單基因遺傳病概述和分析

1、 單基因遺傳病概述和分析 單基因遺傳性狀受一對(duì)等位基因的控制，由單基因突變引起的疾病，遺傳方式符合孟德爾定律 單基因遺傳病single-gene disorder，monogenic disorder 常染色體遺傳 常染色體顯性遺傳 常染色體隱性遺傳 X伴性遺傳 X伴性顯性遺傳 X連鎖隱性遺傳 Y連鎖遺傳系譜與系譜分析法系譜 是從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳病（或性狀）的分布等資料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。常染色體顯性遺傳病的遺傳 常染色體顯性遺傳典型系譜常染色體顯性遺傳病 遺傳特點(diǎn)： 1 雙親之一為患者，而且常為雜合子。 2

2、 子女中有1/2可能性發(fā)病，男女發(fā)病機(jī)會(huì)相等。 3 連續(xù)幾代都可能有患者。 4 正常人與正常人婚配，其子女一般不會(huì)有患者。染色體顯性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解 常染色體顯性遺傳病的類型完全顯性不完全顯性（半顯性）不規(guī)則顯性共顯性延遲顯性從性顯性不完全顯性(incomplete dominance)雜合體Aa的表現(xiàn)型介于純合顯性與純合隱性之間 軟骨發(fā)育不全患兒（致病基因ACH 4p16.3）家族性高膽固醇血癥 致病基因（FH）已定位于19p13，長(zhǎng)約45kb，含18個(gè)外顯子。突變后細(xì)胞膜上低密度脂蛋白受體（LDLR）缺陷，導(dǎo)致血清中游離膽固醇過(guò)多，出現(xiàn)黃瘤、角膜老人環(huán)及冠心病。 正常人血清

3、膽固醇:150250ml/dl 雜合子血清膽固醇:300400ml/dl，40-60歲 純合子血清膽固醇: 600ml/dl，20歲患冠心病先證者男性初診時(shí)為6歲，血清膽固醇濃度為21.3 mmol/L，出生時(shí)即有黃色瘤，之后多處出現(xiàn)黃色瘤，并有角膜環(huán)和主動(dòng)脈瓣狹窄，多次發(fā)生心絞痛。8歲時(shí)首次發(fā)生心肌梗死，10歲時(shí)在冠脈搭橋術(shù)后猝死。 不規(guī)則顯性(irregular dominance) 某些帶有顯性基因的雜合體由于某種原因不表現(xiàn)出相應(yīng)的癥狀，因此在系譜中出現(xiàn)隔代遺傳的現(xiàn)象。顯性基因在雜合狀態(tài)下是否全部表達(dá)相應(yīng)的性狀，常用外顯率來(lái)衡量。 并指軸后多指軸前多指共顯性 (codominance)

4、典型的例子是人類ABO血型的遺傳。ABO血型決定于一組復(fù)等位基因：IA、IB和i 。IA決定紅細(xì)胞表面有抗原A；IB決定紅細(xì)胞表面有抗原B；i決定紅細(xì)胞表面無(wú)抗原A和B，只有H物質(zhì)。IA、IB對(duì)i是顯性基因，IA和IB基因?yàn)楣诧@性。 共顯性(codominance)復(fù)等位基因(multiple alleles ) 一個(gè)父親是AB型血、母親是O型血的婦女同一個(gè)B型血的男性結(jié)婚，生了兩個(gè)孩子，血型分別是A型和O型，指出這對(duì)夫婦及岳母的基因型。延遲顯性（delayed dominance） 某些帶有顯性致病基因的雜合體，在生命早期不表現(xiàn)出相應(yīng)的癥狀，發(fā)育到一定的年齡時(shí)，致病基因的作用才表現(xiàn)出來(lái)。舞蹈

5、癥 1 2 3 4 5 1 2 1 2 3 4 544454231413046Huntington舞蹈癥(MIM 143100)Huntington舞蹈癥系譜(MIM 143100)遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)從性顯性（sex-influenced dominance） 雜合子的表現(xiàn)受性別的影響，在某一性別表現(xiàn)出相應(yīng)表型，在另一性別則不表現(xiàn)出相應(yīng)的性狀。如：早禿（baldness）又名男性禿發(fā)，成年男子頭前部至頭頂頭發(fā)慢性脫落，枕部及兩側(cè)仍保留正常頭發(fā)，男性雜合子即有表達(dá)，女性雜合子不表現(xiàn)早禿，而以隱性方式傳遞幾代后，在她的男性后代中出現(xiàn)早禿。這種表達(dá)上的差異可能與雄激素的作用有關(guān)。 早禿的遺傳譜系 一

6、個(gè)非早禿的男性同一個(gè)早禿攜帶者的女性結(jié)婚，寫出該對(duì)夫婦的基因型并估算他們后代的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。 常染色體隱性遺傳典型系譜常染色體隱性遺傳病 常染色體隱性遺傳病 遺傳特點(diǎn)： 1 雙親無(wú)病，但都是致病基因攜帶者。 2 子女中有1/4可能性發(fā)病，男女發(fā)病機(jī)會(huì)相等。 3 系譜中看不到連續(xù)幾代的遺傳，是散發(fā)性的。 4 近親結(jié)婚發(fā)病率高。白化病苯丙酮尿癥PKU患兒以下系譜圖是一個(gè)PKU的家系，問(wèn)1和2結(jié)婚后生出患兒的風(fēng)險(xiǎn)是多少？X連鎖顯性遺傳病半合子(hemizygote)：是指男性體細(xì)胞內(nèi)X染色體上的基因不是成對(duì)存在的。 致病基因位于X染色體上，帶有致病基因的雜合子個(gè)體發(fā)病，稱為X連鎖顯性(X-linked

7、dominant，XD)遺傳病。 交叉遺傳(criss-cross inheritance)：男性的X染色體來(lái)源于母親，又只能傳給自己的女兒，不存在男性男性之間的傳遞。X連鎖顯性遺傳特點(diǎn)：(1)患者雙親必有一方患有此?。ㄟB續(xù)遺傳）。女性患者多于男性，但是女性患者病情較輕。(2)男性患者的后代中，女兒都是患者，兒子正常。(3)女性患者的后代中，子女各有1/2的發(fā)病可能性。(4)未患病的后代真實(shí)遺傳，不會(huì)患病。例：遺傳性腎炎、抗維生素D佝僂癥XAXaXAXaXAXaXAXaXAXaXAYXAYXAY抗維生素D性佝僂病雜合體X連鎖隱性遺傳病如果帶有X-連鎖致病基因的女性雜合子不發(fā)病，只有致病基因的純

8、合子女性和半合子男性發(fā)病，則這類疾病為X連鎖隱性(X-linked recessive，XR)遺傳病。 King George Prince Albert Queen Victoria Elizabeth 2423332722Hemophilia A(MIM 306700)甲型血友病雙親無(wú)病時(shí)，兒子有1/2 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，女兒無(wú)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。兒子如果發(fā)病，母親肯定是攜帶者，女兒有1/2可能性是攜帶者。在系譜中表現(xiàn)出女性傳遞，男性發(fā)病的交叉遺傳的特點(diǎn)，因此在系譜中可出現(xiàn)隔代遺傳的現(xiàn)象。 女性患者的父親一定是患者。 男性發(fā)病的可能性大大高于女性，系譜中常常只見男性患者。 X連鎖隱性遺傳病的系譜特征Hemo

9、philia A 型 和B型A型基因在Xq28,VIII因子全長(zhǎng)186kb,約占X染色體的0.1%B型基因在Xq27，IX因子長(zhǎng)為34kb，已發(fā)現(xiàn)574種基因突變color blindness Xq28我國(guó)男子發(fā)病率為7，女性患者只有0.4%。 家族性：XR (MIM 306700)Xq28 凝血因子VIIIc 甲型血友病DMD家系大哥14歲時(shí)已不能行走系譜(二) Y染色體的遺傳 Holandric 外耳道多毛癥睪丸決定因子（TDF）或Y上的性別決定區(qū)（SRY）： SRY已定位于，長(zhǎng)35kb，只有一個(gè)外顯子，編碼一種DNA結(jié)合蛋白，決定未分化性腺發(fā)育成睪丸。若該基因點(diǎn)突變或缺失，將導(dǎo)致性腺發(fā)育

10、不全呈條索狀，無(wú)副性征發(fā)育，易患性母細(xì)胞瘤和性細(xì)胞瘤。無(wú)精子因子：基因（AZF）已定位于，它控制精子發(fā)生，該區(qū)如有200kb缺失，則導(dǎo)致無(wú)精子或嚴(yán)重精子減少。推測(cè)AZF編碼的蛋白為RNA識(shí)別元件，對(duì)mRNA加工或翻譯的調(diào)控起作用限性遺傳（sex-limsited inheritance） 基因可在常染色體或性染色體上，但僅在一種性別中表達(dá)，限性遺傳的性狀常和第二性征或性激素有關(guān)。 毛耳 睪丸女性化 子宮陰道積水睪丸女性化綜合癥交叉遺傳：男性患者的X連鎖致病基因必然來(lái)自母親，以后又必定傳給女兒，這種遺傳方式稱交叉遺傳。延遲顯性：雜合子在生命的早期，因致病基因并不表達(dá)或雖表達(dá)但尚不足以引起明顯的臨

11、床表現(xiàn)，只在達(dá)到一定的年齡后才表現(xiàn)出疾病，這一顯性形式稱為延遲顯性。產(chǎn)前診斷：通過(guò)直接或間接的方法，在胎兒出生前診斷其是否患有某種疾病的診斷方法。 基因表達(dá)包括轉(zhuǎn)錄和翻譯兩個(gè)過(guò)程。 表型正常但帶有致病遺傳物質(zhì)的個(gè)體稱為攜帶者。他可以將這一有害的遺傳信息傳遞給下一代。一個(gè)生物體所表現(xiàn)出來(lái)的遺傳性狀稱為表現(xiàn)型，與此性狀相關(guān)的遺傳組成稱為基因型。在基因的置換突變中同類堿基的替換稱為轉(zhuǎn)換。不同類型堿基間的替換稱為顛換。凡是位于同一對(duì)染色體上的若干對(duì)等位基因，彼此間互相連鎖，構(gòu)成一個(gè) 連鎖群具有XY的男性個(gè)體，其Y染色體上沒(méi)有與X染色體上相對(duì)應(yīng)的等位基因，則該男性個(gè)體稱為 半合子 1、睪丸女性化綜合癥是

12、由于基因缺陷不能合成 雄性激素受體2、復(fù)等位基因是指（同源染色體的相同位點(diǎn)有三種以上的基因）。3、慢性進(jìn)行性舞蹈病屬常染色體顯性遺傳病，如果外顯率為90，一個(gè)雜合型患者與正常人結(jié)婚生下患者的概率為（ 45 ）。4、短指癥常表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，外顯率為100，一個(gè)該病患者（Aa）與正常人婚配，每生一個(gè)孩子是患者的概率為（ 1/2 ）。5、斷裂基因中的編碼序列是（外顯子）。6、一對(duì)夫婦表現(xiàn)正常，生有一個(gè)白化?。ˋR）的女兒和一個(gè)正常兒子，兒子是攜帶者的概率為（ 2/3 ）。7、 不屬于DNA成分的堿基為（尿嘧啶）。8、下列不符合常染色體隱性遺傳特征的是（D）。A致病基因的遺傳與性別無(wú)關(guān)，男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等B系譜中看不到連續(xù)遺傳現(xiàn)象，常為散發(fā)C患者的雙親往往是攜帶者D近親婚配與隨機(jī)婚配的發(fā)病率均等 E患者的同胞中，是患者的概率為1/4，正常個(gè)體的概率約為3/49、不規(guī)則顯性是指（C）。A 隱性致病基因在雜合狀態(tài)時(shí)不表現(xiàn)出相應(yīng)的性狀B 雜合子的表現(xiàn)型介于純合顯性和純合隱性之間C 由于環(huán)境因素和遺傳背景的作用，雜合體中的顯性基因未能形成相應(yīng)的表現(xiàn)型D 致病基因突變成正?；駿 致病基因丟失，因而表現(xiàn)正常10、脆性X綜合征的臨床表現(xiàn)有（D）。A 智力低下伴眼距寬、鼻梁塌陷、通貫手、趾間距寬