肝臟損傷機(jī)制

1、肝臟損傷機(jī)制講解：肝臟損傷機(jī)制肝對(duì)化學(xué)物的攝取和濃縮1線(xiàn)粒體損傷4膽汁淤積5肝血竇細(xì)胞活化6炎癥和免疫反應(yīng)7化學(xué)物代謝活化與解毒2破壞細(xì)胞骨架32肝對(duì)化學(xué)物的攝取和濃縮首過(guò)性效應(yīng)親脂化學(xué)物易于擴(kuò)散進(jìn)入肝細(xì)胞肝臟主動(dòng)攝取和貯存的生理過(guò)程可使毒物在肝臟蓄積肝臟對(duì)毒物的易感性較高3化學(xué)物代謝活化與解毒肝是外源化學(xué)物最主要的代謝器官 舉例： 對(duì)乙酰氨基酚 四氯化碳4對(duì)乙酰氨基酚肝細(xì)胞CYP2E1CYP3ANAPA1形成GSH耗竭“預(yù)激”肝細(xì)胞細(xì)胞死亡激活劑如維生素A，內(nèi)毒素枯否細(xì)胞活性枯否細(xì)胞信號(hào)（？）細(xì)胞因子對(duì)乙酰氨基酚代謝活化和肝毒性發(fā)生過(guò)程中的關(guān)鍵事件5影響CCl4肝損傷程度的因素保護(hù)作用因素包

2、括CYP450活性低的幼小動(dòng)物CYP450抑制劑處理用小劑量同一毒物預(yù)處理降低肝CYP450水平增加毒性的因素包括缺氧糖尿病膳食維生素E缺乏其他化學(xué)物預(yù)處理（如乙醇、丙酮）6代謝活化與解毒過(guò)程的影響因素遺傳因素:代謝酶的基因多態(tài)性后天因素:如藥物或化學(xué)物的I相酶誘導(dǎo)效應(yīng)和/或抗氧化劑耗竭效應(yīng)代謝活化解毒過(guò)程肝損傷7 破壞細(xì)胞骨架微管蛋白激酶磷酸酶磷酸化微管蛋白 膽鹽有機(jī)陰離子微囊藻素微管動(dòng)蛋白微囊藻素磷酸化微管蛋白 小劑量大劑量分泌和輸出減少磷酸化微管蛋白 微囊藻素微管蛋白細(xì)胞骨架肝細(xì)胞變形微囊藻素?fù)p害肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能完整性的作用機(jī)制和事件8膽汁淤積活性物質(zhì)富集攝取障礙膽小管伸縮性下降轉(zhuǎn)胞吞作用減低細(xì)胞連接泄漏分泌障礙六種致膽汁淤積的潛在機(jī)制9線(xiàn)粒體損傷代謝失衡和/或氧化應(yīng)激反應(yīng)乙醛(大量蓄積)乙醇（酒精）線(xiàn)粒體線(xiàn)粒體乙醇脫氫酶活性氧細(xì)胞色素 氧化酶加合反應(yīng)NAD解毒反應(yīng)10肝血竇細(xì)胞活化枯否細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞毒物Ito細(xì)胞 毒物誘發(fā)的肝細(xì)胞與血竇細(xì)胞之間的相互作用及其復(fù)雜的級(jí)聯(lián)反應(yīng)11炎癥和免疫反應(yīng)藥物藥物藥物-蛋白質(zhì)加合物藥物-蛋白質(zhì)加合物P450P450后期接觸早期接觸生物活化和加合物形成免疫系統(tǒng)抗體形成抗體與質(zhì)膜蛋白質(zhì)加合物結(jié)合引發(fā)抗體介導(dǎo)型細(xì)胞毒性細(xì)胞損傷和加合物釋放藥物-蛋白質(zhì)加合物 作為免疫原（