鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇以及抗

1、關(guān)于鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇及抗第一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)周圍神經(jīng)腦脊髓腦神經(jīng)脊神經(jīng)植物性神經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)在人體各器官系統(tǒng)中起主導(dǎo)作用,它調(diào)節(jié)人體內(nèi)各器官、系統(tǒng)的功能，以適應(yīng)體內(nèi)、外環(huán)境的變化。第二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月鎮(zhèn)靜藥和催眠藥 鎮(zhèn)靜藥:使病人的緊張、焦慮和失眠等精神過度興奮狀態(tài)受到抑制，從而使其處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。催眠藥:引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物。鎮(zhèn)靜催眠與劑量的關(guān)系 小計量鎮(zhèn)靜中計量催眠大計量全身麻醉過量死亡鎮(zhèn)靜催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服術(shù)前0.5-1小時苯巴比妥的用

2、法 第三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月?lián)烙?，全球?億多人遭受失眠的侵襲。大約有25%的老年人患失眠，一般人群的這一比例大約為15%。研究指出，在失眠患者中，就醫(yī)并使用處方藥的比例不足20%。由于新藥的推出，藥物不良反應(yīng)的改善以及老年病人的增多，失眠藥物市場正處在急速增長的前期。此外，該用藥市場正在發(fā)生顯著的變化。藥物不斷推陳出新，一些知名的品牌藥正面臨著來自仿制藥和新一代GABAA受體激動劑的競爭第四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月鎮(zhèn)靜催眠藥有多種化學(xué)結(jié)構(gòu)類型：20世紀初，巴比妥類藥物為主要使用的鎮(zhèn)靜催眠藥。20世紀60年代后，苯二氮卓為主要使用的鎮(zhèn)靜催眠藥。20世紀

3、初90年代，新型結(jié)構(gòu)的唑吡坦，為發(fā)達國家主要使用的鎮(zhèn)靜催眠藥。第五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月癲癇：大腦功能失調(diào)綜合癥，由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高，產(chǎn)生陣發(fā)性放電，并向周圍擴散人體休息時，一個大腦皮質(zhì)錐體細胞的放電頻率一般保持在1-10次/秒之間，而在癲癇病灶中，一組病態(tài)神經(jīng)元的放電頻率可高達每秒數(shù)百次。 第六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月抗癲癇藥通過防止或減輕中樞病灶神經(jīng)元的過度放電從而減弱來自病灶的興奮擴散，用于防止和控制癲癇的發(fā)作 化學(xué)結(jié)構(gòu)：酰脲類，苯二氮卓類，三環(huán)類抗精神失常藥主要用于治療精神分裂癥目前一般認為精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)DA過多有關(guān) 本類藥

4、物能阻斷DA受體，減低DA功能第七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月抑郁癥和躁狂癥可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低或升高有關(guān)去甲腎上腺素(NA)5-羥色胺(5-HT)抑郁癥 躁狂癥 據(jù)估計，全球遭受抑郁癥的侵襲的人口超過1.21億。世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)測，到2020年，抑郁癥將成為人們失去生活能力的一個主要原因。在藥物市場中最大的一部分是抑郁癥藥物市場。美國每年需要為抑郁癥付出大約440億美元。2004年，抗抑郁藥市場的全球銷售額達到159億美元，年增長率為1.2%。第八張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2.1 酰脲類 丙二酰脲類、乙內(nèi)酰脲類 2.1.1 丙二酰脲類 巴比妥酸

5、無鎮(zhèn)靜催眠作用 NHHNOOO1 2 3 4 5 6 NHNOOOR1R2R3巴比妥類 1. 巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu) 1864年，拜耳通過尿素和丙二酸合成的。1903年，拜耳的學(xué)生費歇爾用二乙基丙二酸和尿素合成了二乙基巴比妥酸。 費歇爾的朋友梅林發(fā)現(xiàn)其有催眠特性，將其命名為佛羅拿，作為催眠藥使用。隨后有超過2500種巴比妥酸衍生物被制備出來。第九張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月隨后，發(fā)現(xiàn)了戊巴比妥鈉(耐波他)，一種口服的安眠藥，由于價格極為便宜且麻醉持續(xù)時間長，很快脫穎而出，也成為濫用藥物的最佳選擇。硫噴妥鈉，一種靜脈注射的巴比妥類藥物，可作為麻醉藥、治療精神紊亂、外周精神疾病。第十張，

6、PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月巴比妥類藥物的互變異構(gòu)內(nèi)酰胺 內(nèi)酰亞胺 三酮式 單烯醇式 雙烯醇式 三烯醇式 第十一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2. 巴比妥類藥物的理化通性 a. 一般為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，不溶于水，易溶于乙醇及有機溶劑，有一定的熔點，加熱能升華，空氣中較穩(wěn)定。b. 酸性：巴比妥類的酸性取決于分子中取代基的數(shù)目。5,5-雙取代呈弱酸性，能溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中形成鈉鹽，但不溶于碳酸氫鈉溶液。通 過成Na鹽增加水溶性，可制成注射劑第十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月c. 不穩(wěn)定性：酰脲結(jié)構(gòu)易水解開環(huán)，速度及產(chǎn)物取決于pH及溫度。隨pH及溫度的

7、升高，水解加速。10%溶液于35貯存時，在一個月內(nèi)分解達22% 如于1貯存，二個月基本無變化為避免注射劑水解失效 不能預(yù)先配制 須制成粉針劑，臨用時溶解。第十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月與重金屬銅形成鹽的性質(zhì)（可用于鑒別）吡啶硫酸銅反應(yīng)：巴比妥類藥物與吡啶-硫酸銅試液反應(yīng)，顯紫色-雙縮脲反應(yīng)。第十四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月3. 巴比妥類藥物的合成通法 丙二酸二乙酯的合成方法第十五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月苯巴比妥(phenobarbital)5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮 1 3 5 NaCN H3O+ C2H5O

8、H H+ C2H5ONa -CO (1) C2H5Br,C2H5ONa (2) H2NCONH2,C2H5ONa(3) HCl 鈉鹽易溶于水，可作注射用藥 合成： 第十六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月A. 酮式和烯醇式的互變異構(gòu) B. 與吡啶硫酸銅試液作用顯紫色C. 具解熱鎮(zhèn)痛作用 D. 具催眠作用 E. 鈉鹽易溶于水巴比妥類藥物的性質(zhì)有（ ） 多選題： A,B,D,E 第十七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月巴比妥類藥物的使用限制療效確實，生產(chǎn)簡便，歷史悠久停藥反跳成癮性肝酶誘導(dǎo)活性，耐藥性過量引起中毒，甚至死亡自2001-04-09起，法國暫停所有含苯巴比妥的產(chǎn)品用于非

9、癲癇適應(yīng)癥第十八張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2.1.2 乙內(nèi)酰脲類 苯妥英鈉 NHNOONa5，5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽 鈉鹽具有吸濕性，水溶液呈堿性 空氣中易吸收CO2，析出苯妥英 NHNOONaCO2NHNOO+NaCO3第十九張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 水解 （環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)） 與堿加熱，分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（可供鑒別）第二十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月作用 治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥 但對小發(fā)作無效 穩(wěn)定細胞膜，抑制神經(jīng)元反復(fù)放電 阻斷電壓依賴Na通道，降低Na+電流 增加腦內(nèi)抑制GAB

10、A含量的功能 本品還可用于治療三叉神經(jīng)痛及抗心律失常填空：苯妥英鈉水溶液呈（ ）性，露置易吸收空氣中的（ ）而析出（ ）呈現(xiàn)混濁，因此應(yīng)密封保存。第二十一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2.2 苯二氮卓類2.2.1 苯二氮卓類的發(fā)展 苯二氮卓類藥物是20世紀60年代以來發(fā)展起來的一類鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮藥，由于其作用優(yōu)良，毒副作用較小，目前幾乎已取代傳統(tǒng)的巴比妥類藥物而成為鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物。 具有由一個苯環(huán)和一個七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)拼合而成的苯二氮卓母核。第二十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月氯氮卓Chlordiazepoxide(又名利眠寧Librium)是本類中

11、第一個用于臨床的藥物，副作用小1955年，羅氏公司(美國)開始自己研發(fā)鎮(zhèn)靜劑斯頓巴赫：有機合成。曾實現(xiàn)了非常具有挑戰(zhàn)性的生物素(維生素H)的全合成(其合成路線今天仍用于商業(yè)生產(chǎn))。博士論文期間研究過含氮染料，當(dāng)時合成出苯二氮卓類化合物，但由于沒有顏色，對染料沒有用處。利用老的合成方法，制備了24種苯二氮卓類化合物的衍生物。經(jīng)檢測，沒有一個有鎮(zhèn)靜作用。一年后，在清理自己合成的化合物過程中，發(fā)現(xiàn)了另外兩個未經(jīng)過藥理檢驗的苯二氮卓類化合物。經(jīng)測試，其中一個藥物顯示有很強的催眠作用。1960年，經(jīng)美國食品和藥物管理局批準，羅氏公司將其推入市場。第二十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月經(jīng)構(gòu)效關(guān)

12、系研究，三年后斯頓巴赫發(fā)現(xiàn)了第二個苯二氮卓類藥物地西泮（又名安定Valium），并被羅氏公司于1963年推廣上市。斯頓巴赫發(fā)明專利多達240項，占羅氏公司總數(shù)的20%。為羅氏公司贏得幾十億的利潤，而自己只得到一萬美元的獎勵。由于苯二氮卓類藥物在緩解焦慮及相關(guān)疾病時非常有效，因此它的地位難以代替。在當(dāng)時，安定和利眠寧成為銷售量最高的藥物。1976年，英國的藥物銷售量統(tǒng)計中，安定占了二十分之一。第二十四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月地西泮(安定) 7-氯-1,3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯二氮卓 作用特點： 較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用 安全范圍大 目前已完全取代了巴比妥

13、類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物 理化性質(zhì)：水解性 酰胺、亞胺 第二十五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月NNOClNOOClNH2NHOClH2NOH(Na)ONHNClOOH1,2位水解 4,5位水解 + 第二十六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月可逆性水解： 在體溫和酸性條件下，4、5位間開環(huán) 在中性時，重新環(huán)合在胃酸作用下，4，5 開環(huán)進入堿性腸道，又閉環(huán)，不影響生物利用度第二十七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月藥物代謝在肝臟進行 官能團化反應(yīng) 去甲基(NHCH3) C-3的羥基化， 結(jié)合反應(yīng) 羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出 1位去甲基及3位羥基化的代謝產(chǎn)物奧沙西泮仍有

14、活性第二十八張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月ClNOClN+O. CH3SO4-ClNHOClNOOClNNOCl第二十九張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2.2.2 苯二氮卓類的構(gòu)效關(guān)系 七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)為活性必需結(jié)構(gòu)7位和5位苯環(huán)的C-2位引入吸電子取代基，能顯著增強活性7位和1，2位有強的吸電子基團(如-NO2或三唑環(huán)等)存在時，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進行。安定作用增強 第三十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月三唑侖Triazolam1，2位有強的吸電子基團（三唑環(huán)等） 在苯二氮卓的1，2位 并入三唑環(huán) 水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進行 增強了 藥物與受體的親

15、和力 和代謝穩(wěn)定性 從而增強了藥物生理活性第三十一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月案例分析：李，男性(50歲)，中學(xué)高級教師，近日來應(yīng)聘到一個遠離自己家庭和朋友的城市的高級中學(xué)，教授畢業(yè)班的語文。他每天清晨就要上課，其余時間要進行輔導(dǎo)和批改作業(yè)。由于開始新的工作，使他每晚上不能入睡，每晚上望著天花板，一遍又一遍地想到明天的講稿。他還敘述，一旦睡著后，就可以睡到天亮。李的身體并無其它疾病，醫(yī)生診斷為因工作環(huán)境改變而導(dǎo)致的失眠，并向藥師咨詢選用下列的藥物之一進行治療。A: 奧沙西泮 B: 氟地西泮 C: 三唑侖 明確藥師應(yīng)幫助病人的治療問題。 由于工作環(huán)境的改變而帶來的不適應(yīng)，緊張而導(dǎo)致

16、的失眠。 根據(jù)病人的病情和藥物構(gòu)效關(guān)系的研究，給出用藥的建議。 三唑侖，它的作用較強，是奧沙西泮的幾十倍，服用三唑侖好。只有真的睡不著才服用藥物，而且用量慢慢減少，到最后可以不用也行。 第三十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月唑吡坦Zolpidem新結(jié)構(gòu)類型 N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并1,2-a吡啶 乙酰胺第一個上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥,目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥 ,藥用酒石酸鹽 第三十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月作用具較強的鎮(zhèn)靜、催眠作用 對呼吸系統(tǒng)無抑制作用 抗驚厥和肌肉松弛作用較弱 在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性 第

17、三十四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十八張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2.3 三環(huán)類2.3.1 三環(huán)類抗精神失常藥 俗名： 強安定藥、神經(jīng)阻滯藥、抗精神分裂癥藥 抗精神病藥 能在不影響意識清醒的條件下. 控制興奮、躁動及幻覺、妄想等癥狀. 激活精神.改善退縮、淡漠等癥狀 作用特點 具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用 抗精神病作用不是通過鎮(zhèn)靜起作用 藥物選擇性對抗神經(jīng)遞質(zhì)起治療作用 長期應(yīng)用一般不產(chǎn)生成癮性 第三十九張，PPT共五十

18、二頁，創(chuàng)作于2022年6月1. 吩噻嗪類 鹽酸氯丙嗪(冬眠靈) 母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu) 三環(huán)結(jié)構(gòu)，為兩個苯環(huán)聯(lián)結(jié)一個含硫和氮原子的環(huán) 不在同一平面 二個苯環(huán)沿N-S軸折疊形成平面彎曲角NS ClN25102-氯- N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽第四十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月 與多巴胺受體之間以A、B、C三點相互適應(yīng) 立體專屬性：B區(qū) C區(qū) A區(qū) B區(qū)三碳鏈是抗精神病作用最適宜的長度，碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)是抗精神病作用所必需，由于R取代基的引入使碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)受到限制。 C區(qū)吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊，兩個苯環(huán)幾乎互相垂直 A區(qū)側(cè)鏈堿性基團與受體的窄縫相適應(yīng)，若側(cè)鏈氮上以

19、龐大的取代基相連,則活性明顯降低。 吩噻嗪類的構(gòu)效關(guān)系 第四十一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月吩噻嗪類的一般性質(zhì) 氧化性 有苯并噻嗪母環(huán).易被氧化 NSRHOONSRO+ 注射液在日光作用下變質(zhì),注射液中加入抗氧劑可阻止變色(對氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C等).部分用藥病人在日光強烈照射下發(fā)生嚴重的光化毒反應(yīng) 宜在CO2或N2流下灌裝（避免O2）第四十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2. 噻噸類 SNCl結(jié)構(gòu)特點:雙鍵 存在順和反式抗精神病作用順式反式3. 二苯并雜卓類 NHNRCl12eb811105吩噻嗪分子中的5位的硫原子被-NH-取代 10位的氮原子

20、被-NC-取代，得二苯二氮卓類藥物 第四十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月請分析病人使用氯丙嗪后的注意事項？ 本品遇光漸變質(zhì)，pH值往往降低，無論是口服還是注射給藥部分病人發(fā)生嚴重的光敏反應(yīng)。可能是吩噻嗪分解產(chǎn)生自由基所致。故當(dāng)本品酸度降低不可供藥用，且當(dāng)病人在服藥期間應(yīng)防止過多的日光照射。用藥后病人應(yīng)原處休息一段時間后再離開。本品遇光漸變質(zhì)，pH值往往降低，無論是口服還是注射給藥部分病人發(fā)生嚴重的光敏反應(yīng)?？赡苁欠脏玎悍纸猱a(chǎn)生自由基所致。故當(dāng)本品酸度降低不可供藥用，且當(dāng)病人在服藥期間應(yīng)防止過多的日光照射。用藥后病人應(yīng)原處休息一段時間后再離開。本品遇光漸變質(zhì)，pH值往往降低，無論是

21、口服還是注射給藥部分病人發(fā)生嚴重的光敏反應(yīng)?？赡苁欠脏玎悍纸猱a(chǎn)生自由基所致。故當(dāng)本品酸度降低不可供藥用，且當(dāng)病人在服藥期間應(yīng)防止過多的日光照射。用藥后病人應(yīng)原處休息一段時間后再離開。本品遇光漸變質(zhì)，無論是口服還是注射給藥部分病人發(fā)生嚴重的光敏反應(yīng)。當(dāng)病人在服藥期間應(yīng)防止過多的日光照射。用藥后病人應(yīng)原處休息一段時間后再離開。第四十四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2.3.2 三環(huán)類抗抑郁藥 抑郁癥屬精神失常的一種表現(xiàn)情緒異常低落常有強烈的自殺傾向自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀發(fā)病率逐年增高第四十五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月抑郁癥的機制可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺（5-HT）第四十六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月抗抑郁藥分類按作用機制去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥）單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRIs）主要