心血管病藥物臨床綜合評價指南

1、心血管病藥品臨床綜合評價 技術(shù)指南介紹2020年10月目 錄評價設(shè)計與分析方法0304評價內(nèi)容與維度案例分享0102背景1背景060102030405安全性有效性經(jīng)濟(jì)性創(chuàng)新性適宜性可及性2評價內(nèi)容與維度本指南涉及的心血管藥物： 抗心絞痛藥 抗心律失常藥 抗心力衰竭藥 抗高血壓藥 抗休克藥 調(diào)脂及抗動脈粥樣硬化藥 抗栓藥對心血管病藥品質(zhì)量及上市前后出現(xiàn)的或可能出現(xiàn) 的用藥風(fēng)險進(jìn)行科學(xué)評估。用藥風(fēng)險包括：藥品不良反應(yīng)其他與用藥有關(guān)的不良事件發(fā)生風(fēng)險重點(diǎn)關(guān)注： 真實世界中的安全性評價遠(yuǎn)期安全性評價 特殊人群中的安全性評價2-1安全性評價（一）評價內(nèi)容2-1安全性評價（二）指標(biāo)選擇安全性評價指標(biāo)及資料

2、來源藥品安全性基礎(chǔ)信息 藥品概況（名稱、成分、劑型、規(guī)格、 全球上市信息） 藥品安全信息（禁忌證、注意事項、藥 物相互作用、藥物過量、特殊人群用藥、 人種間差異、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性等）用藥錯誤信息（技術(shù)環(huán)節(jié)、管理環(huán)節(jié)等） 政府管理措施（撤市、產(chǎn)品召回、安全 性警告、說明書修改等）患者用藥后引起的藥品不良反應(yīng)和/或不 良事件發(fā)生率新的和嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)和/或不 良事件2-1安全性評價心血管病藥品安全性常用評價指標(biāo)2-1安全性評價（三）安全性測量評價證據(jù) 首選國內(nèi)藥監(jiān)部門提供的藥品 質(zhì)量及不良反應(yīng)監(jiān)測結(jié)果； 其次應(yīng)獲取臨床藥品使用安全 數(shù)據(jù)； 可綜合參考文獻(xiàn)的系統(tǒng)評價/Meta分析證據(jù)。

3、同類藥物安全性比較，關(guān)注不良反應(yīng)發(fā)生率和/或嚴(yán)重程度的差異重點(diǎn)采用真實世界研究、文獻(xiàn)評價等方法，關(guān)注嚴(yán)重不良反應(yīng)的比較；真實世界研究建議參考相關(guān)指南規(guī)范，綜合利用醫(yī)療機(jī)構(gòu)、疾病登記系統(tǒng)等數(shù)據(jù)開展研究，全面考察 真實世界中藥品近、遠(yuǎn)期安全性差異、不同患者群體的安全性差異等。2-2有效性評價（一）評價內(nèi)容心血管病藥品使用后對患者疾病狀況 的改善程度進(jìn)行科學(xué)評估 疾病狀況的改善包括：癥狀改善預(yù)后改善 終點(diǎn)指標(biāo)：國內(nèi)外診療規(guī)范及指 南建議的終點(diǎn)指標(biāo)，即心血管藥 品對以下事件的影響：死亡率：全因死亡、心血管死亡等心血管事件：心肌梗死、卒中、心 力衰竭、血運(yùn)重建等（二）指標(biāo)選擇2-2有效性評價心血管病藥品

4、有效性評價常用替代指標(biāo)調(diào)脂及抗動脈粥樣硬化藥 血脂檢測指標(biāo)下降水平 血脂達(dá)標(biāo)率 斑塊容積變化（冠狀動脈、頸動脈、下肢動脈）替代指標(biāo)：實驗室測量指標(biāo)、臨床癥狀或體征 變化等。 采用替代指標(biāo)，需要說明其合理性，如文 獻(xiàn)支持替代指標(biāo)與終點(diǎn)指標(biāo)之間有強(qiáng)關(guān)聯(lián) 等。2-2有效性評價2016年JAMA薈萃分析：LDL-C降幅決定了終點(diǎn)事件風(fēng)險的下降程度中國成人血脂異常防治指南（2016年）：LDL-C達(dá)標(biāo)作為首要干預(yù)目標(biāo)2-2有效性評價（三）有效性測量從心臨數(shù)據(jù)床。療效或?qū)嶋H效果指標(biāo)中選優(yōu)。新藥，當(dāng)隨機(jī) 對照臨床試驗（RCT）的 療效數(shù)據(jù)可獲得并適用時， 優(yōu)先選擇臨床療效數(shù)據(jù)； 已上市多年藥品，建議使 用真

5、實世界研究中實際效有效性指果標(biāo)數(shù)測據(jù)量。，推薦參 考相關(guān)疾病診療指南推薦 的測量方法，或相關(guān)疾病 領(lǐng)域臨床常用測量方法。PCT、RCT數(shù)據(jù)選擇，優(yōu) 先考慮基于中國人群開展 的大樣本、多中心數(shù)據(jù)或含有中國人群的國際多中當(dāng) 無 法 獲 得 含 有中國人群的數(shù)據(jù)時，可以使用基于其他 國家或地區(qū)人群的數(shù) 據(jù)，但需要清晰地解 釋使用這些數(shù)據(jù)的合 理性，強(qiáng)調(diào)人群之間 潛在的差異，并需要 對關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行敏感 性分析。成本分類 成本測算角度成本測量（計量單位、數(shù)量） 藥品價格成本貼現(xiàn)應(yīng)用經(jīng)濟(jì)學(xué)的理論基礎(chǔ)，比較分析心血管病藥物之間的經(jīng)濟(jì)成本和健康回報，形成決策所需的優(yōu)選 方案。評估方法包括成本-效果分析（CEA

6、）、成本-效用分析（CUA）、成本-效益分析（CBA）、最小成本分析（CMA）等4種方法，以及增量分析的方式，在條件允許的情況下優(yōu)先考慮成本- 效用分析。經(jīng)濟(jì)性評估實施主要參考現(xiàn)有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評估指南。2-3經(jīng)濟(jì)性評價（一）評價內(nèi)容效果/療效 效用（QALY） 效益 健康產(chǎn)出貼現(xiàn) 臨床結(jié)果外推臨床結(jié)果指標(biāo)選擇與測量成本指標(biāo)選擇與測量2-3經(jīng)濟(jì)性評價經(jīng)濟(jì)性評價方法健康產(chǎn)出指標(biāo)適用范圍成本-效用分析質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs)比較臨床產(chǎn)出指標(biāo)不同的心血管病藥物；（CUA）體現(xiàn)治療方案對患者生存時間和生命質(zhì)量的影響，尤其適用心血管等慢性病治療藥物的經(jīng)濟(jì)性評價。成本-效果分析臨床效果指標(biāo)比較相同臨床產(chǎn)出

7、的不同心血管病藥物；（CEA）產(chǎn)出指標(biāo)只體現(xiàn)或主要體現(xiàn)在某一個臨床產(chǎn)出指標(biāo)時。有多個指標(biāo)反映時，應(yīng)采用對疾病治療或?qū)颊咦顬橹匾男Ч笜?biāo)，可以多個效果指標(biāo)分別進(jìn)行成本-效果分析。成本-效益分析意愿法或人力資本法等方心血管病藥物的健康產(chǎn)出難以采用質(zhì)量調(diào)整生命年或其他任何單（CBA）法轉(zhuǎn)換為貨幣指標(biāo)個效果指標(biāo)測量時可用；需解釋健康產(chǎn)出轉(zhuǎn)換成貨幣值采用的所有步驟和方法，并使用敏感性分析驗證主要假設(shè)。最小成本分析心血管藥物及其對照藥物的重要臨床產(chǎn)出相同或無臨床意義差（CMA）異；在證明不同心血管病藥物臨床產(chǎn)出的無差異時，統(tǒng)計學(xué)無差異和臨床無差異均可以接受，當(dāng)存在公認(rèn)的臨床無差異標(biāo)準(zhǔn)時，以臨床無差異為

8、準(zhǔn)。增量分析2-3經(jīng)濟(jì)性評估 CEA和CUA是按照增量分析結(jié)果進(jìn)行決策。 在干預(yù)藥物和對照藥物之間進(jìn)行成本和健康 產(chǎn)出兩個維度的比較，計算兩方案之間的增 量 成 本 - 效 果 比 （ I n c r e m e n t a l C o s t- Effectiveness Ratio，ICER）。 ICER對比意愿支付閾值（WTP），決定干預(yù) 藥物相較于對照藥物是否更加經(jīng)濟(jì)。 對主要參數(shù)的不確定性進(jìn)行全面分析。 確定型敏感性分析（單因素、多因素、極值 分析法等 ），概率敏感性分析(蒙特卡洛模 擬)。 常見的不確定性參數(shù)有藥品價格、治療效果、轉(zhuǎn)移概率等。每一個不確定性參數(shù)的取值 范圍需要有充分

9、依據(jù)。不確定性分析 是否填補(bǔ)未滿足的健康需求 填補(bǔ)現(xiàn)有心血管病藥品在治愈或改善目標(biāo)疾 病癥狀有顯著效果 用藥創(chuàng)新在疾病或傷痛治療方面有更高的安全性、有效性和實用性 在治療方案、適用人群、給藥間隔、給藥 周期、藥品劑型、給藥途徑、拆分包裝和 藥品儲存條件方面存在技術(shù)創(chuàng)新2-4創(chuàng)新性評價（一）臨床創(chuàng)新性（二）產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新性是否為本土研發(fā)的原研藥是否獲得國內(nèi)藥品結(jié)構(gòu)或制劑工藝方 面的專利2-5適宜性評價標(biāo)簽標(biāo)注完整性藥品說明書是否明確標(biāo)注年齡別、體重別或 體表面積別劑量標(biāo)準(zhǔn)劑型和口味是否適宜服用是否有特殊的存儲條件是否需要特殊裝置用藥后是否需要監(jiān)測或隨訪服務(wù)等（一）藥品技術(shù)適宜性2-5適宜性評價用途合理

10、性 是否符合藥品說明書范圍用 超藥品說明書用藥是否有充分 理由 用藥是否針對適應(yīng)癥聯(lián)合用藥是否合理用藥是否準(zhǔn)確排除禁忌癥患者服藥時間間隔是否恰當(dāng)用藥療程長短是否符合患者、 病、藥理特點(diǎn)是否符合臨床指南規(guī)范用藥等用藥適宜性疾（二）藥品使用適宜性給藥適宜性 藥品用量是否符合患者的年齡、 體重、體表面積和當(dāng)時的身體狀 況 給藥途徑是否根據(jù)病人情況和藥 物特點(diǎn)來選擇給藥時間是否正確2-6可及性評價藥品價格水平可獲得性可負(fù)擔(dān)性比較目標(biāo)藥品與同類藥品 在國內(nèi)市場的單位價格比較藥品與國際藥品價， 可計算藥品中位價格與最 近一年的藥品國際中位價 格購買力平價之比（ Median price ratio， MP

11、R）格，醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)藥品配備率某通用名藥品可獲得率RM=配備該藥品的機(jī)構(gòu)數(shù)/調(diào)查機(jī)構(gòu)總數(shù)*100%一般認(rèn)為配備率50 為可獲得率較低，5080為可獲得率較好，80為可獲得率很 好分別針對城鎮(zhèn)和農(nóng)村居民,依據(jù)我國城鄉(xiāng)居民的平 均收入數(shù)據(jù)，按藥品的災(zāi) 難性支出影響和致貧作用 等方法進(jìn)行評價 可通過人均年用藥治療費(fèi) 用占城鄉(xiāng)居民家庭年可支 配收入比重獲得參考WHO/HAI藥物可及性調(diào)查法制定原則3評價設(shè)計與分析方法 當(dāng)研究時限緊迫或二手證據(jù)資料較為充分時，通常采用快 速綜合評價法評價目標(biāo)藥品（基于文獻(xiàn)快速綜合評價、基 于專家咨詢/問卷的快速綜合評價）快速綜合評 價 當(dāng)研究時限允許時，可選擇完整綜合評

12、價法評價目標(biāo)藥品， 提高研究結(jié)果的可信度（通常包含臨床試驗設(shè)計）完整綜合評 價（一）評價類型3評價設(shè)計與分析方法評價背景類似于縮略版綜述，其核心是闡述立題依據(jù)評價目的運(yùn)用何種理論和方法，解決何種主要問題，達(dá)到何種主要目的評價角度全社會角度、衛(wèi)生體系角度、醫(yī)療保障支付方角度、醫(yī)療機(jī)構(gòu)角度以及患者角度目標(biāo)人群明確待評藥品的目標(biāo)人群以及納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)待評估藥品與對照藥品劑型、規(guī)格、用法用量、給藥方式、合并用藥等信息評價維度及核心指標(biāo)選擇安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性及 政策評價維度研究方法選擇性定性定量結(jié)合的方法，收集一手和二手證據(jù)進(jìn)行分析藥物（二）評價原則與步驟3評價設(shè)計與分析

13、方法檢索文獻(xiàn)建立納入、 排除標(biāo)準(zhǔn)證據(jù)評價 與證據(jù)整合質(zhì)量控制確定研究問題通常情況下， 推薦將問題轉(zhuǎn) 化成PICO(TS)形式，有助于 研究的開展根據(jù)前期研究 問題形成簡練、有效的檢索 主題詞并確定 相關(guān)檢索源， 制定有效的檢 索策略根據(jù)研究領(lǐng)域、 目標(biāo)人群、 評價藥品、 結(jié) 局指標(biāo)、 研究 類型等相關(guān)因 素， 建立納入 和排除標(biāo)準(zhǔn)， 篩選文獻(xiàn)對 納 入 系 統(tǒng) 評 價 的 單 個 研 究 的 偏 倚 風(fēng) 險 評 估 、 對 總 體 證 據(jù) 的質(zhì)量分級對 整 個 操 作 環(huán) 節(jié) 進(jìn) 行 質(zhì) 量 控 制（三）文獻(xiàn)綜述法3評價設(shè)計與分析方法評價藥物安全性和有效性的“金標(biāo)準(zhǔn)”特點(diǎn)： 最大限度地減少影響

14、因果推斷的因素 研究的結(jié)論和證據(jù)確定性、可靠性較高研究結(jié)果應(yīng)用的局限性：嚴(yán)苛的納排標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致研究結(jié)果的外推性較差有限的樣本量和較短的隨訪時間導(dǎo)致對罕見不良事 件探測不足實際的醫(yī)療環(huán)境下，對醫(yī)療干預(yù)及其最終結(jié)果的評估特點(diǎn)： 在臨床醫(yī)療實際環(huán)境條件下，將相關(guān)醫(yī)療干預(yù)措施用 于具有代表性的患者群體 采用對利益相關(guān)者有重要意義的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評估 緊密貼近臨床醫(yī)療實際，可更好地為醫(yī)療決策提供科 學(xué)依據(jù)（四）隨機(jī)對照試驗（RCT）（六）實效性臨床隨機(jī)試驗（PCT）心血管病藥物臨床綜合評價主要依托醫(yī)療機(jī)構(gòu)患者層面真實世界數(shù)據(jù)實現(xiàn)，可將臨床藥品綜合評價結(jié)果與評 價藥物的RCT結(jié)果進(jìn)行比較，且PCT研究應(yīng)嚴(yán)格遵照

15、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范要求開展設(shè)計與實施， 同時可參考藥物臨床試驗、藥物臨床試驗與GCP實用指南、真實世界研究指南等國內(nèi)出版物，進(jìn)行藥物臨床 試驗設(shè)計。 其他流行病學(xué)研究設(shè)計方法如橫斷面研究、（巢式）病例對照研究、隊 列研究（回顧性隊列和前瞻性隊列）、典 型案例研究等 定性調(diào)查如關(guān)鍵知情人訪談、焦點(diǎn)小組座談、德爾菲調(diào)查等3評價設(shè)計與分析方法（六）其他研究設(shè)計方法和調(diào)研方法 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型采用圖形結(jié)構(gòu)、公式等方式對疾病的自然轉(zhuǎn)歸過程和藥品治療干預(yù) 對該疾病轉(zhuǎn)歸過程的影響以及相關(guān)醫(yī)藥消費(fèi)進(jìn) 行抽象模擬 預(yù)算影響分析模型BIA旨在判斷某個 心血管病藥品入市、臨床使用或擴(kuò)大應(yīng)用對于 患者、醫(yī)院、醫(yī)保

16、及衛(wèi)生財政的經(jīng)濟(jì)影響，BIA 測算時間區(qū)間一般為3-5年3評價設(shè)計與分析方法藥品預(yù)算影響分析參數(shù)表（七）模型研究案例分享：美阿沙坦鉀綜合評價PART 目的 評估美阿沙坦鉀的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性及適宜性基于綜合價值判斷，提供定價及醫(yī)保支付決策證據(jù) 設(shè)計研究角度衛(wèi)生體系角度研究方法流行病統(tǒng)計學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、衛(wèi)生技術(shù)評估、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究維度安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、適宜性PICO原則：P：成人原發(fā)性高血壓患者；I ：美阿沙坦鉀；C： 纈沙坦（代文）、 奧美 沙坦酯（傲坦）；O：臨床效果指標(biāo)（近期效果+遠(yuǎn)期效果），費(fèi)用指標(biāo)（直接治療成本）4美阿沙坦鉀綜合評價4評價框架4安全性評價美阿沙坦對比安慰劑/其他ARB類藥物治療高血壓的安全性評價熱圖4有效性評價美阿沙坦對比安慰劑/其他ARB類藥物治療高