肝豆狀核變性臨床分型以及分級

1、關于肝豆狀核變性的臨床分型及分級第一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月概念 銅代謝障礙 腦基底節(jié)變性&肝功能損害 也稱Wilson病(WD), Wilson(1912)首先描述 患病率0.53/10萬, 我國較多見 臨床特征: 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn): 錐體外系癥狀、精神癥狀 角膜: K-F色素環(huán) 肝硬化腎功能損害第二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月病因&發(fā)病機制Cu白蛋白銅藍蛋白, 結合緊密氧化酶活性, 呈藍色Cu-2球蛋白肝細胞中P型銅, 結合疏松容易沉積在組織中銅作為輔基參與多種生物酶合成WD蛋白缺陷Cu肝臟腎臟角膜腦CuWD基因13q14-21突變臨床癥狀 P 型 銅 轉 運A

2、TP 酶第三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月遺傳: 常染色體隱性人群雜合子頻率1/1001/200, 家族史達25%50% P型銅轉運ATP酶 (WD蛋白) 3個功能區(qū) 金屬離子結合區(qū) ATP酶功能區(qū) 跨膜區(qū) WD基因位于 13q14-21 多種突變型 基因突變位點位 于ATP酶功能區(qū)基因突變功能蛋白異常腦肝腎&角膜銅沉積自由基損傷結構功能改變P型銅病因&發(fā)病機制第四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月神經(jīng)元顯著減少脫失,軸突變性, 星形膠質(zhì)細胞增生殼核病變明顯, 蒼白球&尾狀核次之, 皮質(zhì) 亦可受侵 病理病變累及肝腦腎&角膜等細胞脂肪變性含銅顆粒增加線粒體破壞肝細胞灶性壞死纖

3、維增生結節(jié)性肝硬變緣后彈力層、內(nèi)皮細胞漿內(nèi)棕黃色細小銅顆粒沉積 肝腦角膜第五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 HLD患者體內(nèi)銅的異常沉著過程，眾 說紛壇，近代經(jīng)Deiss、Sternlieb和Shikata等分別長期研究，按各年齡組患者的病理改變和臨床表現(xiàn)，提出了病程分期的概念，對HLD的各種不同類型、不同時期發(fā)生的復雜多樣的臨床表現(xiàn)，作了比較合理的解釋。故試以Deiss分期法為主，結合其他各家分期法，對比綜述如下病理第六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月I期(肝銅蓄積期)：主要是游離銅在肝臟內(nèi)逐漸緩慢地蓄積，彌散地分布于肝細胞漿內(nèi)，而進入溶酶體內(nèi)則較少。肝組織出現(xiàn)脂肪浸潤和

4、單小葉纖維增生，并可能產(chǎn)生無癥狀性或隱襲性肝硬變。II期(肝銅飽和釋放期)：此期大多發(fā)生于510歲以上，游離銅在細胞漿內(nèi)自輕度逐漸增至中等度的蓄積，并從細胞漿漸進入胞漿的溶酶體內(nèi)，引起肝細胞彌散性壞死和顯著的肝纖維組織增生。臨床上可能出現(xiàn)代償性肝硬變表現(xiàn)，也可能發(fā)生活動性壞死后肝硬變的征候。第七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月III期(腦癥狀潛伏期) 銅在肝臟外各組織尤其是腦內(nèi)和角膜彈力層逐漸、緩慢地蓄積，臨床呈現(xiàn)角膜色素環(huán)，但一般并不出現(xiàn)明顯的神經(jīng)精神癥狀。IV期(腦癥狀期) 腦內(nèi)銅沉積顯著，臨床出現(xiàn)緩慢進行的、以錐體外系統(tǒng)為主的各種腦癥狀。角膜色素環(huán)陽性，血清CP顯著降低，尿銅排

5、泄顯著增加及膽汁銅排泄顯著減少。V期（終末期）通過確切的、系統(tǒng)的強力驅(qū)銅治療，臨床癥狀緩解或顯著緩解，稱治療后銅相對平衡期：或因治療不當，肝、腦等重要臟器嚴重損害，進入終末期。第八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 WD由于銅沉積引起的病變在體內(nèi)各臟器分布極為廣泛，但無論是起病急緩、各臟器受侵的先后順序和損害程度，不僅在不同的種族、家族其表現(xiàn)不一致，而且在同一家族的同胞之間也可截然不同。為便于臨床診斷和鑒別診斷，有必要對不同臨床表現(xiàn)的患者進行歸納、分型。楊任民教授(1983)通過對200例患者的臨床表現(xiàn)、病理特征、實驗室及特殊檢查資料的系統(tǒng)研究，并結合國內(nèi)外文獻資料，對本病提出新的分型

6、方法；1993年，對494例WD進行了歸納、分型，是迄今為止最為全面系統(tǒng)的分型方法。 分型第九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月1.潛伏型：占2.02。又稱無癥狀型、癥狀前期型。一般為先證者的一級親屬，在進行銅代謝篩選檢查時發(fā)現(xiàn)。2. 腦型：占85.33。以錐體外系癥狀起病，或病程中以錐體外系癥狀為主要臨床表現(xiàn)者。2.1典型肝豆狀核變性型：占29.34。又稱wilson型。發(fā)病年齡較輕，大多于715歲起病。臨床以明顯的肌僵直及較輕的震顫，并伴有較明顯的肝臟損害為特征。本型患兒常有幼年一過性黃疸史，由于錐體外系征突出而肝癥狀易被忽略。晚期往往發(fā)生黃疽、中-高度腹水和嚴重肝功能損害。分型第

7、十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2.2假性硬化型： 占36.16本型是由Westphal(1883)與Strmpell(1896)首先描述。故又稱Westphal-Strmpell假性便化型，本型起病年齡較遲，大多數(shù)患者于2035歲始出現(xiàn)癥狀，通常以震顫為主征，幅度較大。以四肢為最多見，并可侵犯頭、下頜及軀干，震顫多為姿位性震顫，也可為并有意向性或靜止性的混合性震顫?？砂橛袠嬕粽系K，而肌僵直相對較輕。肝癥狀也較輕，一般至末期才出現(xiàn)較為明顯的肝臟損害癥狀。 第十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2.3扭轉痙攣型： 占14.26。HaIl曾建議將少兒期發(fā)病、病程發(fā)展迅速、較短

8、期內(nèi)呈現(xiàn)典型扭轉痙攣狀態(tài)為特征的患者，稱作扭轉痙攣型。Thomella、Hall等曾認為本型接近于假性硬化型。但事實上扭轉痙攣型的表現(xiàn)以肌僵直為主征，早期臨床表現(xiàn)與典型肝豆狀核變性型相似，但病程進展迅速且早期出現(xiàn)四肢攣縮畸形、語言障礙。第十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2.4舞蹈-手足徐動型： 占5.37。 是指以舞蹈或舞蹈-手足徐動樣運動為初發(fā)癥狀和主要表現(xiàn)，而早期無顯著肝癥狀和震顫、肌僵直等其他錐體外系征的本病患者。本型多于兒童期起病，出現(xiàn)原本熟練的日常生活動作變得笨拙，并往往還出現(xiàn)擠眉、弄眼、扭鼻、咂嘴似扮鬼臉樣面部不自主運動；或及四肢多部位扭轉、舞動等異常運動，睡眠后消失

9、，酷似舞蹈病的表現(xiàn)。肌張力常減低，但亦可有輕度肌僵直。可單獨表現(xiàn)舞蹈樣動作，也可雜以手足徐動樣不自主運動。第十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2.5精神障礙型： 占2.07。 精神障礙型HLD是指以嚴重精神病樣的精神癥狀起病或為主征，而神經(jīng)癥狀和肝癥狀缺如或不明顯的HLD患者。主要表現(xiàn)為狂躁或抑郁、有豐富幻覺或及妄想、發(fā)生拒食、毀物、自傷、傷人等。2.6 其他不自主運動型： 據(jù)文獻記載個別HLD患者、初發(fā)癥狀和主要臨床表現(xiàn)為肌陣攣或投擲運動等不自主運動。本組以肌陣攣發(fā)作為主征者僅1例(0.21)、投擲運動l例（0.21）。一般均將后者歸屬于舞蹈-手足徐動型。第十四張，PPT共四十六

10、頁，創(chuàng)作于2022年6月3 肝型或內(nèi)臟型： 3.1 腹型肝豆狀核變性： 占2.27。本型以肝癥狀發(fā)病，癥狀急劇進行性加重，常在神經(jīng)癥狀未出現(xiàn)前，于起病后24w內(nèi)死于肝功能衰竭，臨床難以與重癥病毒性肝炎相區(qū)別，同胞中無本病患者時，常誤診為暴發(fā)性肝炎而難獲確診。3.2 肝型：占7.26。隱襲起病，表現(xiàn)為食欲不振、黃疸、腹水或脾功能亢進等肝臟損害癥狀，患者可較長時間僅有肝癥狀而無神經(jīng)癥狀，但病程進展緩慢，有別于腹型，故稱作肝型3.3 腎型：占1.9。以下肢浮腫、尿蛋白增多為首發(fā)癥狀而無神經(jīng)癥狀及肝癥狀，屬內(nèi)臟型范疇。 第十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月4.腦-內(nèi)臟型 但須注意以神經(jīng)癥狀

11、發(fā)病，晚期出現(xiàn)肝性腦病臨床表現(xiàn)者仍應歸屬于肝豆狀核變性型，而不用腦-內(nèi)臟型。* 肝-腦型：占6.61。多數(shù)患者在隱襲起病的食欲不振、黃疸、腹水或脾功能亢進等肝臟損害癥狀進行加重過程中，漸漸出現(xiàn)神經(jīng)、精神癥狀，甚至出現(xiàn)肝性腦病，稱作肝-腦型。* 腎-腦型：腦型HLD患者病程中出現(xiàn)腎臟損害癥狀，如蛋白尿或及腎功能障礙者稱作此型。* 肝-腎-腦型：占2.21。肝-腦型患者同時有腎癥狀等，可稱作肝-腎-腦型，這兩型都屬腦-內(nèi)臟型范疇。* 肝-心-腦型：占1.43。肝-腦型或腦型HLD患者，病程中同時合并心臟肥大、陣發(fā)性心動過速、 房室傳導阻滯等明顯心臟損害征候者稱此型或心-腦型，亦屬腦-內(nèi)臟型。第十六

12、張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月5.脊髓型：HLD引起的脊髓型多見于1020歲發(fā)病，臨床以進行性兩下肢對稱性痙攣性截癱為特征，少數(shù)呈四肢癱；淺感覺一般正常，少數(shù)并發(fā)末梢神經(jīng)病變，則呈現(xiàn)四肢末端套樣淺感覺減退及遠端肌萎縮，偶見震動覺、位置覺等深感覺減退。肝性腦脊髓病型： 脊髓型HLD，多數(shù)伴發(fā)不同程度慢性肝-腦綜合征，亦可稱為肝性腦-脊髓型。本型1949年才被發(fā)現(xiàn)，文獻報道極少。6. 骨-肌型：占2.07。本組骨-肌型患者特點為：發(fā)病年齡520歲，平均11.18歲；病程進展緩慢，入院時平均病程4.81年；早期較少并有神經(jīng)癥狀和肝癥狀，以佝僂病樣骨骼改變和肌病樣表現(xiàn)為主征，隨病程進展可出

13、現(xiàn)錐體外系癥狀。第十七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月分級療效評定標準：肝豆狀變性療效標準（據(jù)Goldestein ES）.(Scienfic approaches to Clinical Neurology, Philadelphia, Lead & Febiger,1977:1033 1050)第十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月0級：治療后癥狀體征消失，肝功能和腦電圖正常，能正常生活和工作。級：言語清楚或稍緩慢，步態(tài)正常或稍欠穩(wěn)，上肢輕微震顫，肌張力輕度鉛管樣增高；或（及）輕度肝、脾腫大，肝功能正常范圍。能自理日常生活及從事輕工作。級：言語緩慢，口齒稍欠清晰；四肢輕

14、度攣縮，有較明顯震顫或舞蹈樣不自主運動；中輕度肌僵直或肌張力減低，動作笨拙，吃飯、端水易灑落。或（及）肝、脾輕中度腫大，肝功能正?；蜉p度損害。能在別人協(xié)助下料理部分日常生活。第十九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月級：發(fā)音偏低，語調(diào)平，無抑揚，但能準確表達內(nèi)容；吞咽稍慢，能喂飼半流汁或軟食；四肢中度攣縮畸形，肌力_。能扶持下站立及短距離行走，能獨坐或半臥；四肢肌僵直顯著或高度震顫?；颍埃┲卸纫陨细纹⒛[大、輕中度腹水，中度肝功能損害。能在輪椅上生活，日常生活大部分或全部需人協(xié)助。級：發(fā)音低微，預言含糊不清，僅能講幾個單詞或不連貫短句，家屬可理解其部分內(nèi)容；吞咽緩慢，能喂飼流汁或半流汁飲

15、食，有時反嗆；四肢重度攣縮畸形，肌力。嚴重肌僵直或震顫，呈扭轉痙攣狀態(tài)。或（及）中度或高度脾腫大、腹水，嚴重肝功能損害。臥床不起，一切日常生活包括翻身在內(nèi)全部需人協(xié)助。級：植物人狀態(tài)或肝昏迷。不能言語，四肢重度攣縮畸形，無主動動作；或高度腹水，嚴重肝功能損害。第二十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月療效評價臨床痊愈：經(jīng)治療后達0級者。顯效：治療后達級，或改善達級以上者。有效：治療后達級，或改善達級者。無效及惡化：治療后改善不足及，或加重者。第二十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月各種普適性量表在肝豆狀核變性患者中療效評價的應用 國外：2007年，波蘭、德國、英國、法國等國家的

16、學者，提出了對本病的神經(jīng)系統(tǒng)評分（Unified Wilsons Disease Rating Scale a proposal for the neurological scoring of Wilsons disease patients）。此后又對該量表進行了部分的完善，增加了對肝臟及精神癥狀的評價內(nèi)容。第二十二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2009年4月，印度學者對本病提出了一種新的全面評定量表，該項量表分為兩個部分，第一部分為肝臟、認知和行為、運動和骨骼肌肉方面全面的評價，第二部分為對神經(jīng)系統(tǒng)癥狀行為異常較細致的評估，并通過對30例WD患者進行檢測，分析了該量表的可信度。

17、國內(nèi)尚無此方面的報道，如何建立一種更為全面的WD患者療效評價的適合中國人的量表？第二十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月評價內(nèi)容1.患者主觀癥狀改善通過各種量表檢查2.客觀指標與體征改善臨床檢驗指標與體檢結果。第二十四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月主觀評價生存質(zhì)量生存質(zhì)量量表是進行生存質(zhì)量研究的主要工具和手段。目前報道的生存質(zhì)量量表就有數(shù)百種之多，其適用的對象、范圍和特點各異。生存質(zhì)量量表根據(jù)測試的目的不同，生存質(zhì)量測試量表通常分為普通量表和特異性量表兩類。疾病特異性量表(disease specific instrument)用來評估某一種疾病或某幾種疾病患者的生存質(zhì)量

18、；普通量表(generic instrument)則適用于評估某一類疾病。第二十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月生存質(zhì)量量表是進行生存質(zhì)量研究的主要工具和手段。目前報道的生存質(zhì)量量表就有數(shù)百種之多，其適用的對象、范圍和特點各異。生存質(zhì)量量表是評價患者生存質(zhì)量的工具，根據(jù)測試的目的不同，生存質(zhì)量測試量表通常分為普通量表和特異性量表兩類。疾病特異性量表(disease specific instrument)用來評估某一種疾病或某幾種疾病患者的生存質(zhì)量；普通量表(generic instrument)則適用于評估某一類疾病。第二十六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月由于國內(nèi)對生

19、存質(zhì)量的研究起步較晚，目前對此方面的研究對引進國外的生存質(zhì)量量表。在引入量表時應注意以下幾個方面：1. ：生存質(zhì)量量表是一個和特定的文化背景、價值觀緊密聯(lián)系的患者自我感覺的測量工具，所以在國外量表引進時翻譯必須保證新量表與原量表的概念、語義上的等價，同時考慮文化適應。翻譯改造的過程和結果應該寫成報告，量表的翻譯改造是否得到原作者的同意。2. 量表條目翻譯的等價性，即條目翻譯成中文后含義應與原文吻合，并能用準確的語言將其回譯，以保證表達通順而又不失原意。第二十七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月3. 量表的調(diào)查方式、測試范圍和研究對象的選擇等應與原表一致。國外的量表在國內(nèi)應用時應經(jīng)過信度

20、、效度、反應度等多方面的心理測量學檢驗后方能使用。在報告中還應闡明所測定事物的定義、測量的對象、量表的模式和問題條目的格式及記分方法。4.單純譯出量表的內(nèi)容、項目或者記分單是不夠的，還要有準確翻譯量表的應用指南、工作手冊和基本文獻等全套內(nèi)容。第二十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月對選擇的量表必須有心理測量學考核，即考察所選量表的可行性、信度、效度與反應度是否達到可接受的水平。1.可行性，即量表的適用性，指測定者按要求完成量表的程度。常用接受率(85)、完成率(85)、完成時間、患者對量表的理解程度和滿意程度等來評價量表指標應盡量減少，以保證患者有較高的依從性，如果依從性太低，則結果

21、容易存在偏倚。量表一般設置在30個條目左右，測試平均時間控制在1520min內(nèi)，則比較合適。多余的量表和問題條目不僅會使依從性下降，而且將帶來多重比較和數(shù)據(jù)缺失的問題。在收集的量表中，若條目缺失比例占10 以上時，則將該份量表作為無效量表處理；若研究對象中無效量表所占的比例超過25 ，則表明整個數(shù)據(jù)資料的質(zhì)量較差。量表的考核第二十九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2.信度是指測定過程中的隨機誤差量，是被測定者在完成量表操作中的隨機誤差，為生存質(zhì)量量表所測試結果的可靠程度或可重復的程度。信度檢驗主要包括： 重測信度：對于相同對象用同一生存質(zhì)量調(diào)查表采用調(diào)查再調(diào)查的方法，其中間隔適當?shù)奶?/p>

22、數(shù)，然后分別就兩次的結果進行一致性分析。在臨床研究中，信度應在070以上。分半信度：測試各條目間內(nèi)在的一致性程度。 克朗巴赫系數(shù)a表示量表內(nèi)在一致性系數(shù)應08，表明條目間內(nèi)在的一致性較好。第三十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 3.效度是量表所測試的結果符合被測者生存質(zhì)量的真實程度。信度是量表本身的自我比較，而效度則是量表與外部標準(包括其它已被證明有效的工具)之間關系的評價。效度可分為： 內(nèi)容效度，指量表的每一條目能否反映所想表達的內(nèi)容，即受試者的理想是否與量表設計者的想象一致。內(nèi)容效度的評估主要通過經(jīng)驗判斷來進行。通常量表應包括5方面的內(nèi)容(軀體、心理、社會、精神方面及生存質(zhì)量總

23、評價)，每方面至少要有45個指標。 準則關聯(lián)效度，又稱經(jīng)驗效度或統(tǒng)計效度(測驗效度)：包括同時效度和預測效度，前者實際上是間隔時間為零的預測效度。兩者都以測驗分數(shù)和效度標準之間的相關系數(shù)來表示。預測效度是工具評定中最重要的、也是要求最為嚴格的指標。結構效度指量表結構與測定結果吻合的程度。 表面效度是指在采用者(主試)或被試的主觀認識上覺得工具有效的程度，不能算是真正的效度檢驗。第三十一張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 4.反應度是指一份量表能否檢測出生存質(zhì)量微小變化的能力，實際上反應度也是效度的一種。通過動態(tài)生存質(zhì)量測定，能夠把具有不同疾病程度和或干預性治療程度的患者區(qū)別開來。第三十

24、二張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 由于生存質(zhì)量量表心理測量學的指標常因不同的評估時間，不同的疾病階段而變化，而不同的個體對同一生活狀態(tài)的感受也可能相關甚遠，所以指標的穩(wěn)定性較差。因此，在選擇生存質(zhì)量量表時，既不宜選用沒有可行性、信度、效度、反應度等指標的量表，也不宜過于苛求過高的信度、效度與反應度，還要根據(jù)研究目的與可行性來選擇。第三十三張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月國內(nèi)常用的生活質(zhì)量量表1.SF-36：評價的8個方面，即生理功能(PF)、生理職能(RP)、軀體疼痛(BP)、總體健康(GH)、活力(VT)、社會功能(social functioning，SF)、情感職能

25、(RE)、精神健康(MH)。另外還有健康變化(HT)，用于評價過去1年內(nèi)健康改變。2. WHOQOL-BEAF：該量表能對生理領域、心理領域、社會關系領域和環(huán)境領域四個方面進行評估。3.其他：針對各個疾病所應用的各種量表。第三十四張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月客觀指標與體征評價1.肝臟功能的評價2.神經(jīng)系統(tǒng)的評價第三十五張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月目前采用的肝功能分級標準有三種，即：Child-Turcotte分級表1、 Child-Pugh分級表2、 武漢會議分級表3。第三十六張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十七張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6

26、月第三十八張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十九張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 上述三種肝功能分級方法一方面大致反映肝細胞群減少，肝臟微循環(huán)和代謝過程損害造成的肝臟儲備功能低下，另一方面也反映了肝臟病變引起的全身變化，如營養(yǎng)不良、腹水及肝性腦病等。分別具有各自的特色，但也有不足之處。 1954年Child首先提出肝功能分級的概念，在此基礎上，Child-Turcotte于1964年提出Child-Turcotte分級，即通常所稱的Child分級。它以血清膽紅素、血漿白蛋白、腹水、肝性腦病和營養(yǎng)為指標，估計肝功能狀況，具有經(jīng)典、簡單、實用的優(yōu)點，是目前國內(nèi)外肝功能分級最常用的方法。第四十張，PPT共四十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 但是，在應用中，該方法具有以下缺陷：(1)營養(yǎng)狀況及腹水為非量化指標，評價較為困難，受主觀因素影響較大；(2)將相關指標分別列出，獨立對待，以一項指標確定整個肝功能分級不夠全面。白蛋白、腹水及營養(yǎng)狀況是并存和相關的，不宜簡單重復；(3)未能針對不同病因予以考慮，膽汁性肝硬變、肝炎后肝硬變及酒精性肝硬變在上述指標上有不同的反映，采用相同的標準不全面；(4)缺乏凝血酶原時間這一影響手術預后的重要指標；(5)血漿白蛋白、血清膽紅素不敏感，白蛋白半壽期為23周，不能及時反映肝功能變化，同時，血漿制品的廣泛