黏膜免疫系統(tǒng)

1、粘膜免疫系統(tǒng)（Mucosal immune system,MIS ）是指廣泛分布于呼吸道、胃腸道、泌 尿生殖道粘膜下及一些外分泌腺體處的淋巴組織，是執(zhí)行局部特異性免疫功能的主要 場所。1簡介粘膜免疫系統(tǒng)是機(jī)體整個(gè)免疫網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，又是具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)和功能的獨(dú)立 免疫體系，它在抵抗感染方面起著極其重要的作用，粘膜表面與外界抗原（比如食物、 共生菌、有害病原體等）直接接觸，是機(jī)體抵抗感染的第一道防線。而且，實(shí)驗(yàn)證明， 通過粘膜免疫后，粘膜局部的抗體比血清抗體出現(xiàn)的早、效價(jià)高且維持時(shí)間長。粘膜 免疫系統(tǒng)構(gòu)成了機(jī)體的第一道防線，它可以將外來病原微生物或其他外來抗原在侵入 機(jī)體組織之前被消滅，不至于

2、對(duì)機(jī)體組織造成損傷?，F(xiàn)將動(dòng)物粘膜免疫系統(tǒng)作一簡要 概述，錯(cuò)誤和不足之處請(qǐng)讀者指正。2構(gòu)成與功能粘膜免疫系統(tǒng)由腸粘膜相關(guān)淋巴組織（GALT）、支氣管粘膜相關(guān)淋巴組織（BALT）、 眼結(jié)膜相關(guān)淋巴組織（CALT）和泌尿生殖道粘膜相關(guān)淋巴組織（UALT）四部分構(gòu)成， 它們?cè)诳共《久庖叻磻?yīng)中起著非常重要的作用。粘膜免疫系統(tǒng)主要由粘膜結(jié)合淋巴組織（MALT）構(gòu)成。所謂粘膜結(jié)合淋巴組織，即沿 著呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘膜上皮及某些外分泌腺（哈德氏腺、胰腺、乳腺、 淚道、唾液腺分泌管等）分布并廣泛存在于上皮下的淋巴組織，是粘膜接觸并攝取抗 原和最初免疫應(yīng)答產(chǎn)生的部位。粘膜免疫系統(tǒng)擔(dān)負(fù)著哨兵的責(zé)任，區(qū)分無

3、害與有害以 決定是放過去（耐受）還是攔下來（免疫反應(yīng)）。粘膜免疫系統(tǒng)主要是通過產(chǎn)生分泌 型IgA（ sIgA）和IgM發(fā)揮作用，sIgA可以阻止微生物在粘膜上皮層駐扎繁殖，禁止 它們進(jìn)入上皮層。特殊的位置、極其重要的作用使粘膜免疫系統(tǒng)形成與外周免疫系統(tǒng) 迥然不同的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)、淋巴細(xì)胞和免疫反應(yīng)分子機(jī)制。從數(shù)量上說，粘膜免疫系統(tǒng) 是免疫系統(tǒng)中最大的，這里淋巴細(xì)胞的數(shù)量比其他部分的總和還要多，60%T細(xì)胞的 工作崗位在粘膜。3解剖學(xué)性質(zhì)粘膜免疫系統(tǒng)的淋巴組織有兩個(gè)基本特征：一是接近抗原，二是誘導(dǎo)和效應(yīng)位點(diǎn)的區(qū) 域化，以消化道相關(guān)淋巴組織（GALT）為例：消化道相關(guān)淋巴組織由Peyer結(jié)（PP）、

4、腸系膜淋巴結(jié)（MLN）以及分散在粘膜固有層（LP）和腸上皮中的大量淋巴細(xì)胞組成。PP中有明確的T細(xì)胞區(qū)和B細(xì)胞區(qū)，是典型的二級(jí)淋巴器官，位于小腸系膜的對(duì)側(cè)， 與腸腔僅隔一層立方上皮細(xì)胞。這層上皮細(xì)胞被稱為濾泡相關(guān)上皮，之中除了普通的 腸細(xì)胞、各種類型的淋巴細(xì)胞外，還有一種特殊的上皮細(xì)胞（M細(xì)胞），負(fù)責(zé)攝取和 轉(zhuǎn)運(yùn)抗原。腸系膜淋巴結(jié)也是二級(jí)淋巴器官，與PP通過淋巴管道相連，又經(jīng)胸導(dǎo)管外 通血液，是粘膜與外周免疫系統(tǒng)的中轉(zhuǎn)站。腸腔抗原被M細(xì)胞攝取運(yùn)送到Peyer結(jié)（PP），經(jīng)抗原遞呈細(xì)胞（APC）加工并遞呈 給T細(xì)胞，淋巴濾泡被激活，產(chǎn)生致敏的T、B淋巴細(xì)胞和記憶型T、B淋巴細(xì)胞；致 敏的T、B淋

5、巴細(xì)胞經(jīng)腸系膜淋巴集結(jié)進(jìn)入血液，通過血液循環(huán)大部分被帶到粘膜固有 層，少部分進(jìn)入其他外分泌組織。如果說Peyer和腸系膜淋巴結(jié)（MLN）是誘導(dǎo)位點(diǎn)，那么粘膜固有層和腸粘膜上皮中 的淋巴細(xì)胞就是局部免疫的效應(yīng)位點(diǎn)。淋巴固有層中有免疫系統(tǒng)中的大多數(shù)成分：大 量的B細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞。腸上皮細(xì)胞中總細(xì)胞數(shù)的15% 是淋巴細(xì)胞，淋巴細(xì)胞的90%是T細(xì)胞。腸上皮淋巴細(xì)胞是離抗原最近的淋巴細(xì)胞群。局部粘膜免疫的誘導(dǎo)位點(diǎn)誘導(dǎo)部位為首次接觸抗原并誘導(dǎo)起始反應(yīng)的部位，主要有一些粘膜相關(guān)的淋巴組織， 包括腸道相關(guān)淋巴組織、支氣管相關(guān)淋巴組織和近幾年發(fā)現(xiàn)的眼結(jié)膜相關(guān)淋巴組織或 微褶細(xì)胞（M細(xì)

6、胞）等具有生發(fā)中心的上皮淋巴組織。當(dāng)病原體與之接觸，即被攝取， 誘導(dǎo)T細(xì)胞和B細(xì)胞反應(yīng)。在IgA的誘導(dǎo)位點(diǎn)可以出現(xiàn)所有的免疫活性細(xì)胞，如CD4+、 Th細(xì)胞、CD8+、CTLs、B細(xì)胞和輔助細(xì)胞。這些細(xì)胞調(diào)節(jié)抗原特異性效應(yīng)細(xì)胞的產(chǎn) 生，參與粘膜表面的體液免疫和細(xì)胞免疫。局部粘膜免疫的效應(yīng)位點(diǎn)局部粘膜免疫的效應(yīng)部位包括腸道、呼吸道、生殖道等粘膜的固有層及一些腺體如乳 腺和淚腺等。已知人類淚腺中85%的抗體為sIgA。禽類特有的哈德氏腺是一個(gè)局部免 疫器官。腸道粘膜固有層是最大的粘膜效應(yīng)位點(diǎn)，可分離到大量的IgA型漿細(xì)胞。其 主要細(xì)胞成分為淋巴細(xì)胞，其中B細(xì)胞占20% 40% , T細(xì)胞占40%

7、60%，巨噬細(xì) 胞占10%,嗜酸性粒細(xì)胞占5% , T細(xì)胞大部分為CD3+、CD4+、CD8-,起促進(jìn)免疫的 功能。約1/3的T細(xì)胞是CD3+、CD4-、CD8+，起細(xì)胞毒性作用。在抗原刺激IgA誘導(dǎo)部位之后，粘膜結(jié)合淋巴組織內(nèi)的B細(xì)胞和T細(xì)胞被致敏，致敏 的T細(xì)胞和B細(xì)胞通過淋巴管離開粘膜結(jié)合淋巴組織，并通過胸導(dǎo)管進(jìn)入血液循環(huán)， 之后進(jìn)入效應(yīng)部位。在這里B細(xì)胞定居下來，并在抗原、T細(xì)胞及細(xì)胞因子的刺激下 增殖變成成熟的IgA漿細(xì)胞，并分泌IgA。4粘膜免疫系統(tǒng)的體液免疫體液免疫是粘膜免疫效應(yīng)的主要過程，即產(chǎn)生分泌型免疫球蛋白A （sIgA ）。據(jù)研究， 人體每天分泌sIgA的量約為30 -

8、60mg/kg，超過其它免疫球蛋白的量。IgA在漿細(xì)胞產(chǎn)生后，由J-鏈（含胱氨酸較多的酸性蛋白）連接成雙聚體分泌出來。當(dāng) IgA通過粘膜或漿膜上皮細(xì)胞向外分泌時(shí)，與上皮細(xì)胞產(chǎn)生的分泌片段連接成完整的 slgA，釋放到分泌液中，與上皮細(xì)胞緊密連接在一起，分布在粘膜或漿膜表面發(fā)揮免 疫作用。由于外分泌液中slgA含量多，又不容易被蛋白酶破壞，故成為抗感染、抗過 敏的一道主要屏障。其綜合功能機(jī)制歸納如下：（1）阻抑粘附slgA可阻止病原微生物粘附于粘膜上皮細(xì)胞表面，其作用可能是： slgA使病原微生物發(fā)生凝集，喪失活動(dòng)能力而不能粘附于粘膜上皮細(xì)胞；slgA與微 生物結(jié)合后，阻斷了微生物表面的特異結(jié)合

9、點(diǎn)，因而喪失結(jié)合能力；：slgA與病原微 生物抗原結(jié)合成復(fù)合物，從而刺激消化道、呼吸道等粘膜的杯狀細(xì)胞分泌大量粘液，沖洗粘膜上皮，妨礙微生物粘附。（2）免疫排除作用slgA對(duì)由食物攝入或空氣吸入的某些抗原物質(zhì)具有封閉作用，使 這些抗原游離于分泌物，便于排除，或使抗原物質(zhì)局限于粘膜表面，不致進(jìn)入機(jī)體， 從而避免某些過敏反應(yīng)的發(fā)生（如食物過敏反應(yīng)）。（3）溶解細(xì)菌 不論血清型IgA或slgA均無直接殺菌作用，但可與溶菌酶、補(bǔ)體共 同作用，引起細(xì)菌溶解。（4）中和病毒 存在于粘膜局部的特異性slgA不需要補(bǔ)體的參與，即能中和消化道、 呼吸道等部位的病毒，使其不能吸附于易感細(xì)胞上。（5）介導(dǎo)ADCC作

10、用 小腸淋巴細(xì)胞表達(dá)IgA的FcR，它們屬于由IgA介導(dǎo)ADCC作 用的淋巴細(xì)胞，但這種效應(yīng)也可能導(dǎo)致上皮細(xì)胞損傷。5粘膜免疫系統(tǒng)的細(xì)胞免疫粘膜免疫系統(tǒng)的細(xì)胞免疫包括上皮淋巴細(xì)胞、粘膜固有層免疫細(xì)胞、T細(xì)胞及3細(xì)胞 免疫等。上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（IEL）是體內(nèi)最大的淋巴細(xì)胞群。由于離腸腔很近而成為粘膜 免疫系統(tǒng)中首先與細(xì)菌、食物抗原接觸的部位。IEL中，90%是CD3+T細(xì)胞，少于6% 是分泌抗體的B細(xì)胞，此外還存在極少量的非T非B的裸細(xì)胞（naked cell）。IEL的主 要功能是宿主對(duì)病原體入侵及上皮細(xì)胞變性作出快速反應(yīng)機(jī)制的溶細(xì)胞活動(dòng)。IEL因其 可產(chǎn)生與Th1、Th2功能相關(guān)的因子。因此，

11、具有調(diào)節(jié)其它淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞的功 能。IEL還具有對(duì)食物抗原耐受和刺激上皮細(xì)胞更新功能。6雞的支氣管粘膜相關(guān)淋巴組織（BALT）雞的支氣管粘膜相關(guān)淋巴組織（BALT）分布在次級(jí)支氣管及其末端開口處，火雞的支 氣管粘膜相關(guān)淋巴組織分布在初級(jí)支氣管和次級(jí)支氣管交界處。禽類的支氣管粘膜相 關(guān)淋巴組織為缺少纖毛、有不規(guī)則微絨毛的扁平上皮細(xì)胞，其表面有深凹陷，胞漿內(nèi) 溶酶體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)較少。淋巴組織的淋巴小結(jié)體積與數(shù)量與日齡有關(guān)。7眼結(jié)膜相關(guān)淋巴組織（CALT）近年來，人們開始對(duì)眼結(jié)膜相關(guān)淋巴組織進(jìn)行研究，對(duì)兔、豬、火雞和雞的眼結(jié)膜研 究表明，這些動(dòng)物的眼結(jié)膜上有眼結(jié)膜相關(guān)淋巴組織，CALT主要集中在下眼

12、瞼結(jié)膜穹 隆處，上眼瞼也有CALT，但淋巴小結(jié)數(shù)量少且分散，主要集中在鼻淚管周圍，CALT 結(jié)構(gòu)與GACT和BACT極為相似。研究表明，CALT是眼區(qū)重要的免疫應(yīng)答組織之一， 協(xié)同哈德氏腺完成獨(dú)特的局部免疫功能，同時(shí)參與全身免疫應(yīng)答的調(diào)控。8粘膜淋巴細(xì)胞的歸巢性1964年James Gowans發(fā)現(xiàn)在粘膜致敏活化的淋巴細(xì)胞經(jīng)胸導(dǎo)管、血液又落戶于粘膜 部位發(fā)揮針對(duì)同一抗原的免疫反應(yīng)發(fā)揮作用，而外周組織中活化的淋巴細(xì)胞就不會(huì)進(jìn) 入粘膜。這種現(xiàn)象的一個(gè)好處是在粘膜某一處致敏的淋巴細(xì)胞可以傳播到粘膜組織的 各個(gè)部位，稱之為common mucosal system現(xiàn)象。例如，在人體細(xì)菌性抗原從腸 道吸

13、收后可以在乳腺產(chǎn)生特異性抗細(xì)菌性IgA,在支氣管致敏的細(xì)胞可以游走至腸粘 膜固有層，鼻咽部暴露于某抗原可以同時(shí)在直腸、呼吸道、陰道產(chǎn)生IgA和IgG，據(jù) 此有人就把從IgA誘導(dǎo)部位（BALT或GALT）到粘膜效應(yīng)部位（呼吸道、消化道、泌尿生 殖道的固有層和分泌腺體）這一系統(tǒng)稱為共同粘膜免疫系統(tǒng)。共同粘膜免疫系統(tǒng)內(nèi)特殊 部位的細(xì)胞因子、誘導(dǎo)細(xì)胞、效應(yīng)細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的機(jī)理，尚未完全搞清楚。所以 要想引起粘膜保護(hù)反應(yīng)，必須經(jīng)粘膜途徑免疫，皮下注射、肌肉注射多無效。9粘膜免疫系統(tǒng)的應(yīng)用動(dòng)物機(jī)體粘膜系統(tǒng)的體液免疫和細(xì)胞免疫在抵抗病原微生物入侵方面均發(fā)揮十分重要 的作用，粘膜免疫系統(tǒng)的研究不僅為傳統(tǒng)的免疫學(xué)增加了內(nèi)容，也為很多疾病的致病 機(jī)理、病原與宿主的關(guān)系、疫苗與預(yù)防制劑的研究提供了思路與方法。目前，通過粘膜免疫途徑的免疫方法在生產(chǎn)實(shí)踐中已被廣泛應(yīng)用，且有效地預(yù)防了一 些畜禽傳染病。鼻粘膜給藥進(jìn)行粘膜免疫簡便易行，