臨床試驗方案

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔傾情為你奉上精選優(yōu)質(zhì)文檔傾情為你奉上專心專注專業(yè)專心專注專業(yè)精選優(yōu)質(zhì)文檔傾情為你奉上專心專注專業(yè)臨床試驗方案單純調(diào)強放療與調(diào)強放療聯(lián)合同期化療治療 = 2 * ROMAN II、 = 3 * ROMAN III期鼻咽癌的非劣效性 = 2 * ROMAN II期臨床試驗版 本 號：1.0版本日期：2016.11.02課 題 負(fù) 責(zé) 人： 郭翔課 題 研究單位： 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院鼻咽科臨床試驗申辦單位： 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院鼻咽科試驗方案摘要研究題目單純調(diào)強放療與調(diào)強放療聯(lián)合同期化療治療 = 2 * ROMAN II、 = 3 * ROMAN III期鼻咽癌的非劣效性 = 2 *

2、ROMAN II期臨床試驗研究目的比較單純調(diào)強放療與調(diào)強放療聯(lián)合同時期化療治療AJCC分期 = 2 * ROMAN II、 = 3 * ROMAN III期鼻咽癌患者的療效、副反應(yīng)與生活質(zhì)量試驗設(shè)計非劣效性 = 2 * ROMAN II期臨床試驗受試人群AJCC分期 = 2 * ROMAN II、 = 3 * ROMAN III期且EBV DNA水平4000copies/ml的鼻咽癌患者樣本含量試驗組和對照組各138例治療方案一：試驗組單純IMRT根治性放療治療條件：全程IMRT根治性放療PTVnx: 68-70Gy/30-32f PTVnd: 62-68Gy/30-32f PTV1: 60-

3、64Gy/30-32fPTV2: 54-58Gy/30-32f二：對照組1、順鉑配合IMRT同時期化療順鉑 100mg/m2 加入0.9%生理鹽水1000ml，靜脈滴注。d1; d22。推薦應(yīng)用2療程順鉑單藥同時期化療，順鉑每療程21天。如果受試者的毒性恢復(fù)未滿足下一程化療的標(biāo)準(zhǔn)，可適當(dāng)推遲下一程化療的開始時間。2、根治性放療治療條件：全程IMRT根治性放療PTVnx: 68-70Gy/30-32f PTVnd: 62-68Gy/30-32f PTV1: 60-64Gy/30-32fPTV2: 54-58Gy/30-32f研究持續(xù)時間預(yù)計試驗開始時間： 2016 年 12 月預(yù)計完成入組時間：

4、 2018 年 12 月 預(yù)計試驗結(jié)束時間： 2020 年 12 月主要療效指標(biāo)無進(jìn)展生存期（PFS）次要療效指標(biāo)完全緩解率（CRR）、總生存期（OS）、藥物安全性、生活質(zhì)量等安全性指標(biāo)癥狀體征，血、生化常規(guī)，化療毒性反應(yīng)觀察、不良事件（AE）、嚴(yán)重不良事件（SAE）療效評價療效評價采用WHO療效評價標(biāo)準(zhǔn)安全性評價安全性評價采用NCI-CTC標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計方法 主要療效指標(biāo)采用非劣效性檢驗。采用2檢驗、方差分析及Log-Rank檢驗分析療效指標(biāo)。用描述性方法和百分率等進(jìn)行安全性分析版本編號1.0 研究背景 鼻咽癌是我國華南地區(qū)最常見的頭頸部惡性腫瘤之一，具有惡性程度高，容易復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特性。由于

5、其解剖位置隱蔽，周圍重要器官多，且腫瘤細(xì)胞分化較差，98%以上為非角化性癌，放射治療是其唯一的根治性治療手段。 1998 年 Al-sarraf在 Journal of clinical oncology 上發(fā)表一篇關(guān)于同期放化療+輔助化療與單純放療比較治療局部中晚期鼻咽癌的的隨機對照研究結(jié)果，首次闡述了同期化療顯著提高局部晚期鼻咽癌生存率的作用【1】，其后中國內(nèi)地、香港、臺灣和東南亞等鼻咽癌高發(fā)地區(qū)也進(jìn)行了相關(guān)的隨機研究，這些大樣本的研究同樣得出了同期化療提高局部中晚期鼻咽癌療效的結(jié)果【2，3】。因此，目前同時期放化療是b期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。 然而，在上述的臨床研究中，放射治療技術(shù)采用的

6、均為二維的常規(guī)放療技術(shù)。由于鼻咽特殊的解剖結(jié)構(gòu)，對于局部晚期鼻咽癌患者來說，鼻咽癌靶區(qū)大且極不規(guī)則，常規(guī)放療由于技術(shù)的限制（危及器官劑量高）使提高局部病灶的劑量受到很大的限制。大量的臨床試驗和meta分析表明，在常規(guī)放療技術(shù)條件下，同期放化療確實可以提高局部中晚期的生存，然而同期放化療的生存獲益主要是通過提高局部控制率實現(xiàn)的【47】。 10余年來，調(diào)強放射治療技術(shù)的物理學(xué)優(yōu)勢以及鼻咽癌的臨床解剖和生物學(xué)特點，使得調(diào)強放射治療在鼻咽癌治療中得到廣泛應(yīng)用， III/IVa/b 期 5 年生存率達(dá)到 80%以上的水平。中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院報道的臨床 III期（243 例）5 年生存率 79.7%， IV

7、a 期（108） 67.9%， IVb 期（23）75%【8】；1中山大學(xué)另一個的另一組數(shù)據(jù)顯示，III 期（202 例）5 年生存率 79.9%， IV 期（76 例） 五年生存率為 70.5%【9】。 上述研究結(jié)果表明調(diào)強放射治療技術(shù)使鼻咽癌的治療療效達(dá)到一個新的高度。 在調(diào)強放射治療廣泛應(yīng)用的時代，同期放化療是否能夠像常規(guī)放射治療技術(shù)年代一樣可以提高局部晚期鼻咽癌的療效呢？從回顧性分析結(jié)果看，福建省腫瘤醫(yī)院 308 例臨床 III/IV 期患者，誘導(dǎo)化療+同期放化療 vs 誘導(dǎo)化療+調(diào)強放療的比較顯示（同期放化療 48 例） ，加或不加同期化療兩組 3 年總生存率分別為 89.1% vs

8、 89.2%，P=0.82。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 333 例臨床 III/IV 期患者調(diào)強放療條件下，同期化療方案為 DDP 30mg/m 2 , 每周方案。結(jié)果顯示, 有化療組的 5 年生存率分別為 70.2%，無化療組的 5 年生存率為 83.4%， P=0.223。 中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院報道的臨床 III 期病例 5 年局部區(qū)域無失敗生存率，無遠(yuǎn)轉(zhuǎn)生存率和疾病特異生存率，有無化療兩組分別96.9%vs82.（P=0.017） ， 81.3%vs81.3% 和 74.7%vs 78.9%, 僅僅表現(xiàn)為局部控制率的提高，優(yōu)勢沒有轉(zhuǎn)化為生存率優(yōu)勢【10】。從目前的回顧性分析來看，調(diào)強放射治療條件

9、下，加同期化療未能提高療效。 隨著調(diào)強放射治療技術(shù)（IMRT）在鼻咽癌的臨床研究中的應(yīng)用和治療的普及，同期放化療在提高局部控制率的作用就逐漸減弱。香港 NPC9901 研究顯示同期化療+輔助化療與單純放療相比，未能提高療效。香港 NPC9902研究在加入了加速超分割研究組（AF）后，僅 AF+同期化療組可以提高無復(fù)發(fā)生存率和無遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移率，而常規(guī)分割+同期化療組為陰性結(jié)果【1113】。 香港 NPC9901/9902 研究中，有 50%局部晚期鼻咽癌調(diào)強放療同步化療與調(diào)強放療的等效性比較研究 的患者采用了三維適形和調(diào)強放射治療技術(shù)， 可見調(diào)強放射治療技術(shù)的應(yīng)用，削弱了同期放化療+/-輔組化療在局

10、部晚期鼻咽癌中的作用。 并且同時期化療加重了鼻咽癌患者近期和遠(yuǎn)期副反應(yīng)的發(fā)生率，如血液毒性、體重下降及耳毒性等毒副反應(yīng)。在眾多化療藥物中，順鉑是治療中晚期鼻咽癌的經(jīng)典一線藥物。但是，由于順鉑引起的胃腸道反應(yīng)較重，例如劇烈的惡心、嘔吐等，導(dǎo)致部分患者不能耐受化療；順鉑直接損害腎實質(zhì)，治療時需要水化和利尿；順鉑的神經(jīng)毒性和放療后的遠(yuǎn)期毒性放射性聽神經(jīng)損傷疊加，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。 近幾年的研究提示血漿中的EBV DNA 拷貝數(shù)結(jié)合TNM分期可以篩選出低危的鼻咽癌患者。香港有一項研究提示，EBV DNA水平4000copies/ml的局部晚期鼻咽癌患者5年的總生存率只有54%，EBV DNA水

11、平4000copies/ml的患者5年的總生存率高達(dá)66%【14】。因此，根據(jù)現(xiàn)有的調(diào)強放射治療結(jié)果和同期化療的療效， 以及常規(guī)放射治療技術(shù)條件下同期化療獲益的人群， 我們有理由推斷，在調(diào)強放射治療條件下，對低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的低?；颊撸ˋJCC分期、期，且EBV DNA水平4000copies/ml），單純調(diào)強放療的療效應(yīng)該與同期 IMRT+化療相似。因此，對這部分患者開展降階梯治療（De-escalation）顯得尤為重要，采用經(jīng)濟有效的治療方案，在保證不減少低?；颊唛L期生存的同時，降低治療強度，減少治療的毒副反應(yīng)以及治療費用，仍是臨床急需解決的問題。1. Al-Sarraf M, LeBlan

12、c M, Giri PG, et al. Chemoradiotherapy versus radiotherapy inpatients with advanced nasopharyngeal cancer: phase III randomized Intergroup study0099. J Clin Oncol 1998;16:1310-1317.2. Chan ATC, Teo PML, Ngan RK, et al. Concurrent chemotherapy-RadiotherapyCompared With Radiotherapy Alone in Locoregio

13、nally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: Progression-Free Survival Analysis of a Phase III Randomized Trial. J Clin Oncol 2002;20:2038-2044.3. Lin JC, Jan JS, Hsu CY, et al. Phase III study of concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for advanced nasopharyngeal carcinoma: positive effe

14、ct on overall and progression-free survival. J Clin Oncol 2003;21:631-637.4.Baujat B, Audry H, Bourhis J, et al. Chemotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: an individual patient data meta-analysis of eight randomized trials and 1753 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:47-5

15、6.5. , et al. Chemotherapy and radiotherapy in nasopharyngeal carcinoma: an update of the MAC-NPCmeta-analysis. 2015 Jun;16(6):645-55. 6. Baujat B, Audry H, Bourhis J, et al. Chemotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: an individual patient data meta-analysis of eight randomized trial

16、s and 1753 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:47-56.7. Chan ATC, Teo PML, Ngan RK, et al. Concurrent chemotherapy-RadiotherapyCompared With Radiotherapy Alone in Locoregionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: Progression-Free Survival Analysis of a Phase III Randomized Trial. J Clin O

17、ncol 2002;20:2038-20448. 肖巍魏，盧泰祥，趙充等，調(diào)強放療技術(shù)對鼻咽癌 UICCAJCC 分期的影響, 中華放射腫瘤學(xué)雜志，2010,19(3): 181-1849. 趙充，肖巍魏，韓非等， 41 9 例鼻咽癌患者調(diào)強放療療效和影響，中華放射腫瘤學(xué)雜志，2010, 19(3): 191-19610. Lin JC, Liang WM, Jan JS, et al. Another way to estimate outcome of advancednasopharyngeal carcinoma-is concurrent chemoradiotherapy adeq

18、uate? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60:156-164.11. Lee AW, Lau WH, Tung SY, et al. Preliminary results of a randomized study on therapeutic gain by concurrent chemotherapy for regionally-advanced nasopharyngeal carcinoma: NPC-9901 Trial by the Hong Kong Nasopharyngeal Cancer Study Group. J Clin

19、Oncol 2005;23:6966-6975.12. Lee A, Tung SY, Chua DT, et al. Final report of NPC-9901trial on therapeutic gain and late toxicities attributed to concurrent-adjuvant chemotherapy for T14N23M0 nasopharyngeal carcinoma. Eur J Cancer Suppl, 2009, 7, 47113. Lee A, Tung SY, Chan AT, et al Final report of N

20、PC-9902 trial on therapeutic gain and late toxicities by concurrent-adjuvant chemotherapy and/or accelerated fractionation for T34N01M0 nasopharyngeal carcinoma Eur J Cancer Suppl, 2009, 7, 214. , , et al Plasma Epstein-Barr viral deoxyribonucleic acid quantitation complements tumor-node-metastasis

21、staging prognostication in nasopharyngeal carcinoma. 2006 Dec 1;24(34):5414-8.研究目的 這項非劣效性試驗旨在比較單純調(diào)強放療與調(diào)強放療聯(lián)合同時期化療治療AJCC分期 = 2 * ROMAN II、 = 3 * ROMAN III期鼻咽癌患者的療效、副反應(yīng)與生活質(zhì)量。2.1 主要研究目的無進(jìn)展生存期：比較調(diào)強放療聯(lián)合同時期化療與單獨調(diào)強放療治療AJCC分期 = 2 * ROMAN II、 = 3 * ROMAN III期鼻咽癌患者的無進(jìn)展生存期，療效判定標(biāo)準(zhǔn)采用WHO的藥物反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。2.2 次要研究目的比較調(diào)強放療聯(lián)合

22、同時期化療與單獨調(diào)強放療治療AJCC分期 = 2 * ROMAN II、 = 3 * ROMAN III期鼻咽癌患者的以下各方面。完全緩解率；總生存率；無轉(zhuǎn)移生存期；無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存期；安全性和不良事件。生活質(zhì)量3、研究設(shè)計本試驗是一個多中心、開放、隨機、平行對照、非劣效性的 = 2 * ROMAN II期臨床試驗，試驗將入組236例AJCC分期 = 2 * ROMAN II、 = 3 * ROMAN III期的鼻咽癌患者，計劃在24個月內(nèi)完成這項臨床研究。4、 研究人群4.1目標(biāo)人群及計劃入組數(shù)研究的目標(biāo)人群為組織學(xué)確認(rèn)的，且根據(jù)AJCC第七版鼻咽癌TNM新分期，屬于 = 2 * ROMA

23、N II、 = 3 * ROMAN III期，治療前EBV DNA水平4000copies/ml，既往未經(jīng)治療的鼻咽癌患者。根據(jù)目前的治療現(xiàn)狀， = 2 * ROMAN II、 = 3 * ROMAN III期鼻咽癌患者的3年P(guān)FS為90%左右，設(shè)定單獨IMRT放療組生存率不低于同時期放化療組10%為非劣效性， = 1 * ROMAN I類和 = 2 * ROMAN II類錯誤水平控制在=0.05，=0.2，計劃入組2年，隨訪3年，將上述數(shù)據(jù)代入Power and sample size calculation 非劣效性臨床試驗樣本含量估算公式，計算樣本量為每組125例，考慮到依從性和患者失訪

24、率為10%，因此，本次試驗試驗組和對照組各138例，即樣本量確定為276例。入組138例開始行中期評估，如果單獨IMRT放療組完全緩解率不低于同時期放化療組10%，則認(rèn)為單獨IMRT放療組治療有效，繼續(xù)入組患者，完成此項臨床試驗，反之提前終止該項臨床試驗。4.2 入組標(biāo)準(zhǔn)4.2.1 病理證實的WHO II 型或III型；4.2.2 分期為 = 2 * ROMAN II、 = 3 * ROMAN III期(AJCC 7th edition)；4.2.3 治療前EBV DNA水平4000copies/ml4.2.4 未行抗腫瘤治療的初次治療患者；4.2.5 無其他惡性腫瘤病史； 4.2.6 男性或

25、女性，年齡18-70歲；4.2.7 卡氏評分70分；4.2.8 肝腎功能正常：AST，ALT2.5倍正常值上限（有肝轉(zhuǎn)移者可放寬到5倍正常值上限），總膽紅素1.5倍正常上限；肌酐清除率60mL/min；4.2.9 足夠的骨髓功能：外周血白細(xì)胞4.0X109/L，中性粒細(xì)胞細(xì)胞2.0X109/L, 血紅蛋白90g/L，血小板100X109/L；4.2.10 在特定的擬定步驟開始之前簽署帶日期的知情同意書；4.2.11 配合規(guī)律隨訪；4.2.12 能夠遵守試驗的要求。4.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 4.3.1 已行抗腫瘤治療，包括化療、放療、手術(shù)； 4.3.2 治療前發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移； 4.3.3 處于妊娠或哺乳期

26、的女性； 4.3.4 不同意簽署知情同意書； 4.3.5 由于心理、社會、家庭及地理原因不能配合定期隨訪的患者； 4.3.6 同時接受其他臨床研究的試驗性治療（處于臨床研究的治療期）；4.3.7. 已知對可能使用的化療藥物過敏的； 4.3.8 伴有嚴(yán)重不可控制的感染或內(nèi)科疾?。?4.3.9 主要器官功能障礙，如失代償性心、肺、腎、肝功能衰竭，無法耐受放化療； 4.3.10 實驗室檢查：總膽紅素1.5倍正常值上限(ULN)；AST和/或ALT2.5倍正常值上限（ULN）且伴有堿性磷酸酶2.5倍正常值上限（ULN）； 4.3.11 有影響給藥、分布、代謝、排泄等因素，如有精神異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常

27、、慢性腹瀉、腹水、胸水等； 4.3.12 器官移植后長期使用免疫抑制劑者； 4.3.13 入組前有其他惡性腫瘤病史者，但非黑色素瘤的皮膚癌、原位宮頸癌無法耐受放化療、或已經(jīng)治愈的早期前列腺癌除外。4.4 退出標(biāo)準(zhǔn) 受試者不管因為何種原因中斷該臨床研究都視為退出。受試者可因為以下原因退出該項研究：4.4.1 受試者自愿退出或者受試者的合法代表要求受試者退出4.4.2 研究者認(rèn)為受試者繼續(xù)參加該項研究對受試者健康有害4.4.3 應(yīng)申辦者的特別要求同時，在以下情形下受試者必須退出：4.4.4 依從性極差達(dá)不到該項研究的要求 4.4.5 受試者beta-HCG試驗檢測結(jié)果表明受試者已懷孕。與此同時，妊

28、娠也將作為嚴(yán)重不良事件報告程序進(jìn)行報告4.4.6 使用違禁藥物或者其他研究者認(rèn)為會導(dǎo)致毒性反應(yīng)或影響試驗結(jié)果的物質(zhì)4.4.7 出現(xiàn)研究者認(rèn)為會顯著影響臨床狀態(tài)和研究終點的疾病或狀態(tài)4.4.8 原發(fā)腫瘤的進(jìn)展或復(fù)發(fā)4.4.9 出現(xiàn)第二原發(fā)癌4.4.10 中斷研究藥物的預(yù)期治療超過2周4.4.11 患者失訪4.4.12 受試者死亡 受試者一旦退出，都必須在受試者的病例報告表及病歷上記錄其退出的原因。對因為不良事件或者臨床實驗室檢測結(jié)果異常而退出的所有受試者都必須進(jìn)行隨訪直到受試者恢復(fù)或者穩(wěn)定，并記錄之后的轉(zhuǎn)歸情況。5、研究實施5.1入組前初步檢查5.1.1 臨床檢查（治療開始前2周內(nèi)） 病史詢問和

29、體格檢查，包括：身高，體重，功能狀態(tài)，生命體征（脈率，血壓，體溫），神經(jīng)系統(tǒng)檢查。頭部及頸部檢查包括詳細(xì)的淋巴結(jié)描述和鼻咽部檢查。5.1.2 實驗室檢查（治療開始前1周內(nèi)）血液學(xué)：血細(xì)胞計數(shù)，包括白細(xì)胞計數(shù)、分類，血紅蛋白和血小板計數(shù)。生化檢查：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，膽紅素，血清肌酐，血漿清除率；EB病毒血清學(xué)檢查（選做）：EB病毒抗體兩項（VCA-IgA，EA-IgA），EB病毒DNA拷貝數(shù)。5.1.3 影像學(xué)檢查（治療開始前3周內(nèi)）鼻咽部和頸部MRI；胸部X線、腹部超聲、骨掃描或者PET-CT可用于排除腫瘤轉(zhuǎn)移，但若有病灶則需繼續(xù)行CT增強掃描評價腫瘤情況。5.2 治療前分

30、期標(biāo)準(zhǔn): AJCC 7th edition（見附件）5.3 治療前腫瘤大小評估行薄層CT掃描在放射治療計劃靶區(qū)勾畫系統(tǒng)monaco中勾畫腫瘤，評估療效。5.4 治療計劃所有符合納入條件的患者，隨機時將以1：1的比例隨機分配到試驗組和對照組。隨機的分層因素包括：腫瘤分期，腫瘤病理類型，性別。本試驗隨機將采用動態(tài)隨機化方法（Pocock and Simon最小化隨機分組法）進(jìn)行隨機（參見Biometrics, 1975, V31, No1, 115）。本試驗隨機化過程將集中進(jìn)行，采用中央隨機化，中央隨機化過程通過互聯(lián)網(wǎng)實現(xiàn)。隨機化結(jié)果將即時產(chǎn)生，并需打印存檔。由隨機化系統(tǒng)提供了治療編號后，就認(rèn)為患

31、者已經(jīng)隨機分組。在開始治療之前，所有的患者必須進(jìn)行登記。如果第一次治療給藥之前患者沒有進(jìn)行登記，那么在以后的日期中該患者將不能進(jìn)入本研究。對于不能實現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)登錄獲取患者的編號和治療組分配信息的研究中心，隨機化中心將在工作日的24小時之內(nèi)通過傳真方式通知給研究者?；颊唠S機后，將由研究者將符合條件的患者填入病例報告表（CRF），并在CRF上記錄患者分配到的化療或化療號。研究者需確認(rèn)每位患者接受的是隨機分配的治療5.4.1試驗組（A組） 入組患者僅行放射治療，采用靜態(tài)調(diào)強放射治療技術(shù)。5.4.2 對照組（B組） 入組患者采用同時期放化療，放療采用靜態(tài)調(diào)強放射治療技術(shù)，化療藥物采用順鉑。應(yīng)用2療程順鉑單

32、藥同時期化療。順鉑每療程21天（Q3W）。如果受試者的毒性恢復(fù)未滿足下一程化療的標(biāo)準(zhǔn)，可適當(dāng)推遲下一程化療的開始時間。順鉑 100mg/m2 加入0.9%生理鹽水1000ml，靜脈滴注，每療程第1天使用。同時期放化療結(jié)束后3個月評估整體治療效果。治療后6月、1年、2年、3年評估無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期等。5.4.3 放療方案 治療條件：全程IMRT根治性放療 放療靶區(qū)：.1 大體腫瘤靶區(qū)（GTV）（1）鼻咽原發(fā)灶大體腫瘤靶區(qū)（GTVnx）：臨床檢查發(fā)現(xiàn)及影像學(xué)檢查顯示的鼻咽原發(fā)腫瘤及其侵犯范圍；（2）頸部大體腫瘤靶區(qū)（GTVnd）：臨床觸及和/或影像學(xué)觀察到的頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（影像學(xué)診斷

33、標(biāo)準(zhǔn)：1） 短徑1cm；2） 中央見壞死灶；3） 有包膜外侵犯；4） 成簇或成串）；.2 臨床靶區(qū)（CTV）（1）鼻咽部臨床靶體積（CTV1，即鼻咽部高危區(qū)域）：GTVnx向前、上、下、雙側(cè)各外擴0.5-1.0cm，向后外擴0.2-0.3cm的范圍（根據(jù)鄰近的組織結(jié)構(gòu)特性決定外擴距離）；該區(qū)域還應(yīng)包括鼻咽的全部粘膜層及其下方0.5cm；（2）臨床靶體積（CTV2，即鼻咽部低危區(qū)域+頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)區(qū)域+頸部需預(yù)防照射區(qū)域）： CTV1向前、上、下、雙側(cè)各外擴0.51.0cm，向后外擴0.2-0.3cm（根據(jù)鄰近的組織結(jié)構(gòu)特性決定外擴距離）和GTVnd所在淋巴引流區(qū)并擴展至需預(yù)防照射的陰性淋巴結(jié)引

34、流區(qū)。 頸部預(yù)防照射區(qū)域：頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域需預(yù)防照射的頸部淋巴結(jié)區(qū)域（CTV2頸部）N0雙側(cè)、a同側(cè)、a、b同側(cè)、a、ba同側(cè)、a、b同側(cè)、 、a、b、鎖上區(qū)b同側(cè)、 、a、b、鎖上區(qū)單側(cè)頸部對側(cè)、a區(qū) 注：b區(qū)包括在CTV2內(nèi)的指征：1）a區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)3cm；2）a區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)包膜外侵犯；3）a區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)推壓頜下腺或與頜下腺分界不清；4）同側(cè)全頸多個區(qū)域（4個區(qū)域）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。.3 計劃靶區(qū)（PTVs）：PTVnx、PTVnd、PTV1和PTV2分別為GTVnx、GTVnd、CTV1、CTV2外擴一定距離，一般為向前、上、下、左和右方向各擴0.3cm，向后擴 0.1-0.2cm。 放療分

35、割方式及放療劑量：PTVnx: 68-70Gy/30f PTVnd: 62-68Gy/30f PTV1: 60Gy/30fPTV2: 54Gy/30f 正常組織限制劑量：主要危及器官限制劑量（Gy）高于限劑量的體積(%)計劃評價要求（腫瘤直接侵犯除外）腦干PRV50-545%超過60Gy的體積1%脊髓PRV30-453cc超過50Gy的體積1cc視神經(jīng)PRV50-545%超過60Gy的體積1%視交叉PRV50-545%超過60Gy的體積1%顳葉50-605%超過65Gy的體積1%中/內(nèi)耳40-5033%平均劑量50，或超過55Gy的體積5%垂體40-5033%超過60Gy的體積1%晶體3-55

36、0%盡可能低下頜骨50-6010%超過70Gy的體積1cc顳頜關(guān)節(jié)50-6010%超過70Gy的體積1cc腮腺30-3650%平均劑量26，或低于20Gy的雙側(cè)腮腺體積相加20cc，或至少一側(cè)腮腺30Gy的體積50%喉30-4033%超過50Gy的體積10%，或平均劑量45Gy口腔40-5033%超過60Gy的體積1%，或平均劑量45Gy5.4.4劑量調(diào)整原則 應(yīng)根據(jù)指定毒性反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)評估是否劑量延遲或劑量調(diào)整，任何患者如果需減少劑量，將在其后的治療周期中繼續(xù)接受減量的劑量治療。治療可以推遲至此治療周期的第1天開始計算后的第35天（即計劃化療時間延遲2周），以使得患者有充足的時間從研究藥物引

37、起的毒性反應(yīng)中恢復(fù)。如果患者自上一次給藥之日起第35天仍不能恢復(fù)治療，除非獲得研究者的特別許可，該患者必須終止研究治療。 順鉑劑量調(diào)整方案如下： 劑量延遲 劑量延遲 上次化療后，若出現(xiàn)不良反應(yīng)需延遲用藥直到滿足下述標(biāo)準(zhǔn)：中性粒細(xì)胞1.5109/L，同時血小板75109/L； 劑量調(diào)整 在發(fā)生嚴(yán)重的毒性反應(yīng)時可調(diào)整劑量。此處的毒性等級均為根據(jù)NCI CTC 3.0版的分級。順鉑單一藥物治療時觀察到的主要劑量限制性毒性是惡心和嘔吐、外周神經(jīng)病變、腎毒性和耳毒性。因毒性反應(yīng)而降低的劑量不能再次增量。.1 3/4級惡心，嘔吐 如果病人發(fā)生3/4級惡心或嘔吐，在后面的療程中要將順鉑減量20%。.2 外周

38、神經(jīng)病 在入選本研究之前，必須由同一名（如果可能的話）醫(yī)生對受試者實施神經(jīng)系統(tǒng)檢查，然后至少每兩個治療周期檢查一次，在患者退出研究的時候也檢查一次。如果患者出現(xiàn)了外周神經(jīng)疾病癥狀或體征，應(yīng)增加神經(jīng)檢查的頻率，并按照一下要求進(jìn)行給藥劑量調(diào)整：0級和1級：沒有變化2級：僅將順鉑的給藥劑量下調(diào)203級及以上：患者將退出研究治療 對于在基線時具有1級神經(jīng)病的患者而言，也應(yīng)用相同的劑量調(diào)整要求。.3耳毒性： 如果患者出現(xiàn)3級及以上耳毒性，那么患者將退出研究治療.4腎臟毒性 每個治療周期給藥前都要用Cockcroft-Gault公式對肌酐清除率進(jìn)行評估。對于第2療程的化療，如果肌酐清除率Ccr 60 ml

39、/min，在進(jìn)行24小時的水化后檢查血肌酐并使用Cockcroft-Gault公式計算肌酐清除率，順鉑的劑量調(diào)整根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。如果用收集24小時的尿來估算Ccr，就不再采用上述公式計算的結(jié)果，并根據(jù)下面的方法采取措施（如果公式計算的結(jié)果和收集尿液估算的結(jié)果差別很大，要考慮采用最精確的結(jié)果)：肌酐清除率 60 ml/min100%的劑量肌酐清除率41-59 ml/min順鉑劑量的數(shù)值（mg/m2）與Ccr （ml/min）的數(shù)值相同（例如：如果Ccr為45 ml/min，順鉑應(yīng)用劑量就為45 mg/m2 )肌酐清除率 40 ml/min本次化療停用順鉑，之后的療程視具體肌酐清除率數(shù)據(jù)進(jìn)行相應(yīng)

40、調(diào)整.5其他的非血液學(xué)毒性反應(yīng) 除以上列出的不良反應(yīng)外，發(fā)生嚴(yán)重（3或4級）的非血液系統(tǒng)毒性時，應(yīng)該根據(jù)研究者的判斷實行停藥或減量。5.4.5特殊毒性的處理 惡心和/或嘔吐 鑒于順鉑屬于高致吐風(fēng)險藥物，推薦從第一個治療療程開始應(yīng)用預(yù)防性止吐方案。本研究建議化療前應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用阿瑞匹坦、5HT3受體拮抗劑和地塞米松進(jìn)行預(yù)防性止吐。5-HT3受體拮抗劑包括：多拉司瓊、格拉司瓊、昂丹司瓊、帕洛諾司瓊和托烷司瓊。既往研究顯示，各種5-HT3受體拮抗劑在預(yù)防化療后急性嘔吐和遲發(fā)性嘔吐方面的療效和安全性相似，可互相替代。另外皮質(zhì)類固醇還可預(yù)防化療藥物引起的過敏反應(yīng)等。如果應(yīng)用了這些預(yù)防措施后，患者仍然出現(xiàn)惡心

41、和嘔吐，在這種情況下，可以使用其它止吐方案進(jìn)行治療。 出現(xiàn)惡心和/或嘔吐時無需調(diào)整研究藥物劑量。 過敏反應(yīng)、超敏反應(yīng) 在應(yīng)用順鉑治療時，過敏反應(yīng)是罕見的，而且通常在患者已經(jīng)接受6個或更多療程的順鉑后出現(xiàn)。另外，為預(yù)防順鉑導(dǎo)致的嘔吐而常規(guī)應(yīng)用的地塞米松可以有效地預(yù)防過敏反應(yīng)的發(fā)生。止吐藥物的應(yīng)用預(yù)防性止吐治療： 化療前1小時給予阿瑞匹坦、5-HT3拮抗劑止吐，地塞米松1520mg口服或靜脈輸注5-15分鐘；遲發(fā)性嘔吐：化療第二天早上開始，每天2次，持續(xù)3天，推薦給予阿瑞匹坦、地塞米松7.5mgBID, 胃復(fù)安20mg BID。5-HT3拮抗劑可代替胃復(fù)安。5.4.6粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF

42、）的使用不主張將G-CSF用于一級預(yù)防；當(dāng)出現(xiàn)WBC和/或ANC明顯減少時，由研究者判斷，可以給予G-CSF治療；如出現(xiàn)CTCAE3、4級ANC減少或ANC減少性發(fā)熱，即單次口腔溫度38.3（腋下溫度37.8），或38（腋下溫度37.5）持續(xù)1小時以上，后續(xù)治療周期除進(jìn)行劑量調(diào)整外，可給予二級預(yù)防；G-CSF使用應(yīng)該與化療藥物結(jié)束相距24小時以上。合并用藥及治療.1 允許的治療：支持治療，如疼痛的治療、輸血、靜脈營養(yǎng)等，需按醫(yī)囑進(jìn)行。.2 不允許的治療： 研究期間患者不能接受其他試驗藥物及任何形式的其他抗腫瘤治療。5.4.6 放療毒性觀察指標(biāo)及劑量調(diào)整原則 放療急性毒性評價標(biāo)準(zhǔn)：NCI CTC

43、 V.3.0 急性毒性反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn) 放療晚期毒性評價標(biāo)準(zhǔn)： RTOG放療晚期損傷評價標(biāo)準(zhǔn) 放療劑量調(diào)整原則：（1）放療中出現(xiàn)3度放療無關(guān)毒性反應(yīng)，繼續(xù)放療，發(fā)展至4度毒性，暫停放療（2）治療中出現(xiàn)3度放療相關(guān)急性毒性，積極對癥處理無明顯緩解暫停放療（3）出現(xiàn)4度放療相關(guān)反應(yīng)，予以暫停放化療，對癥處理至癥狀消失，繼續(xù)放療。出現(xiàn)大出血、心肌梗塞、心力衰竭、嚴(yán)重心律失常、呼吸困難者退出研究。5.4.7 治療期間評估及檢查項目 每周檢測.1 體格檢查（包括體重、生命體征、KPS全身情況及毒性反應(yīng)）.2 每周檢測血常規(guī)及生化常規(guī).3 每周鼻咽鏡檢查一次.4 放療結(jié)束前一周內(nèi)復(fù)查鼻咽+頸部MRI5.4.7

44、 治療后的檢查及隨訪 放療結(jié)束4周進(jìn)行隨訪，記錄不良反應(yīng) 評價指標(biāo)體格檢查， 包括體重、KPS、全身情況、生活質(zhì)量、毒性反應(yīng)血液檢查：血常規(guī)、肝腎功能、EB病毒拷貝數(shù)放療結(jié)束三個月復(fù)查鼻咽頸部MRI、胸片和腹部超聲，余檢查內(nèi)容同前5.4.8 治療的依從性 只能在研究中心進(jìn)行研究藥物的靜脈給藥操作。因此患者依從性的控制是有保證的。6. 隨訪 由專門的隨訪小組負(fù)責(zé)。在治療結(jié)束1月、3月各隨訪一次，以后每3月隨訪一次。2年后改為每半年隨訪一次。五年以后每年隨訪一次。隨訪以主管醫(yī)生的記錄為主，結(jié)合電話、信訪、家訪等形式，以準(zhǔn)確評價患者療效、生活質(zhì)量及毒副作用。隨訪內(nèi)容按照單病種規(guī)范管理進(jìn)行。7. 療效

45、評價7.1 療效評價標(biāo)準(zhǔn)：歐洲實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）7.2 療效評估的定義無進(jìn)展生存期（PFS），指從研究入組的日期開始到首次出現(xiàn)疾病進(jìn)展(無論客觀決定或臨床進(jìn)展)或因任何原因死亡的時間。 (參見 方案附件2 疾病進(jìn)展的定義及方案附件5 事件及截尾日期的定義)。 客觀緩解率（ORR），是指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時間的病人的比例（主要針對實體瘤而言），它包含了完全緩解（CR，Complete Response）和部分緩解（PR，Partial Response）的病例。7.3 療效評價手段：7.3.1 鼻咽+頸部薄層CT：患者治療前和2程誘導(dǎo)化療后，分別在體位固定下行薄層C

46、T掃描，層距為3mm，導(dǎo)入放射治療計劃系統(tǒng)monaco，結(jié)合MRI勾畫鼻咽部靶區(qū)及頸部淋巴結(jié)靶區(qū)。7.3.2鼻咽+頸部MRI 見鼻咽腫物消失，鼻咽鏡見鼻咽粘膜光滑，未見病灶，臨床上認(rèn)為腫瘤完全消退。頸部MRI見頸部淋巴結(jié)完全消退，或結(jié)合臨床認(rèn)為淋巴結(jié)病灶完全消退。表7 PFS對事件和截尾日期的定義僅包括證實的進(jìn)展情況進(jìn)展或截尾時間結(jié)果無基線腫瘤評估入組截尾在預(yù)定的隨訪時間內(nèi)出現(xiàn)證實進(jìn)展最早的：放射學(xué)評價顯示新病灶的時間 （如果進(jìn)展基于出現(xiàn)新病灶）；或 末次對可測量病灶放射學(xué)評估的日期（如果進(jìn)展基于可測量病灶的增大）進(jìn)展無進(jìn)展可測量病灶末次放射學(xué)評價日期截尾因未證實的進(jìn)展導(dǎo)致治療中斷可測量病灶末

47、次掃描日期截尾因為毒性反應(yīng)或其他原因治療早期中斷研究治療可測量病灶末次放射學(xué)評價日期截尾開始新的抗癌治療可測量病灶末次放射學(xué)評價日期截尾首次PD評估前死亡死亡日期進(jìn)展在足夠的評估隨訪時期死亡死亡日期進(jìn)展在遺漏了一次以上的隨訪后死亡或進(jìn)展可測量病灶末次放射學(xué)評價日期截尾8. 安全性評價 制定本研究的各種SOP;建立標(biāo)準(zhǔn)化的評價方法，包括診斷、療效及毒副作用的判斷標(biāo)準(zhǔn)；由統(tǒng)計專家制訂“統(tǒng)計計劃書”；主要研究人員取得GCP培訓(xùn)證書；研究開始前所有研究人員進(jìn)行培訓(xùn)；確定研究進(jìn)度，各中心同期進(jìn)行試驗；指定質(zhì)控員及制定質(zhì)控計劃，定期檢查，并接收中心監(jiān)察員的監(jiān)察；成立協(xié)調(diào)委員會，療效評價及隨訪小組。8.1

48、不良反應(yīng)評估8.1.1 治療期間每周毒性評估標(biāo)準(zhǔn)：NCI CTC V.3.0 急性毒性反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)8.1.2 放療晚期毒性評估標(biāo)準(zhǔn)： RTOG放療晚期毒性評估標(biāo)準(zhǔn)8.2 嚴(yán)重不良反應(yīng)（SAE）8.2.1 嚴(yán)重不良反應(yīng)包括: 接受受試藥物后30天內(nèi)死亡，或30天后由于試驗藥物的延遲毒性作用導(dǎo)致死亡 3級或4級毒性且被認(rèn)為威脅生命或需要住院治療7天或以上者 導(dǎo)致永久性的殘疾或功能障礙 導(dǎo)致繼發(fā)腫瘤 藥物過量出現(xiàn)的反應(yīng) 其他不可預(yù)測的藥物不良反應(yīng)8.2.2 任何嚴(yán)重不良反應(yīng)均應(yīng)記錄在CRF表上，報告給研究負(fù)責(zé)人8.2.3 以下情況不必作為嚴(yán)重不良反應(yīng)報告： 由于癌癥病情進(jìn)展導(dǎo)致的死亡； 由于以下情況

49、導(dǎo)致的住院治療：化療繼發(fā)的治療如：骨髓抑制、發(fā)熱、惡心、嘔吐等；由于腫瘤繼發(fā)的住院：如體重下降、疲勞、電解質(zhì)紊亂、疼痛治療、焦慮、姑息治療等； 按計劃的住院不作為嚴(yán)重不良反應(yīng)8.3 記錄記錄患者的不適主訴，記錄生命體征及實驗室檢查。導(dǎo)致治療中斷的不良反應(yīng)記錄至消失為止。既往出現(xiàn)的不良反應(yīng)如果級別發(fā)生了變化，也要作為記錄范圍。每一位患者在療程中所出現(xiàn)的不良反應(yīng)均應(yīng)有明確記錄。9 數(shù)據(jù)收集每個患者的各項資料均應(yīng)記錄在CRF表上，包括患者治療前、治療中、治療后疾病狀態(tài)；毒性；疾病相關(guān)癥狀；療效及劑量調(diào)整等所必須的信息。10、統(tǒng)計和分析計劃10.1總體考慮中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院負(fù)責(zé)這項研究的統(tǒng)計分析。

50、所有治療效果的檢測均會在0.05顯著性水平進(jìn)行，除非有另外的說明。 任何對于方案中描述的數(shù)據(jù)分析方法的改變，只有在改變了方案某一原則特征時才需要對方案進(jìn)行修訂。任何其他的對于方案中描述得數(shù)據(jù)分析方法的改變，以及用于改變的調(diào)整，將會在臨床研究報告中描述。10.2 分析人群療效分析包括PFS變量將會根據(jù)意向治療原則在全分析集中進(jìn)行。此分析集包括所有被隨機化的患者根據(jù)指定治療而接受至少完成根治性放療的所有數(shù)據(jù)。安全性分析將會根據(jù)患者所接受的治療進(jìn)行完整的分析組合。這一組合包括所有被隨機化的患者根據(jù)指定治療而接受至少完成根治性放療的所有數(shù)據(jù)。10.3 患者的情況將會提供詳細(xì)的患者情況描述。將包括：以試

51、驗中心為單位患者的入組概述；進(jìn)入研究的患者總數(shù)；入組研究的受試者總數(shù)；受試者入組原因概述；以治療組為單位的隨機接受指定治療的患者總數(shù)；以治療組為單位的接受治療的受試者總數(shù)；受試者接受隨機指定，但沒有接受治療的原因說明。將會提供患者終止研究治療的詳細(xì)情況概述。將會提供所有經(jīng)鑒定主要的違反試驗方案的概述。10.3 患者特征患者的特征將包括以下幾點的概述：患者人口統(tǒng)計學(xué)基線疾病特征治療前情況先前治療其他患者特征如果認(rèn)為合適也將會被說明。10.4伴隨治療伴隨用藥將根據(jù)藥物分級和治療組進(jìn)行總結(jié)。 10.5 治療依從性 研究藥物將在研究點通過靜脈給藥。因此，患者依從性可以保證。10.6 主要結(jié)果和方法學(xué)這

52、項研究的主要研究目標(biāo)是無進(jìn)展生存期。兩個治療組的無進(jìn)展生存期將會通過Fishers 雙側(cè)精確檢驗(Stokes et al. 1995)，顯著性水平為0.05。附加的分析將會使用對數(shù)回歸模型以研究校正過的無進(jìn)展生存期。因子包括治療和選擇的預(yù)后因子 (例如那些用來分層的因子，5.3節(jié))。10.7 次要有效性分析次要療效指標(biāo)包括總生存率，客觀緩解率，緩解持續(xù)時間，無轉(zhuǎn)移生存率、無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率。下列方法將會被用來分析時間相關(guān)事件的終點及有效持續(xù)時間。Kaplan-Meier技術(shù)將會被用來評價觀察到的時間相關(guān)事件目標(biāo)的分布。 Kaplan-Meier曲線將會被生成。在合適時間點的四分值，生存率，

53、以及相應(yīng)的95%可信區(qū)間將會被計算。此外，風(fēng)險比包括95%可信區(qū)間將會在Cox模型僅用治療組作為因子的基礎(chǔ)上計算。log-rank檢驗將會被用來在雙側(cè)顯著性水平0.05比較兩個治療組。也要進(jìn)行Wilcoxon 檢驗。Cox 風(fēng)險比例模型將會被用來比較兩個校正后的選擇的預(yù)后因子治療組間 (包括那些用來分層的因子，5.3節(jié))。8.2.8.安全性分析安全性分析包括發(fā)生在研究治療全過程中的不良事件(AE)的發(fā)生率，采用最大CTCAE (version 3.0, CTEP 癌癥治療評估程序 WWW)分級，無論研究者判定該事件與研究藥物是否有因果關(guān)系。另外，下列安全性相關(guān)結(jié)果將會按每組進(jìn)行總結(jié)：由不良事件

54、引起的研究治療終止；死亡；嚴(yán)重不良反應(yīng) (SAEs)；治療引起的不良反應(yīng) (TEAEs)；住院治療和輸血；使用伴隨藥物或生長因子。分析不同的日期的數(shù)據(jù)，例如，死亡，輸血，伴隨用藥，直至每例患者給藥第六周期末。不良反應(yīng)也將在這個時間框架內(nèi)分析。兩個治療組經(jīng)選擇的治療引起的不良反應(yīng)比較將使用Fishers 精確檢驗。如果認(rèn)為適當(dāng)可以進(jìn)行附加的分析，并且會在統(tǒng)計分析計劃中作進(jìn)一步的解釋。下列研究治療接觸變量也將會根據(jù)治療來總結(jié)：接受研究治療的周期數(shù)劑量調(diào)整的周期數(shù)和劑量調(diào)整的原因每個研究藥物的劑量強度。8.2.10.研究結(jié)束的標(biāo)準(zhǔn)這項研究完全遵循數(shù)據(jù)停止收集日期和數(shù)據(jù)鎖定用以進(jìn)行最終分析。最終分析的

55、數(shù)據(jù)停止收集日期將會發(fā)生在觀察到最后一例患者病情進(jìn)展、死亡或隨機后12個月，無論哪一個先發(fā)生。11、進(jìn)度安排計劃于2016.12.1起入組患者，于2018.12.1入組完畢。12、成果形式論著公開發(fā)表及學(xué)術(shù)會議工作報告13、相關(guān)附件附錄1、鼻咽癌分期（AJCC 2010年第七版）原發(fā)腫瘤（T）Tx 原發(fā)腫瘤不能評估T0 無原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis 原位癌T1 腫瘤局限在鼻咽，或腫瘤侵犯口咽和/或鼻腔但不伴有咽旁間隙侵犯*T2 腫瘤侵犯咽旁間隙*T3 腫瘤侵犯顱底骨質(zhì)和/或鼻竇T4 腫瘤侵犯顱內(nèi)和/或顱神經(jīng)、下咽、眼眶或顳下窩/咀嚼肌間隙注釋：咽旁間隙侵犯是指腫瘤向后外側(cè)方向浸潤。區(qū)域淋巴結(jié)（N）Nx

56、 區(qū)域淋巴結(jié)不能評估N0 無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1 單側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最大直徑6 cm，淋巴結(jié)位于鎖骨上窩以上部位，和/或單側(cè)或雙側(cè)咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最大直徑6 cm *N2 雙側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最大直徑6 cm，淋巴結(jié)位于鎖骨上窩以上部位*N3 淋巴結(jié)*最大徑6 cm和/或鎖骨上窩轉(zhuǎn)移N3a 淋巴結(jié)最大徑6 cmN3b 鎖骨上窩轉(zhuǎn)移*注釋：中線淋巴結(jié)認(rèn)為是同側(cè)淋巴結(jié)。鎖骨上區(qū)或窩部位與鼻咽癌的分期有關(guān)，Ho描述了這個三角區(qū)域的定義，包括三點：（1）胸骨鎖骨連接處的上緣（2）鎖骨外側(cè)端（肩峰端）的上緣（3）頸肩連接處。要指出的是這包括了腳側(cè)的IV區(qū)和V區(qū)部分。伴有鎖骨上窩的淋巴結(jié)（包括部分或全部）都被

57、認(rèn)為是N3b。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）M0 無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移解剖分期/預(yù)后分組：0期 Tis N0 M0I期 T1 N0 M0II期 T2 N0 M0T1-2 N1 M0III期 T1-3 N2 M0T3 N0-1 M0IVA期 T4 N1-2 M0IVB期 任何T N3 M0IVC期 任何T 任何N M1附錄2、NCI實體瘤療效評價（RECIST1.1）標(biāo)準(zhǔn)本附件為內(nèi)部翻譯資料，僅供參考，實際操作中請以英文原版為準(zhǔn)。1. 腫瘤在基線水平的可測量性1.1 定義在基線水平上，腫瘤病灶/淋巴結(jié)將按以下定義分為可測量和不可測量兩種：可測量病灶腫瘤病灶：至少有一條可以精確測量的徑線(記錄為最大徑)，其

58、最小長度如下：CT掃描 10mm(CT掃描層厚不大于5mm)臨床常規(guī)檢查儀器 10mm(腫瘤病灶不能用測徑儀器準(zhǔn)確測量的應(yīng)記錄為不可測量)胸部X-射線 20mm惡性淋巴結(jié)：病理學(xué)增大且可測量，單個淋巴結(jié)CT掃描短徑須15mm(CT掃描層厚推薦不超過5mm)?；€和隨訪中，僅測量和隨訪短徑。不可測量病灶所有其他病灶，包括小病灶(最長徑10mm或者病理淋巴結(jié)短徑10mm至15mm)和無法測量的病灶。無法測量的病灶包括：腦膜疾病、腹水、胸膜或者心包積液、炎性乳腺癌、皮膚/肺的癌性淋巴管炎、影像學(xué)不能確診和隨診的腹部包塊，以及囊性病變。關(guān)于病灶測量的特殊考慮骨病灶、囊性病灶和先前接受過局部治療的病灶需

59、要特別注明：骨病灶：骨掃描、PET掃描或者平片不適合于測量骨病灶，但是可用于確認(rèn)骨病灶的存在或者消失；溶骨性病灶或者混合性溶骨/成骨病灶有確定的軟組織成分，且軟組織成分符合上述可測量性定義時，如果這些病灶可用斷層影像技術(shù)如CT或者M(jìn)RI進(jìn)行評價，那么這些病灶可以作為可測量病灶；成骨病灶屬不可測量病灶。*：本附件為內(nèi)部翻譯資料，僅供參考，實際操作中請以英文原版為準(zhǔn)。囊性病灶：符合放射影像學(xué)單純囊腫定義標(biāo)準(zhǔn)的病灶，不應(yīng)因其為定義上的單純性囊腫，而認(rèn)為是惡性病灶，既不屬于可測量病灶，也不屬于不可測量病灶；若為囊性轉(zhuǎn)移病灶，且符合上述可測量性定義的，可以作為是可測量病灶。但如果在同一病人中存在非囊性病

60、灶，應(yīng)優(yōu)先選擇非囊性病灶作為靶病灶。局部治療過的病灶；位于曾放療過或經(jīng)其他局部區(qū)域性治療的部位的病灶，一般作為不可測量病灶，除非該病灶出現(xiàn)明確進(jìn)展。研究方案應(yīng)詳細(xì)描述這些病灶屬于可測量病灶的條件。1.2 測量方法說明病灶測量臨床評價時，所有腫瘤測量都要以公制米制記錄。所有關(guān)于腫瘤病灶大小的基線評定都應(yīng)盡量在接近治療開始前完成，且必須在治療開始前的28天內(nèi)(4周)完成。評價方法對病灶基線評估和后續(xù)測量應(yīng)采用同樣的技術(shù)和方法。除了不能用影像學(xué)檢查，而僅能用臨床檢查來評價的病灶之外，所有病灶必須使用影像學(xué)檢查進(jìn)行評價。臨床病灶：臨床病灶只有位于淺表且測量時直徑10mm時才能認(rèn)為是可測量病灶(如皮膚結(jié)