(xiàng)關(guān)于5-HT3RAs防治急性期CINV的Meta分析 K. Jordan,et al. Support Care Cancer 2007,15:

10、 10231033A meta-analysis comparing the efficacy of four 5-HT3RAs for acute chemotherapy-induced emesis帕洛諾司瓊是急性惡心嘔吐防治最佳選擇 Meta分析ZHOU LIKUN et al.The Oncologist 2011;16:207216帕洛諾司瓊一代5-HT3RA急性CINV的防治目前國(guó)內(nèi)單藥方案（PALO最高CR）：CR=63-69%雙藥方案（PAL+DEX）CR=68-80%三藥方案：CR=80-90%胃腸腫瘤患者有激素使用禁忌癥時(shí)可考慮聯(lián)用胃復(fù)安、奧氮平等延遲性CINV的防治Ac

11、uteDelayedP物質(zhì)是導(dǎo)致延遲性CINV的主要遞質(zhì)SEROTONINSUBSTANCE P5-羥色胺P 物質(zhì)24小時(shí)Rojas C,JPET, 2010, Vol. 335, No. 2,362-368帕洛諾司瓊對(duì)P物質(zhì)有明顯抑制作用預(yù)防延遲性CINV的可能機(jī)制之一昂丹司瓊格拉司瓊帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊對(duì)延遲性嘔吐控制率更優(yōu) Meta分析ZHOU LIKUN et al.The Oncologist 2011;16:207216帕洛諾司瓊一代5-HT3RA延遲性CINV的防治目前國(guó)內(nèi)三藥方案：CR=70%雙藥方案（PAL+DEX）CR=53%雙藥方案（1st 5-HT3RAs +DEX）：

12、CR=40單藥方案（PALO）：CR=50%單藥方案（1st 5-HT3RAs）：CR=30-50%止吐-從一開始就選對(duì)最新版NCCN指南高度致吐化療優(yōu)先推薦帕洛諾司瓊優(yōu)先推薦帕洛諾司瓊（2A級(jí)推薦）止吐-從一開始就選對(duì)最新版NCCN指南中度致吐化療優(yōu)先推薦帕洛諾司瓊中度致吐化療優(yōu)先推薦帕洛諾司瓊（2A級(jí)推薦）帕洛諾司瓊合理應(yīng)用的前瞻性研究-隔日給藥帕洛諾司瓊重復(fù)給藥具有更好的療效和耐受性。重復(fù)給藥方案中尤以隔日給藥方案療效明顯優(yōu)于僅首日給藥。國(guó)際：PALO重復(fù)給藥的探索帕洛諾司瓊多日給藥的研究報(bào)道研究者時(shí)間病例數(shù)給藥方案全程CR(完全有效率)Einhorn LH 2007411,3,534.

13、1%Mattiuzzi GN20101431-5/1,3,531%/35%Musso M 20101341,434%Giralt SA2011731-2/1-320.8%/20%Support Care Cancer. 2007 Nov;15(11):1293-300.Cancer. 2010 Dec 15;116(24):5659-66.Bone Marrow Transplant. 2010 Jan;45(1):123-7.Ann Oncol. 2011 Apr;22(4):939-46. 止若上市后期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)方案簡(jiǎn)介研究目的 觀察單劑量和多次重復(fù)劑量鹽酸帕洛諾司瓊注射液預(yù)防中重度致吐

14、性化療所致的惡心、嘔吐的臨床有效性及安全性研究設(shè)計(jì) 采用多中心、分層、隨機(jī)、平行對(duì)照研究設(shè)計(jì)。42止若上市后期臨床試驗(yàn)多劑量組不同時(shí)間觀察到對(duì)于嘔吐控制率優(yōu)于單劑量組單劑量和多次重復(fù)劑量鹽酸帕洛諾司瓊注射液預(yù)防化療所致惡心、嘔吐的臨床觀察, 臨床腫瘤學(xué)雜志2012, Vol. 17 No.9 9,790-794帕洛諾司瓊應(yīng)該1,3,5隔日給藥小 結(jié)帕洛諾司瓊優(yōu)于或相當(dāng)于第一代嘔吐的全程控制帕洛諾司瓊明顯優(yōu)于第一代急性嘔吐延遲性嘔吐 小結(jié)帕洛諾司瓊是第二代長(zhǎng)效5HT3RA，是變構(gòu)性拮抗劑，具有半衰期長(zhǎng)，親和力高的優(yōu)越機(jī)制隔日使用帕洛諾司瓊相較于第一代5HT3RA顯示出更強(qiáng)的全程防治CINV的臨床

15、療效指南推薦：充分評(píng)估患者發(fā)生CINV的風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合地塞米松是防治CINV的有效手段5-HT3RAs，特別是第二代5-HT3RAs是CINV全程防治的主要有效藥物462003.7.25 上市說(shuō)明書，不推薦1周內(nèi)重復(fù)給藥Dosage for Adults The recommended dosage of Aloxi is 0.25 mg administered as a single dose approximately 30 minutes before the start of chemotherapy. Repeated dosing of Aloxi within a seven day interval is not recommended because the safety and efficacy of frequent (consecutive or alternate day) dosing in patient