抗衰老藥理學(xué)基本原則和主要理論

1、抗衰老藥理學(xué)基本原則和主要理論老年患者用藥的基本原則？第一節(jié) 概述解放前我國人口平均壽命35歲1990年統(tǒng)計(jì)，我國人口平均壽命歲 目前全球老年人口已達(dá)億, 到2020年將突破10億大關(guān)上海（）、浙江(10.44%)北京（）一、老齡化社會WHO的標(biāo)準(zhǔn)：60歲年老人口占人口總數(shù)的10以上，稱“人口老化”，該國家或地區(qū)稱“老齡化社會”。 2.研究老年期科學(xué)用藥和醫(yī)療保健3.研究老年病的防治藥物4.研究開發(fā)抗衰老藥物和藥物保健品1.研究抗衰老藥理學(xué)的基礎(chǔ)理 論和科學(xué)技術(shù)二、抗衰老藥理學(xué)的任務(wù)第二節(jié) 衰老的特征與學(xué)說一、衰老的特征老年人的形態(tài)與功能表現(xiàn)形態(tài)表現(xiàn)功能表現(xiàn)1.皮膚松弛、發(fā)皺2.毛發(fā)漸白、稀少

2、3.老年斑出現(xiàn)4.牙齒脫落.齒骨萎縮5.性腺和肌肉萎縮6.免疫力低下7.易患心血管、慢支炎糖尿病、癌癥5.代謝失調(diào)、酶、激素活力降低6.血管硬化7.肺和支氣管的彈力組織萎縮1.視力、聽力降低2.記憶力、思維力漸3.反應(yīng)遲鈍，行為緩慢4.心肺功能減退60歲以上老年人的特發(fā)疾病及常見病 老年性癡呆癥,更年期總合征, 癌癥, 心血管病, 腦血管病, 骨質(zhì)疏松,糖尿病,前列腺肥大, 白內(nèi)障等二、衰老的學(xué)說（一）祖國醫(yī)學(xué)理論1、臟腑虛損致衰老“天癸竭.腎臟衰”“腎是先天之本,五臟之根,生命之門”腎陽不足,難以溫養(yǎng)血脈.致使血寒而凝;腎陰不足,虛火煉液,致使血粘而滯腎氣衰致衰老“腎氣衰”即腎精虧耗現(xiàn)代醫(yī)學(xué)

3、證明“腎氣虛，腎精不足”與下丘腦垂體性腺軸的老化有密切關(guān)系2、陽明脈衰致衰老 “陽明脈衰”相當(dāng)于脾胃, 大小腸功能減弱3、腑氣不通致衰老即臟腑功能失調(diào)二、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究基因和基因組的研究進(jìn)展預(yù)測20202030年間，將出現(xiàn)人口平均壽命突破100歲的國家或地區(qū)，預(yù)測人類壽命是140歲。“衰老基因”和“長壽基因”1、遺傳程序?qū)W說（genetic program theory) 衰老是在特定生命周期中由“生物鐘”控制的分化程序控制程序控制來自與衰老相關(guān)基因 可能是腫瘤抑制基因P21、P16 載脂蛋白E（apo E)基因和ACE 基因2、自由基學(xué)說（free radical theory)（英）而普遍存

4、在生物系統(tǒng)中的種類多、數(shù)量大、活性高的帶不成對電子的原子或分子，具有極強(qiáng)的氧化反應(yīng)能力。自由基可在正常代謝中產(chǎn)生，3.免疫學(xué)說（immunological theory)1962 Walford自身免疫現(xiàn)象對機(jī)體自身組織的破壞胸腺退化和萎縮胸腺素T淋巴細(xì)胞易感染、易發(fā)腫瘤B細(xì)胞自身抗體自我識別功能4、交聯(lián)學(xué)說（cross linkage theory)1942 (Bjorksten,布約克斯坦） 體內(nèi)的核酸、蛋白質(zhì)等大分子可通過共價鍵交叉聯(lián)接成難以分解的聚合物。酶活性、DNA復(fù)制及蛋白質(zhì)合成障礙細(xì)胞營養(yǎng)受限、細(xì)胞內(nèi)廢物累積5、端?？s短學(xué)說（ short-telomere theory)端粒是真

5、核染色體末端的特殊結(jié)構(gòu)，對染色體具有保護(hù)作用。 認(rèn)為衰老是由于端粒的長度隨年齡縮短“體細(xì)胞突變學(xué)說、“內(nèi)分泌學(xué)說”“差錯災(zāi)難學(xué)說”等等第二章老年人合理用藥的特點(diǎn)及評價與衰老相關(guān)的慢性疾病的醫(yī)療狀況疾病名稱在美國1000人中的頻率 65歲關(guān)節(jié)炎高血壓聽力損傷心臟病糖尿病視力損傷腦血管病便秘 30 241 481129 244 372 37 141 32131 134 295 9 57 99 19 48 79 1 16 63 11 19 60第一節(jié) 老年人藥代動力學(xué)特點(diǎn)一、藥物的吸收（二）胃液pH的改變 老年人胃液酸度較年輕人低25%35%（一）胃、腸粘膜結(jié)構(gòu)的改變 粘膜固有層結(jié)締組織增生， 呈淀

6、粉樣變（三）胃排空速度改變年齡（歲） 人數(shù) 胃排空T1/2 (min) p 表 青年人和老年人的平均胃排空時間(四）胃腸道血流量減少（五）首過消除改變 老年人肝血流量減少4050%二、藥物的分布（一）與血漿蛋白結(jié)合 老年人血漿蛋白含量大約減少10血漿蛋白結(jié)合率85%的藥物華法林、保泰松、甲苯磺丁脲、氨甲蝶呤、氯丙嗪、苯妥英、普萘洛爾、奎尼丁、洋地黃毒苷（二）機(jī)體組成成分體液總量減少，C內(nèi)液顯著脂肪百分率增加男性：1825歲，脂肪占18% 6585歲，脂肪增至36% 水溶性藥物：乙醇、嗎啡、醋 氨酚、醋丁洛爾、地高辛隨年齡增加，Vd會減小脂溶性藥物：硫噴妥鈉、利多卡因、地西泮、利眠寧等隨年齡增加

7、，Vd會增大從公式：t1/2=(0.693xVd)/CL可見，若血漿清除率不變，Vd大， t1/2長。三、藥物的代謝（一）肝臟的重量2040歲時肝重為1200克；71歲以上肝重僅741克;（二）肝血流量女性老齡者約減4424歲年齡組平均肝容積為1474ml90歲組肝容積934ml;容積下降3770歲老人 穩(wěn)態(tài)血濃度4倍于40歲者老年人肝微粒體藥酶活性降低如：保泰松的t1/2對乙酰氨基酚、吲哚美辛、氨茶堿、和三環(huán)類抗抑郁藥老年人血藥濃度高于年輕人一倍。年輕人12h老年人81h四 藥物的排泄40歲以后,腎血流量每年減少 1.5%1.9%80歲老人腎小球?yàn)V過率6070ml/min比年靑人下降46%腎

8、重量較年輕人低20;腎小球數(shù)目減少3050%腎小球動脈硬化10倍于年輕人主要從腎排藥:氨基苷類,靑霉素G,地高辛,乙胺丁醇,碳酸鋰,磺胺類,等。第二節(jié)老年人的藥效學(xué)特點(diǎn)一、神經(jīng)系統(tǒng)方面改變老年人高級神經(jīng)功能衰退較早老年人腦萎縮，腦神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目減少，腦血流量降低。苯丙胺、士的寧等作用減弱老年人心臟的神經(jīng)和膽堿能受體減少阿托品后心率增加少于年輕人5倍而中樞抑制藥作用增強(qiáng)嗎啡鎮(zhèn)痛強(qiáng)、呼吸抑制明顯地西泮困倦、定位不準(zhǔn)中樞降壓藥、利血平氯丙嗪、抗組胺藥皮質(zhì)激素等抑郁或自殺傾向二、心血管功能改變壓力感受器敏感性降低，心臟本身和植物神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)障礙，血壓調(diào)節(jié)機(jī)能不全每博量、心臟指數(shù)及動脈順應(yīng)性下降老年人對利

9、尿藥、降壓藥敏感 應(yīng)用降壓藥易體位性低血壓老年人肝臟合成凝血因子功能衰退止血反應(yīng)減弱；對肝素和口服抗凝血藥非常敏感，一般量持久凝血障礙，甚內(nèi)出血。吩噻嗪類、受體阻斷藥、腎上腺素能神經(jīng)原阻斷劑、亞硝酸鹽類血管擴(kuò)張藥、三環(huán)抗抑郁藥、普魯卡因胺及抗高血壓藥和利尿劑時更明顯易發(fā)生低血壓的藥物：三、內(nèi)分泌系統(tǒng)變化內(nèi)分泌變化導(dǎo)致相應(yīng)受體變化雌激素緩解更年期癥狀易致子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌胰島素易低血糖、昏迷嗎啡夜間鎮(zhèn)痛明顯降低抗菌藥的劑量稍增加或療程適當(dāng)延長但需注意變態(tài)反應(yīng)、肝炎、腎炎、骨髓老年患者用藥的基本原則一、選藥合理用藥宜少，盡量避免用，療程簡化，給藥法要詳細(xì)囑咐抗膽堿藥易便秘、排尿困難、 誘發(fā)青光眼二

10、、合適的劑型和恰當(dāng)?shù)膭┝縿┝浚盒×块_始，漸增60歲老人應(yīng)用成人劑量的3/41/5、1/4、1/2、2/3、3/4劑量調(diào)整系數(shù)1/F（Kf-1)+1Kf:表示腎功能，即肌酐清除率除以正常值（120ml/min)劑 量 調(diào) 整 系 數(shù) 表F(100%) 肌 酐 清 除 率(ml/min) 0 10 20 40 60 80 120 10 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 1.0 1.0 30 1.4 1.3 1.3 1.2 1.2 1.1 1.0 腎功降低者或腎病患者給藥量 正常人劑量 / 劑量調(diào)整系數(shù)腎功降低者或腎病患者給藥間隔時間 正常人用藥間隔時間X劑量調(diào)整系數(shù)三、掌握用藥最佳時間ac:

11、健胃藥、利膽藥、胃腸、解痙藥 驅(qū)蟲藥、瀉鹽pc: 對消化道有刺激性藥物 抗生素、鐵制劑胰島素：宜上午10點(diǎn)糖皮質(zhì)激素：長用病情控制后 宜將2天總量于隔日上午68點(diǎn) 一并給予四、控制嗜好與飲食煙：可誘導(dǎo)肝微粒體酶系尼可剎米、咖啡因、茶堿、非那西丁、丙米嗪、噴他佐辛、普萘洛爾血濃度降低吸煙者茶堿血濃度高倍酒：亦是藥酶誘導(dǎo)物加速戊巴比妥、華法林、安乃近甲苯黃丁脲等代謝飲酒引起的藥物相互作用藥物 相互作用反應(yīng)頭孢孟多 雙硫侖反應(yīng)灰黃霉素 雙硫侖反應(yīng)環(huán)絲氨酸 雙硫侖反應(yīng)受體阻斷藥 增強(qiáng)乙醇作用阿斯匹林 胃腸出血多三環(huán)類抗抑郁藥 精神運(yùn)動技巧損害、車禍碳酸鋰 運(yùn)動技巧損害、車禍多格魯米特 運(yùn)動技巧損害、車

12、禍多五、提高對用藥的依從性依從指數(shù)（compliance index,CI)即已服藥量/處方所開藥量X10075歲以上老人59不能遵從醫(yī)囑第三章老年人常用治療藥物注意第一節(jié) 抗菌藥一、肝臟功能障礙阿莫西林肝細(xì)胞毒性克拉維酸阿莫西林嚴(yán)重肝損傷SMZco肝毒更常見米諾環(huán)素、呋喃妥因自身免疫性肝損傷二、腎臟毒性氨基苷類最嚴(yán)重；四環(huán)素、氨芐西林、羧芐西林內(nèi)酰胺類不容忽視三、老年人免疫功能下降宜選殺菌藥75歲以上呼吸道感染：氧氟沙星一旦選定，療程不少5天，不超過14天第二節(jié) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物巴比妥類敏感性高 不安、語言遲鈍、智能障礙常用苯二氮卓類 尤其替馬西泮 半衰期（116小時）1、鎮(zhèn)靜催眠藥2、抗精

13、神失常藥氟哌利多適于老年人興奮躁動、 幻覺、妄想為主的精神分裂抑郁癥馬普替林首選 MAOI易體位性低血壓左旋多巴卡比多巴 治療帕金森病 第三節(jié) 心血管系統(tǒng)藥1、高血壓 受體阻斷藥（阿替洛爾、拉貝洛爾） 鈣拮抗藥（硝苯地平）首選 慎用：可樂定、甲基多巴2、心衰 強(qiáng)心苷肌酐清除率825ml/min時，每日或隔日1次 為宜第四節(jié) 內(nèi)分泌系統(tǒng)藥1、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎糖皮質(zhì)激素 易股骨和脛骨骨折；應(yīng)小量 并用鈣劑和VD2、糖尿病 一般不用胰島素 甲苯磺丁脲（t1/2 46h)較適宜 氯磺丙脲不宜 格列吡嗪、格列喹酮適于輕、中度 格列齊特更適于伴心、腦血管病者雌激素 用于更年期綜合征、絕經(jīng)期后乳癌 骨質(zhì)疏松、前

14、列腺癌轉(zhuǎn)移。但不良多雌激素性高血壓、進(jìn)展性乳腺纖維瘤、進(jìn)展性子宮平滑肌瘤及有乳腺癌病史者禁用！肥胖癥、糖尿病、高血壓膠原纖維病膽石癥、高脂蛋白血癥、肺栓塞慎用！抗菌藥物應(yīng)用的基本原則1.抗菌藥的預(yù)防性應(yīng)用1)腸術(shù)后2)閉塞性脈管炎截肢術(shù)或外傷-氣性壞疽3)流腦,結(jié)核,瘧疾或破傷風(fēng)4)風(fēng)濕青霉素5)風(fēng)心病,先心病者拔牙抗菌藥物應(yīng)用的基本原則2.抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用目的提高療效,降低毒副反應(yīng),延緩抗藥性抗菌藥物應(yīng)用的基本原則3.抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用適應(yīng)癥病原菌未明的嚴(yán)重感染；單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重混合感染，長期用藥細(xì)菌有可能產(chǎn)生耐藥 用以減少藥物毒性反應(yīng)，如兩性霉素B和氟胞嘧啶合用治療深部真菌，前

15、者用量可減少，從而減少毒性反應(yīng)； 細(xì)菌性腦膜炎,骨髓炎 一般用二藥聯(lián)用，常不必要三藥聯(lián)用或四藥聯(lián)用。3.抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用磺胺類等 抗菌藥物依其作用性質(zhì)可分為四大類一類為繁殖期殺菌青霉素類、頭孢菌素類等二類為靜止期殺菌氨基甙類、多粘菌素等三類為速效抑菌四環(huán)素類、氯 、與大環(huán)內(nèi)酯類四類為慢效抑菌劑例如青霉素與慶大霉素合用治療腸球菌心內(nèi)膜炎；青霉素破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的完整性，有利于氨基甙類抗生素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。一類+二類協(xié)同（增強(qiáng)） 一類+三類拮抗。二類+三類增強(qiáng)或相加四類+一類無關(guān)或相加防止抗菌藥物的不合理應(yīng)用抗菌藥物應(yīng)用的基本原則4.防止抗菌藥物的不合理應(yīng)用病毒感染不用避免皮膚粘膜等局部應(yīng)用劑

16、量要適當(dāng)，療程應(yīng)足夠慎用新藥,貴藥發(fā)熱原因不明者不用抗菌藥物應(yīng)用的基本原則5.患者的其他因素與抗菌藥物應(yīng)用 對腎有損的藥物:兩性霉素B、萬古霉素、環(huán)絲氨酸、氟胞嘧啶、氨基苷類、多粘菌素（一）腎功能減退腎功減退:輕、 中、 重度常量的2/31/2,1/21/5 ,1/51/102.延長給藥間隔1.減少用藥劑量各種抗生素在腎功減退時給藥間隔正常 輕度 中度 重度給藥間隔時間(h)少尿t1/2正常t1/2抗生素青霉素G 0.51 710 8 8 8 12慶大霉素 2.53 45 8 812 1224 48紅霉素 1.53 56 6 6 6 6萬古霉素 610 150240 12 2472 72240

17、 240頭孢唑啉 1.8 56 8 8 12 (50%) 2448有肝損的藥:氯霉素、林可霉素、紅霉素、利福平、四環(huán)素類等。早產(chǎn)和新生兒的肝臟對氯霉素的解毒功能較低，氯霉素列為禁用（二）肝功能障礙肝病時抗菌藥的應(yīng)用抗菌藥肝病時用法對肝臟作用青霉素類半合成有輕度肝毒肝腎同病時減量氨基苷類無毒正常用紅霉素酯化物黃疸 x酯化物;紅霉素減量林可,克林AKP,SGPT減量磺胺類與膽紅素競爭pr免用.慎用兩性B黃疸,SGPT 免用第三節(jié) 其他藥與抗菌藥的相互作用其他藥與抗菌藥的相互作用藥物 抗菌藥 臨床表現(xiàn)乙醇 甲硝唑 頭孢哌酮 雙硫侖樣反應(yīng)抗酸藥 喹諾酮 酮康唑 吸收減少阿司咪唑 酮康唑 紅霉素 室性心

18、律亂 克拉霉素 依他康唑環(huán)孢素 紅霉素 酮康唑 腎毒性 氨基苷類 甲氧芐啶順 鉑 氨基苷類 增加耳毒性其他藥與抗菌藥的相互作用藥物 抗菌藥 臨床表現(xiàn)利尿藥 兩性霉素B 增加腎毒性非洛地平 紅霉素 低血鉀 水腫 硫酸亞鐵 四環(huán)素 喹諾酮類 減少吸收格列吡嗪 復(fù)方新諾明 增加低血糖H2-R阻斷藥 酮康唑 減少吸收洛伐他丁 紅霉素 酮康唑 橫紋肌溶解甲氨蝶呤 SMZ-co水楊酸鉍 高尿酸血癥其他藥與抗菌藥的相互作用藥物 抗菌藥 臨床表現(xiàn)華法林 紅霉素 克拉霉素 增加出血 甲硝唑 水楊酸鉍 危險(xiǎn) 酮康唑 依他康唑 氟康唑 氨基苷類 復(fù)方新諾明茶堿 紅霉素 克拉霉素 茶堿毒性 環(huán)丙沙 星酮康唑 增加第四

19、節(jié) 老年人抗感染藥物的合理應(yīng)用一、常規(guī)抗生素治療 1.機(jī)體虛弱伴嚴(yán)重癥狀 2.應(yīng)選用廣譜抗生素 3.盡可能避免用氨基苷類 4.當(dāng)微生物檢查結(jié)果明確后， 應(yīng)盡快調(diào)整為窄譜二、藥物選擇1.嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥2.選用的藥物起點(diǎn)不可過高3.切忌配伍品種過多和更換過頻4.掌握不良反應(yīng)和發(fā)生的可能5.價格易應(yīng)考慮三、應(yīng)用的持續(xù)時間第四章老年性神經(jīng)變型性疾病藥物治療一、阿爾茨海默?。ˋD）他克林（Tacrine)加蘭他敏（Galanthamine)依斯的明（E ptastigmine)石杉堿甲（HuperzineA)抗膽堿酯酶藥二、M1受體激動藥占喏美林（Xanomeline)Sabcomeline(SB202

20、026)米喏美林（Milameline)Lu25-109T三、其他治療藥物 4-氨基吡啶(4-Aminopyridin)吡拉西坦（Piracetam)茴拉西坦 (Aniracetam)吡硫醇(Pyritinol)復(fù)合雌激素(Conjugatedestrogens)第五章老年人臨床常用藥物評價一.鎮(zhèn)靜催眠藥.抗焦慮藥需關(guān)注的是:呼吸和夜間跌跤新型非苯二氮卓類唑吡坦(Zolpidem)優(yōu)點(diǎn)：t1/2短，1h; 無后遺作用 少精神性運(yùn)動和認(rèn)知功能 損害二、抗精神病藥 遲發(fā)性運(yùn)動障礙發(fā)生率較青年人高35倍 奧氮平(Olanzapine)較少三、抗抑郁藥 三環(huán)類（TCAs）有大量副作用單胺氧化酶抑制藥(

21、MAOIs)TCAs和 MAOIs相互作用多5-HT再攝取抑制藥（SSRIs）SSRIs：氟西汀，帕羅丁汀為CYP2D6的選擇性抑制劑Ctalopram和Sertraline對不同藥物代謝酶抑制活性較低，可能更適合老年人四、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥主要危險(xiǎn)：胃炎，胃腸出血合用胃粘膜保護(hù)劑五、治療充血性心力衰竭藥地高辛仍是普遍應(yīng)用藥物老年人中毒更易發(fā)生六、抗心率失常藥起始量應(yīng)低,臨床監(jiān)測七、抗高血壓藥受體阻斷藥可能較差亦有指出，用于心梗后和心力衰竭治療和青年人一樣有效受體阻斷藥：易嚴(yán)重低血壓鈣拮抗藥：Ver.Dil.對房室結(jié)抑制較弱；但對竇房結(jié)抑制明顯ACEI類：降壓較差 對心衰療效十分明顯質(zhì)子泵抑制劑（

22、PPIs)如：奧美啦唑（洛賽克 Losec） 蘭索拉唑（Lansoprazole) 潘多拉唑 (Pantoprazole)老年人不會明顯血濃增高；但與地西泮或地高辛合用有相互作用八、作用于消化系統(tǒng)的藥物老年人胃- 食管返流癥（GORD)PPIs 可用于GORD治療，療效好，安全。雷貝拉唑（Rabeprazole)特別適合老年人H2受體阻斷藥，老年人因腎清除能力不佳，可頭暈、嗜睡、不安、疲乏，重者意識模糊、精神錯亂第六章傳統(tǒng)抗衰老中藥現(xiàn)代機(jī)理研究一、調(diào)整中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能二、調(diào)整內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能三、調(diào)節(jié)免疫功能四、清除自由基作用五、促進(jìn)新陳代謝六、抗腫瘤作用常用抗衰老中藥藥理學(xué)研究一、補(bǔ)腎類干地黃：1.抗氧化 2.調(diào)節(jié)免疫 3.對CNS何首烏： 1.延長壽命 2.抗氧化 3.增強(qiáng)SOD活性，抵制MAO-B 4.增強(qiáng)免疫能力仙茅： 1.對免疫系統(tǒng) 2.對內(nèi)分泌 3.對神經(jīng)系統(tǒng)黃精 1.延長壽命 2.對免疫系統(tǒng)鹿茸 1.抗自由基 2.抗疲勞 3.對生殖系統(tǒng)和性功能 杜仲 1.抗氧化 2.免疫系統(tǒng)淫羊藿 1.抗氧化 2.免疫系統(tǒng) 3.對生殖枸杞 抗氧化二、健脾類黃芪 1.對免疫功能 2.抗老延壽 3.對內(nèi)分泌 4.抗疲勞黨參 1.對免疫系統(tǒng) 2.延長壽命 3.改善學(xué)習(xí)記憶能力三、疏肝類柴胡 對免疫調(diào)節(jié)白芍