糖皮質(zhì)激素作用副作用以及在肝移植

1、關于糖皮質(zhì)激素的作用副作用及在肝移植第一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)展歷史 ：1855年 人們就確定了腎上腺以及某些相關功能1927年 Rogoff(羅格夫)和stewart(斯圖爾特)用腎上腺勻漿提取物為切除腎上腺的狗進行靜脈注射試驗，證明了腎上腺皮質(zhì)激素的存在1935年 第一個糖皮質(zhì)激素藥物（可的松）上市1946年美國默克研究實驗室L.H.Sarett 首次人工合成了可的松(Cortisone)1948年 糖皮質(zhì)激素首次被用于一例類風濕關節(jié)炎的病人，并取得極好的臨床療效1956年合成的糖皮質(zhì)激素達7000種之多第二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素的分類：

2、按作用持續(xù)時間分類 短效藥物 作用時間為8-12小時 氫化可的松、可的松 中效藥物作用時間為12-36小時 潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍 長效藥物作用時間為36-54小時 地塞米松、倍他米松按給藥途徑分類 口服、注射、吸入、局部外用第三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月特點短、中效激素用于抗炎治療，HPA軸(下丘腦-垂體-腎上腺軸)抑制作用相對較弱，長期服用療效穩(wěn)定，可以長期使用。長效激素生物半衰期長，HPA軸抑制作用長而強，不宜長期使用抗炎治療指數(shù)高，用藥劑量小適合短期使用可用于其他糖皮質(zhì)激素反應不佳或無效的場合第五張，PPT共五十二頁

3、，創(chuàng)作于2022年6月（一）糖皮質(zhì)激素生理作用1、對糖代謝作用2、對蛋白代謝作用3、對脂肪代謝作用4、對水和電解質(zhì)代謝的作用第六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/1161、對糖代謝的作用糖皮質(zhì)激素是機體主要的升糖激素之一 刺激肝臟葡萄糖異生 抑制外周組織對葡萄糖的利用 增加肝糖原合成來保證糖原異生的資源 增加肝糖原、肌糖原含量 減慢葡萄糖分解成CO2的氧化過程 減少機體組織對葡萄糖的利用第七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/1172、對蛋白代謝的作用促進蛋白質(zhì)的分解代謝，抑制蛋白質(zhì)的合成，導致負氮平衡。長期過量的糖皮質(zhì)激素會引起嚴重的肌肉萎縮、影響兒

4、童的生長發(fā)育。第八張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/1183、對脂肪代謝的作用糖皮質(zhì)激素直接或通過增強兒茶酚胺和生長激素等的脂肪分解作用促進脂肪分解，增加游離脂肪酸并進入血中。由于糖皮質(zhì)激素升高血糖的作用，會刺激胰島素的分泌從而促進脂肪的合成，使體內(nèi)總體脂肪量增加。超生理劑量的糖皮質(zhì)激素可改變身體脂肪的分布形成向心性肥胖和滿月臉。第九張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/1194、對水和電解質(zhì)代謝的作用生理情況下皮質(zhì)醇通過糖皮質(zhì)激素受體促進鈉離子的再吸收和鉀、鈣、磷離子的排泄，有保鈉排鉀,起較弱的鹽皮質(zhì)類固醇的作用。皮質(zhì)醇過多時，大量皮質(zhì)醇可使11-羥類

5、固醇脫氧酶的代謝能力達到飽和，而與鹽皮質(zhì)類固醇受體結合，促進腎遠曲小管鈉、鉀離子交換而致水鈉潴留，鉀離子丟失。糖皮質(zhì)激素超生理劑量時組織蛋白質(zhì)分解，使鉀離子從細胞內(nèi)向細胞外釋放，使鉀離子丟失。第十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/1110（二）、糖皮質(zhì)激素的藥理作用 抗炎下調(diào)促炎因子，上調(diào)抑制促炎因子； 抗毒增強機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力，不能中和毒素,對外毒素無作用。抗休克穩(wěn)定溶酶體膜；減少心肌抑制因子的形成；加強心肌收縮力；降低血管對縮血管活性的敏感性,改善循環(huán)。免疫抑制作用于免疫過程中多個環(huán)節(jié)； 小劑量抑制細胞免疫； 大劑量干擾體液免疫。 第十一張，PPT共五十二頁，

6、創(chuàng)作于2022年6月2022/8/1111三、糖皮質(zhì)激素的副作用不可避免會出現(xiàn)毒副作用，受累器官廣泛：腎上腺萎縮下丘腦-垂體-腎上腺軸正常反饋受抑制糖代謝紊亂-糖尿病脂代謝紊亂-醫(yī)源性庫欣綜合癥，血脂絮亂骨代謝紊亂-骨質(zhì)疏松，股骨頭壞死，生長停滯肌肉系統(tǒng)-肌無力，肌萎縮免疫系統(tǒng)-廣泛抑制，激活潛在病毒（帶狀皰疹)第十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/11128.心血管系統(tǒng)-高血壓，血栓形成9.消化系統(tǒng)-潰瘍病，消化道出血，胰腺炎10.中樞神經(jīng)系統(tǒng)-行為，認知，情緒改變11.泌尿系統(tǒng)-排鉀，保鈉12.皮膚-痤瘡，毛細血管擴張，多毛，延緩傷口愈合13.眼-青光眼，白內(nèi)障14

7、.妊娠-最初3個月有腭裂可能第十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/1113GCs副作用第十四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素的副作用與劑量的關系 英國的兩個臨床資料： 2006年，觀察33例多發(fā)性硬化的患者。兩年中服用了10g以上的甲強龍。5例（15.5%）發(fā)生了骨壞死，對照組未服用GC 27例MS患者無一例發(fā)生骨壞死。 400例RA（類風濕關節(jié)炎）無高血壓患者，其中281例服用GC小于3個月者，189例（67.3%）發(fā)生高血壓;58例潑尼松龍 7.5mg/日，持續(xù)6個月以上者，41例（70.7%）發(fā)生高血壓;而59例潑尼松龍大于等于7.5mg/日，

8、50例（84.7%）發(fā)生高血壓。 第十五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/1115避免糖皮質(zhì)激素副作用的原則1、嚴格掌握適應癥和禁忌癥2、慎重衡量應用糖皮質(zhì)激素的利弊3、在保證療效前提下，盡量減少劑量4、能用短效，不用中效，特別是不用長效藥物5、能隔日用的，不要每日用6、一旦發(fā)生副作用，及時減、撤藥7、輔助措施：注意補鉀、補鈣或應用雙膦酸鹽 抗酸藥或質(zhì)子泵抑制劑應用 避免與肝素類聯(lián)用 戒煙、酒，合理飲食第十六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/11168、注意撤藥綜合癥 遞減、隔日、早晨服 長期服用糖皮質(zhì)激素后，一旦減量或停用時，由于HPA軸被抑制，自

9、身腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足，會出現(xiàn)乏力、困倦、納差、周身不適等癥狀，稱為“激素撤藥綜合癥”，應注意與疾病復發(fā)相鑒別。 使用糖皮質(zhì)激素治療，超過72小時HPA軸必定受到干擾、副作用不可避免會發(fā)生。要嚴格掌握適應癥和禁忌癥，將治療獲益最大化，副作用最小化。第十七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/1117糖皮質(zhì)激素的禁忌 嚴重精神病和癲癇； 活動性消化性潰瘍； 骨折、創(chuàng)傷修復期； 腎上腺皮質(zhì)功能亢進； 嚴重高血壓，糖尿病 抗菌藥不能控制的感染等第十八張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素的臨床應用 內(nèi)分泌 、風濕性疾病 、自身免疫病 、呼吸 、血液 、腎臟 、嚴重感

10、染或炎性反應 、重癥患者、異體器官移植 、過敏性疾病 、神經(jīng) 、慢性運動系統(tǒng)損傷 、預防治療某些炎性反應后遺癥 。第十九張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/1119 1、替代療法急慢性腎上腺皮質(zhì)機能減退癥（addisons syndrome（阿狄森氏綜合癥） , 腎上腺危象） 腦垂體前葉機能減退癥 腎上腺次全切除 第二十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 2、嚴重感染或炎癥反應（聯(lián)用足量抗生素）嚴重細菌性疾病如中毒性細菌性痢疾、暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治療同時，進行輔助治療病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、嚴重

11、急性呼吸綜合征(SARS)，作為輔助治療避免濫用：感染性疾病在使用糖皮質(zhì)激素類藥物治療時，要注意嚴格掌握適應證。1、糖皮質(zhì)激素會改變原有的熱型的臨床表現(xiàn)延誤診斷和療效判斷。 2、長期應用還將加重原有的感染性疾病或誘發(fā)二重感染并發(fā)癥延誤必要的治療 3、一般情況下只主張在嚴重感染性疾病中使用激素。第二十一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3、自身免疫性疾病及過敏性疾病自身免疫性疾病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、原發(fā)性干燥綜合征、多發(fā)性肌病/皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥和系統(tǒng)性血管炎、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、重癥肌無力等疾病的最基本治療自身免疫相關性疾病 風濕熱、風濕性心肌炎、風濕性關節(jié)炎、特發(fā)

12、性肺間質(zhì)纖維化、自身免疫性肝病、炎性腸病和淀粉樣變等疾病過敏性疾病 急性蕁麻疹、血管性水腫、過敏性鼻炎/枯草熱、花粉癥、血清病、支氣管哮喘、外源性變應性肺泡炎以及過敏性休克等第二十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月4、抗休克治療感染中毒性休克（聯(lián)用足量抗生素） ，及早、短時、大劑量突擊治療； 過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；心源性休克，須結合病因治療； 低血容量性休克，補液補電解質(zhì)等效果不佳時，合用超大劑量皮質(zhì)激素第二十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月預防某些炎性反應后遺癥早期應用可預防某些炎性反應后遺癥的發(fā)生，如組織粘連、瘢痕攣縮等，抑制疤痕形成。第二十四張

13、，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月血液系統(tǒng)疾病特發(fā)性血小板減少性紫癜、免疫性溶血及再生障礙性貧血、粒細胞減少癥等作為聯(lián)合化療，用于淋巴細胞腫瘤如急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等疾病第二十五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月眼病虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等非特異性眼炎第二十六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月皮膚疾病重癥藥眼病物性皮炎、藥物熱、皮炎、濕疹等多種皮膚疾患第二十七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月腎臟疾病新月體性腎小球腎炎、腎病綜合征等第二十八張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月肝硬化肝 癌切除的肝臟植入的新肝臟異體器官移植第二十

14、九張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月移植受者術后長期生存現(xiàn)狀如何？第三十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月肝移植受者及移植物存活狀況OPTN/SRTR 2009年年報：肝移植受者及移植物短期存活率高，長期存活率仍有待提高OPTN/SRTR 2009 Annual Report /ar2009/113_dh.pdfOPTN/SRTR：美國國家器官獲取和移植網(wǎng)絡器官移植受者科學登記系統(tǒng)肝移植受者存活率移植肝存活率第三十一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月影響術后長期存活的因素有哪些？第三十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月肝移植術后常見并發(fā)癥移植肝無功能血管并發(fā)癥

15、膽道并發(fā)癥各種感染排斥反應慢性腎功能衰竭高血壓、高脂血癥、糖尿病新發(fā)及復發(fā)惡性腫瘤 糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑的合理使用對預防各種并發(fā)癥非常重要第三十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月常用的免疫抑制劑第三十四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素與免疫抑制方案總體上仍沿用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合鈣調(diào)神經(jīng)蛋白拮抗劑和抗代謝藥物的三聯(lián)免疫抑制劑原則長期大劑量使用激素的副作用：水鹽代謝、糖脂代謝、鈣磷代謝異常和胃腸道出血等不良反應風險明顯增加，臨床可導致頑固性高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松甚至股骨頭缺血壞死近年來，一些無糖皮質(zhì)激素免疫抑制方案已開始應用于肝臟移植第三十五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作

16、于2022年6月糖皮質(zhì)激素在肝移植圍手術期的使用，指導原則中推薦：“肝移植術中甲潑尼龍500 mg靜脈推注，術后第1 天240 mg，后每日遞減40 mg。術后第7 天改為潑尼松或甲潑尼龍口服給藥。必要情況下，術后1 個月后潑尼松 5 10 mg/d（ 或甲潑尼龍 4 8 mg/d）口服維持。”第三十六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素與排斥反應大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療結合增加基線免疫抑制治療是治療中、重度急性排斥反應的標準療法第三十七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素與排斥反應糖皮質(zhì)激素在抑制排斥反應過程中作用位點與他克莫司為主的CNI作用位點不重疊。因此

17、，在他克莫司為基礎的時代，免疫抑制通常是應用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，其起效速度快，效果很好第三十八張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素與排斥反應激素抵抗的急性排斥反應概念：大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療結合增加基線免疫抑制治療后，肝功能和組織學反應不明顯，發(fā)病率為6% 30應立即使用抗淋巴細胞制劑，以防止移植物失功能第三十九張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素與排斥反應移植3個月以后的晚期急性排斥反應 有的特點與早期慢性排斥反應的特點相似，如膽管萎縮、早期膽管損失和（或）小葉中心纖維化，激素沖擊治療效果也不如典型的急性排斥反應第四十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于202

18、2年6月糖皮質(zhì)激素與排斥反應抗體介導的排斥反應（AMR）發(fā)生原因：ABO血型不相容肝移植中的血型抗體，移植物的人類主要組織相容性抗原（HLA）分子致敏受體預存高滴度抗體激素沖擊治療理論上仍有應用價值，效果仍待提高第四十一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素與排斥反應慢性排斥反應 對肝移植術后移植肝慢性排斥反應的治療較為困難，目前沒有證據(jù)表明糖皮質(zhì)激素沖擊治療可以改善或治療慢性排斥反應，故不推薦使用，以免增加其不良反應第四十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素與乙肝肝移植預防肝移植術后乙肝的復發(fā)是提高肝移植受者長期存活率的關鍵第四十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于

19、2022年6月糖皮質(zhì)激素與乙肝肝移植在我國，接受肝移植的大多數(shù)患者患有HBV相關性疾病。HBV未控制者肝移植術后80 上均會發(fā)生HBV的再感染，并且在平均2年左右即可形成肝硬化。HBV未控制者肝移植術后的1年和5年存活率分別為72和51，均低于因其它疾病(如膽汁郁積性疾病)而接受肝移植者(分別為84和74)。賈繼東等.中華肝臟病雜志2002;10:61.第四十四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月肝移植術后乙肝復發(fā)的影響因素血循環(huán)及其它肝外器官中HBV的存在與復制大劑量免疫抑制劑的應用嚴重抑制了機體的免疫系統(tǒng)，尤其是激素可直接促進HBV的復制復發(fā)率高低與原發(fā)病及術前的HBV復制狀態(tài)有關：

20、乙型肝炎肝硬化且術前有活動性HBV復制者復發(fā)率最高(83)有乙型肝炎肝硬化但術前無HBV活動性復制者復發(fā)率居中(58)HBV所致的暴發(fā)性肝衰竭術后復發(fā)率低(16)第四十五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月肝移植術后乙肝復發(fā)的癥狀多數(shù)乙肝復發(fā)發(fā)生在移植后3年內(nèi)，以后的再發(fā)生率明顯降低。典型特點是HBsAg轉(zhuǎn)陽，HBV復制水平升高，移植肝活檢發(fā)現(xiàn)病毒顆粒。第四十六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月肝移植術后乙肝復發(fā)的預防術前：接受正規(guī)的抗病毒治療術中：無肝期給予大劑量HBIG清除血中殘余病毒術后：長期應用抗病毒藥物預防乙肝復發(fā)，同時肝炎肝移植受者一般在移植術后3 個月停用糖皮質(zhì)激素第四十七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 新發(fā)腫瘤的發(fā)生率為4.7-15.7%，大部分發(fā)生在移植后的36個月以內(nèi)。最常見的是皮膚癌和PTLD（移植后淋巴增殖性疾?。８伟└我浦残g后復發(fā)肝癌肝移植術后5年內(nèi)，有24.8%出現(xiàn)肝癌復發(fā)，因復發(fā)死亡者占全部死亡人數(shù)的57.1%。從復發(fā)到死亡平均約6.3個月：大部分肝癌復發(fā)在移植后1-2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)其中約13在6個月內(nèi)復發(fā)。糖皮質(zhì)激素與惡性腫瘤中華腫瘤學雜志.2007;