生存時(shí)間資料的非參數(shù)分析方法

1、第十二章 生存時(shí)間資料的非參數(shù)分析方法5 December 2005宇傳華（）目錄第一節(jié)生存時(shí)間資料的特點(diǎn)第二節(jié)小樣本生存率的kaplan-Meier估計(jì)第三節(jié)大樣本生存率的壽命表法估計(jì)第四節(jié) 生存曲線比較的假設(shè)檢驗(yàn) 2第一節(jié)生存時(shí)間資料的特點(diǎn)一、數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)二、統(tǒng)計(jì)描述指標(biāo)三、資料要求 3一、數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu) 在臨床醫(yī)學(xué)中, 對病人療效考查：治療結(jié)局？生存時(shí)間？ 4 “ 生存時(shí)間”的概念 開始事件 終點(diǎn)事件 生物生存 死亡 生存時(shí)間電腦開始使用正常 出現(xiàn)故障 疾病產(chǎn)生 治愈疾病治愈 復(fù)發(fā) 陰性 陽性5生存時(shí)間的三個(gè)要點(diǎn) 一、起始事件二、 終點(diǎn)事件三、生存時(shí)間 6醫(yī)學(xué)例子：起始事件 隨訪時(shí)間 終點(diǎn)事件 疾

2、病確診 死亡 治療開始 死亡治療開始 痊愈接觸危險(xiǎn)物 出現(xiàn)反應(yīng)治愈出院 復(fù)發(fā)廣義的“生存時(shí)間”也可為醫(yī)療費(fèi)用（元）、醫(yī)療設(shè)備使用次數(shù)、車輛行駛總里程(公里)等 7隨訪（follow-up）資料的記錄 生存資料一般通過隨訪收集，記錄的項(xiàng)目：（起始與終止）隨訪事件生存時(shí)間（開始觀察日期與終止觀察日期）（年、月、天、小時(shí)、分、秒等）分組變量（處理方法）和其它協(xié)變量（性別、年齡、職業(yè)、文化程度等）8月 份（2000年）圖12-1 生存時(shí)間原始記錄示意 (+截尾)天 數(shù)圖12-2 生存時(shí)間排序整理數(shù)據(jù)示意011679生存時(shí)間資料的特點(diǎn) 2個(gè)效應(yīng)變量（1）生存時(shí)間(天數(shù))，（2）結(jié)局(死亡與否、是否陽性等

3、)截尾數(shù)據(jù)：如表12-1中的1號和 3號病人未觀察到底，不知他們究竟能活多長時(shí)間。 產(chǎn)生結(jié)尾原因： (1)遷移 (2)死于其他原因 (3)因其他客觀原因中途退出 (4)預(yù)定終止結(jié)果遲遲不發(fā)生分布類型復(fù)雜：生存時(shí)間分布常呈正偏態(tài)分布10 2個(gè)效應(yīng)變量（1）生存時(shí)間(天數(shù))，（2）結(jié)局(死亡與否、是否陽性等)錯(cuò)誤1：忽略生存時(shí)間，采用Logistic回歸分析死亡率錯(cuò)誤2：忽略結(jié)局，采用t檢驗(yàn)、線性回歸分析生存時(shí)間11What is Censoring?（截尾問題）Follow-up TimeSubject1001011021031041051234567 x x xTrialStopped x o

4、 oX indicates event0 indicates loss to follow-up12得不到確切的生存時(shí)間，但它們提供的生存時(shí)間長于觀察期的時(shí)間，這種數(shù)據(jù)為不完全數(shù)據(jù)。或截尾數(shù)據(jù)、刪失數(shù)據(jù)或終檢值。 （如有確切的生存時(shí)間，則這種數(shù)據(jù)稱為完全數(shù)據(jù)。）兩種錯(cuò)誤的做法：錯(cuò)誤1：丟棄截尾數(shù)據(jù)，只考慮確切數(shù)據(jù)。（損失了信息）錯(cuò)誤2：將截尾數(shù)據(jù)當(dāng)作確切數(shù)據(jù)處理。（低估了生存時(shí)間的平均水平）。截尾(刪失)數(shù)據(jù)或終檢值(censored data)13兩種錯(cuò)誤的做法：錯(cuò)誤1：采用平均生存時(shí)間而不是采用中位生存時(shí)間來表示生存時(shí)間的平均水平。錯(cuò)誤2：采用常規(guī)t檢驗(yàn)或方差分析進(jìn)行組間比較。（應(yīng)采用lo

5、g-rank檢驗(yàn)比較幾組生存時(shí)間 ）正偏態(tài)（positive skewness）數(shù)據(jù)14二、生存分析的統(tǒng)計(jì)描述指標(biāo)1.死亡概率、生存概率2. 生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤3. 半數(shù)生存期（中位數(shù)） 及四分位數(shù)間距15例1 手術(shù)治療60例肺癌病人，術(shù)后每年死亡10例，無刪失。試求基本生存分析指標(biāo)。N=60注意：死亡率與死亡概率的分子相同，但分母不同； 生存概率與生存率的分子相同，但分母不同術(shù)后 年內(nèi) 年內(nèi) 年初 年 死亡 死亡 生存 (t+1)年 年 死亡 截尾 觀察 平均 率 概率 概率 生存率 數(shù) 例數(shù) 例數(shù) 例數(shù) 例數(shù) p=1-q t d c n0 n=no-d/2 m=d/n q=d/n0 (n0-

6、d)/n0 (n0-d)/N (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) 0 10 0 60 55 . 185 . 167 . 833 . 833 1 10 0 50 45 . 222 . 200 . 800 . 667 2 10 0 40 35 . 286 . 250 . 750 . 500 3 10 0 30 25 . 400 . 333 . 667 . 333 4 10 0 20 15 . 667 . 500 . 500 . 16716 1 . 死亡率、死亡概率、生存概率(1) 死亡率 (mortality rate，death rate) 表示某單位時(shí)間內(nèi)的

7、死亡強(qiáng)度。 年平均人口數(shù)=(年初人口數(shù)+年末人 口數(shù))17(2) 死亡概率 ( mortality probability ) 指死于某時(shí)段內(nèi)的可能性大小。 d/n0 年內(nèi)有刪失，分母用校正人口數(shù)： 校正人口數(shù)= 年初人口數(shù)刪失例數(shù) / 2 n0c/2 18(3) 生存概率 ( survival probability ) 指某單位時(shí)段開始時(shí)存活的個(gè)體到該時(shí)段結(jié)束時(shí)仍存活的可能性的大小。 (n0-d)/n0 分子為年末尚存人數(shù)， 若年內(nèi)有刪失，分母用校正人口數(shù)。19生存率 (survival rate) ( 累積生存概率 cumulative probability of survival )

8、 指病人經(jīng)歷t個(gè)單位時(shí)間后仍存活的概率。 生存概率指單個(gè)時(shí)段的概率， 生存率指從0t多個(gè)時(shí)段的積累概率。 2. 生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤20公式1 用于完全數(shù)據(jù)(n0-d)/N公式2用于 刪失數(shù)據(jù)以及完全數(shù)據(jù)S ( t ) = P (T tk ) = p1 p2 pk 21例如手術(shù)治療50例肺癌病人，術(shù)后1，2，3年的 死亡數(shù)分別為10，10，10例，無截尾數(shù)據(jù)。 試求各年的 生存概率和3年生存率。 解： 各年生存概率 p1 = ( 50 10 ) / 50, p2 = ( 40 10 ) / 40, p3 = ( 30 10 ) / 30 3 年生存率 S(3) = P(T 3) (n0-d)/N

9、= ( 50 30 ) / 50 = 0.0004 或 S(3) = p1 p2 p3 = 0.4000 22生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤 生存率置信區(qū)間 23生存曲線 以生存時(shí)間為橫軸，生存率為縱軸繪制的曲線 (a)研究終止在475天 (b) 研究終止在474天圖12-3 乘積極限法生存曲線(階梯形)及其半數(shù)生存期（Md=158天）圖12-4 壽命表法生存曲線(折線)及其半數(shù)生存期（Md=1.7年）24生存曲線給我們的信息階梯狀；每一級階梯代表一個(gè)死亡時(shí)間點(diǎn) (在截尾時(shí)間點(diǎn)無階梯)；如果最大時(shí)間點(diǎn)是截尾則生存曲線不與曲線相交（見下圖），否則與橫軸相交。DeathCensored25Median Survi

10、val1.8 Years生存曲線給我們的信息26Source: SEER 1992-2000, from Patel et al, Gynecologic Oncology. May 2005; 97(2):550-558.56% (A-A)68% (Non-H)71% (H)5-year Survival生存曲線給我們的信息273. 半數(shù)生存期及四分位數(shù)間距半數(shù)生存期也稱中位生存期（median survival time) 即生存時(shí)間中位數(shù)，表示50%的個(gè)體可存活的時(shí)間即生存率為時(shí)對應(yīng)的生存時(shí)間（集中趨勢指標(biāo)）。生存期的四分位數(shù)間距，反映離散程度大小28三、資料的基本要求1. 死亡例數(shù)（或

11、死亡比例）不宜太少，否則宜出現(xiàn)偏性；2. 截尾原因無偏性； 3. 生存時(shí)間盡可能記錄精確 29生存率估計(jì)常用的兩種方法:1.乘積極限法，即kaplan-Meier法 （小樣本時(shí)）2.壽命表法 （大樣本時(shí)） 30第二節(jié)小樣本生存率的kaplan-Meier估計(jì) 31 乘積極限法又稱Kaplan-Meier 法適用于小樣本資料。基本思想：將生存時(shí)間由小到大依次排列，在每個(gè)死亡點(diǎn)上，計(jì)算其期初人數(shù)、死亡人數(shù)、死亡概率、生存概率和生存率。3233 (a)研究終止在475天 (b) 研究終止在474天圖12-3 乘積極限法生存曲線(階梯形)及其半數(shù)生存期（Md=158天）0034第三節(jié) 大樣本生存率的壽

12、命表法估計(jì) 壽命表法(life-table method)的應(yīng)用早于KaplanMeier法，它是KaplanMeier法的近似方法(頻數(shù)表法) 3536圖12-4 壽命表法生存曲線(折線)及其半數(shù)生存期（Md=1.7年）壽命表法只估計(jì)時(shí)段右端點(diǎn)的生存率，省略了時(shí)段內(nèi)的生存率估計(jì) 37第四節(jié) 生存曲線比較的假設(shè)檢驗(yàn)Log rank(時(shí)序) 檢驗(yàn)（也稱為Cox-Mantel檢驗(yàn)） Breslow檢驗(yàn)（也稱Breslow廣義Wilcoxon檢驗(yàn) ） 38共19例（其中大細(xì)胞肺癌10例），其中有兩個(gè)42天通過KaplanMeier方法得到：大細(xì)胞肺癌組中位生存時(shí)間為115天，95置信區(qū)間為42186

13、天；鱗狀細(xì)胞肺癌組為254天，95置信區(qū)間為165458 39期初人數(shù)4041圖 Kaplan-Meier生存曲線 42繪制Kaplan-Meier生存曲線的常見錯(cuò)誤：在圖中不標(biāo)記刪失的數(shù)據(jù)點(diǎn)。43實(shí)現(xiàn)Kaplan Meier方法與log-rank檢驗(yàn)PROC LIFETEST METHOD=km PLOTS=(S);TIME time*censor(1); STRATA group; RUN;44data a;input time group censor ;cards;11101151060 0025400321112410102002810042101741116500295014210

14、18610189014580071102781020000;PROC LIFETEST METHOD=km PLOTS=(S);TIME time*censor(1); STRATA group; RUN;45 The SAS System 20:09 Friday, December 3, 2005 4 The LIFETEST Procedure Stratum 1: group = 0 Product-Limit Survival Estimates Survival Standard Number Number time Survival Failure Error Failed Le

15、ft 0.000 1.0000 0 0 0 9 60.000 0.8889 0.1111 0.1048 1 8 102.000 0.7778 0.2222 0.1386 2 7 165.000 0.6667 0.3333 0.1571 3 6 189.000* . . . 3 5 200.000 0.5333 0.4667 0.1733 4 4 254.000 0.4000 0.6000 0.1738 5 3 281.000 0.2667 0.7333 0.1590 6 2 295.000* . . . 6 1 458.000 0 1.0000 0 7 0 NOTE: The marked s

16、urvival times are censored observations. 46 Summary Statistics for Time Variable time Quartile Estimates Point 95% Confidence Interval Percent Estimate Lower Upper) 75 458.000 200.000 458.000 50 254.000 165.000 458.000 25 165.000 60.000 254.000 Mean Standard Error 256.467 51.862 47 The SAS System 20

17、:09 Friday, December 3, 2005 4 The LIFETEST Procedure Stratum 1: group = 1 Product-Limit Survival Estimates Survival Standard Number Number time Survival Failure Error Failed Left 0.000 1.0000 0 0 0 10 11.000 0.9000 0.1000 0.0949 1 9 32.000* . . . 1 8 42.000 . . . 2 7 42.000 0.6750 0.3250 0.1551 3 6

18、 71.000 0.5625 0.4375 0.1651 4 5 115.000 0.4500 0.5500 0.1660 5 4 124.000 0.3375 0.6625 0.1581 6 3 174.000* . . . 6 2 186.000 0.1688 0.8313 0.1431 7 1 278.000 0 1.0000 0 8 0 NOTE: The marked survival times are censored observations. 48 Summary Statistics for Time Variable time Quartile Estimates Poi

19、nt 95% Confidence Interval Percent Estimate Lower Upper) 75 186.000 71.000 278.000 50 115.000 42.000 186.000 25 42.000 11.000 124.000 Mean Standard Error 123.725 32.00349 Summary of the Number of Censored and Uncensored Values Percent Stratum group Total Failed Censored Censored 1 0 9 7 2 22.22 2 1

20、10 8 2 20.00 - Total 19 15 4 21.0550 The LIFETEST Procedure Testing Homogeneity of Survival Curves for time over Strata Rank Statistics group Log-Rank Wilcoxon 0 -3.3724 -42.000 1 3.3724 42.000 Covariance Matrix for the Log-Rank Statistics group 0 1 0 2.79637 -2.79637 1 -2.79637 2.79637 Covariance M

21、atrix for the Wilcoxon Statistics group 0 1 0 475.000 -475.000 1 -475.000 475.000 Test of Equality over Strata Pr Test Chi-Square DF Chi-Square Log-Rank 4.0670 1 0.0437 Wilcoxon 3.7137 1 0.0540 -2Log(LR) 2.1213 1 0.14535152data a;input time group censor ;cards;210121110202621210191113203021310251013

22、2139213103211142141215113611142151219104211192157219112201921612110105212521;PROC LIFETEST METHOD=km PLOTS=(S);TIME time*censor(1); STRATA group; RUN;53 Stratum 1: group = 1 Product-Limit Survival Estimates Survival Standard Number Number time Survival Failure Error Failed Left 0.0000 1.0000 0 0 0 1

23、4 2.0000 . . . 1 13 2.0000 0.8571 0.1429 0.0935 2 12 3.0000 . . . 3 11 3.0000 0.7143 0.2857 0.1207 4 10 5.0000* . . . 4 9 9.0000 0.6349 0.3651 0.1308 5 8 9.0000* . . . 5 7 10.0000 0.5442 0.4558 0.1401 6 6 12.0000* . . . 6 5 19.0000* . . . 6 4 25.0000 0.4082 0.5918 0.1579 7 3 32.0000* . . . 7 2 36.00

24、00* . . . 7 1 42.0000* . . . 7 0 NOTE: The marked survival times are censored observations. Summary Statistics for Time Variable time Quartile Estimates Point 95% Confidence Interval Percent Estimate Lower Upper) 75 . 25.0000 . 50 25.0000 3.0000 . 25 3.0000 2.0000 25.0000 Mean Standard Error 15.9410

25、 3.022154 Stratum 2: group = 2 Product-Limit Survival Estimates Survival Standard Number Number time Survival Failure Error Failed Left 0.0000 1.0000 0 0 0 17 2.0000 0.9412 0.0588 0.0571 1 16 5.0000* . . . 1 15 10.0000 0.8784 0.1216 0.0807 2 14 13.0000 0.8157 0.1843 0.0963 3 13 13.0000* . . . 3 12 1

26、4.0000* . . . 3 11 14.0000* . . . 3 10 19.0000* . . . 3 9 19.0000* . . . 3 8 25.0000* . . . 3 7 26.0000* . . . 3 6 30.0000* . . . 3 5 39.0000* . . . 3 4 41.0000* . . . 3 3 51.0000* . . . 3 2 57.0000* . . . 3 1 61.0000* . . . 3 0 NOTE: The marked survival times are censored observations. Summary Stat

27、istics for Time Variable time Quartile Estimates Point 95% Confidence Interval Percent Estimate Lower Upper) 75 . . . 50 . . . 25 . 10.0000 . Mean Standard Error 12.1647 0.787055 The LIFETEST Procedure Summary of the Number of Censored and Uncensored Values Percent Stratum group Total Failed Censore

28、d Censored 1 1 14 7 7 50.00 2 2 17 3 14 82.35 - Total 31 10 21 67.7456 Test of Equality over Strata Pr Test Chi-Square DF Chi-Square Log-Rank 4.5376 1 0.0332 Wilcoxon 4.1298 1 0.0421 -2Log(LR) 5.9609 1 0.01465758用壽命表法估計(jì)例12-3資料(表12.4)的生存率 DATA samp12_3;INPUT t censor f ;CARDS;0 1 76 0 0 91 1 68 1 0 82 1 42 2 0 33 1 18 3 0 14 1 9 4 0 05 1 0 5 0 24;PROC PRINT;PROC LIFETEST METHOD=lt PLOTS=(s) WIDTH=1; TIME t*censor(0); FREQ f;RUN;59 The LIFETEST Procedure Life Table Survival Estimates Conditional Effective Conditional Probability Interval Number N