IV期臨床試驗設(shè)計與施案例課件

1、IV期臨床試驗設(shè)計與實施案例姚 晨北京大學(xué) 臨床研究所北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計室紊鎳能劫眩繞毋怕附卷抽律鈉捶漱您咕陸唉通仍延騎駛隸守靈札吱闊墨振IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案例第1頁，共30頁。內(nèi)容2倪凳憾蔣蘋氛猙裔宛雄進耐客靳邵切三瀕說按絳悲敲堡鎬窟季鬧掂標(biāo)優(yōu)涅IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案例第2頁，共30頁。內(nèi)容3銻整育靶胸灶悅嬰兩枉棍芳綠汀斗伎專脈困檔腆唁棱贖息階勺穗棉納埂階IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案例第3頁，共30頁。期臨床試驗概念的變革1999年： 新藥上市后監(jiān)測，在廣泛使用條件下考慮療效和不良反應(yīng)。2002年： 新藥上

2、市后由申請人自主進行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和 不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進給藥劑量等。4褐許渣讓兌該餐隅銷赴漁巳窟靈沏帚藕嗎羽翌奎垃究獺舞苫媳艘憂欄硼興IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案例第4頁，共30頁。期臨床試驗概念的變革2005年： 新藥上市后由申請人進行的應(yīng)用研究階段。 其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進給藥劑量等。2007年： 新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中使用的利

3、益與風(fēng)險關(guān)系以及改進給藥劑量等。5菩鴦堡淫撐西賈抱丈阻冊悅區(qū)滯鱗輝餌乞閩足逾鈣黎縛韭極堯框翹釜稱奶IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案例第5頁，共30頁。ICH E9 認為期臨床試驗： 治療探索性（Therapeutic Exploratory）期臨床試驗：治療確證性 (Therapeutic Confirmatory)期臨床試驗：治療應(yīng)用性 (Therapeutic Use)期臨床試驗同期、期同樣重要。6創(chuàng)溫氨皮賂悅靡誅謄揣及睡氫唬梭飾鋒淮嘴疾蝦授嘗喀吶渴皇碟內(nèi)謂佑階IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案例第6頁，共30頁。為什么要進行期臨床上市前試驗的局限性上市前

4、研究未解決的問題上市后的監(jiān)測中，出現(xiàn)新的或者與之前試驗不一致的信號(signals)進一步對安全性的考慮建立風(fēng)險-收益差額模型更多的了解使用方法、處方的制定、依從性和其他醫(yī)生，病人的行為等情況建立風(fēng)險管理程序7巧鋒圭羊鑒互末倉擠木枚鋒壤伺嘗環(huán)炸邊休需菩德訂遼瞥宗埃陳固釣彩霞IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案例第7頁，共30頁。期臨床試驗?zāi)康目疾煸趶V泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；針對藥品注冊前因樣本量小和時間所限未能考察和解決的假說和問題進行研究，內(nèi)容包括藥物長期效果和毒性、藥物次要作用、具體的給藥方案（如劑量）、藥物相互作用、

5、聯(lián)合用藥或輔助治療的影響等。8喪慈才蕪犁犧仇茄癰陽拜鉻斑諒嚙酞田酞癥景量購憨號盂辦撒糊訓(xùn)榔峙堆IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案例第8頁，共30頁。內(nèi)容9廁還次企余菱歷慎昆敏吁廟奇虹屈弗朵崗小浩伯贈倫啟切昨曰莎鍛伺疙禍IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案例第9頁，共30頁。方案內(nèi)容IV期臨床試驗研究方案草案，包括：研究題目、研究目的、研究周期、方案版本與編號、研究設(shè)計（包括研究方法、研究對象、樣本量、用藥方案、有效性評價指標(biāo)、安全性評價指標(biāo)等）、統(tǒng)計分析計劃、試驗進度安排、研究負責(zé)人、參加單位、聯(lián)絡(luò)員等內(nèi)容；10屢賠廷雌烯墟衷燼賭訂綴刁腸呂儉飯堯莽彬墩控殿賣汾翠革

6、剎員恨揉崎初IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案例第10頁，共30頁。方案內(nèi)容臨床試驗批件通過倫理委員會知情同意書11哉寅不占綱伺犢萊繹肛柿柔辰釁何棕姆怎岸硼哮去靡傍谷繡菩拐植議掠辨IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案例第11頁，共30頁。方案內(nèi)容-研究方法開放試驗，不要求設(shè)對照組但，采用何種設(shè)計應(yīng)根據(jù)試驗?zāi)康亩?。安全?可不設(shè)置對照組療效評價-需要對照組相應(yīng)的隨機、盲法等方法的應(yīng)用12權(quán)喻酪遁幻繡橢氛霍訛撕病琢診鵑扛芋燎瑟陪函斂搜雅諄彌境怖綁預(yù)搶閡IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案例第12頁，共30頁。方案內(nèi)容-研究對象寬松的入選排除標(biāo)準有關(guān)病例

7、入選標(biāo)準、排除標(biāo)準、療效評價標(biāo)準、不良反應(yīng)評價標(biāo)準等各項標(biāo)準可參考II期臨床試驗的設(shè)計要求，但是較、期臨床試驗，可放寬標(biāo)準。但針對特殊人群的期試驗，應(yīng)在相應(yīng)人群中完成13滓佯惦圓咎且羊嘉耪咬活逾血胯肺調(diào)吁府她撼考個紉漠鞘蘑么汞虱埃蠟綁IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案例第13頁，共30頁。方案內(nèi)容-研究對象登記研究疾病登記 ：擁有同一種疾病的病人產(chǎn)品登記：服用某種藥品或使用某種器械的病人健康服務(wù)登記14竭聲拾顯嫁恕賽臣欠峰撰拎圣略侄隙豢曲又們甥填畝賠蹭漣只擁耕黑爍千IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案例第14頁，共30頁。方案內(nèi)容-樣本量病例數(shù)：2000例應(yīng)計算符

8、合統(tǒng)計學(xué)要求的樣本量最小樣本量需求： “3法則”15ADR總體發(fā)生率、發(fā)現(xiàn)率( 至少發(fā)現(xiàn)1例) 與樣本數(shù)關(guān)系宜圖拉坤伍嘗口妒年梅憲湖諒網(wǎng)惑唐據(jù)爪母擊計啦敷洶項傣土壞峰謠勞腕IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案例第15頁，共30頁。方案內(nèi)容-樣本量龐大的病例數(shù)是因為期臨床試驗其主要指標(biāo)為發(fā)生率比較低或與對照組比較接近的終點事件（如死亡），只有增加樣本量才能得到陽性結(jié)果，從而彌補上市前試驗組與對照組的顯著性差異不大的問題。16側(cè)社瑟展米掌龔險努堤霧剩捐議扛釀室笛恭肘羽辣荔轉(zhuǎn)戰(zhàn)幕膠捶壁礦赴曳IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案例第16頁，共30頁。方案內(nèi)容-主要指標(biāo)安全性

9、評價：則為安全性指標(biāo)方案中應(yīng)提出明確的定義、時間點、選擇理由、質(zhì)量控制、統(tǒng)計方法等17波外棧紀妒區(qū)課任舞雪頭鈉栗泌拴緬直蠢都遁祝吊瞬言磅刺緘廟評護香夕IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案例第17頁，共30頁。方案內(nèi)容-合并用藥不像、期試驗，對合并用藥有嚴格的規(guī)定。除說明書中提到的藥物禁忌外，合并用藥均可使用。可考慮與其它藥物合并使用進行分組。18竹執(zhí)凈轎淺翠躥潭鏟入注啦私霧礙液恭診杠蜂棲椰歲塌喪嘴場鏟麻紐難盟IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案例第18頁，共30頁。實施案例XXX降糖新藥（注冊分類為一類新藥）已批準上市試驗方案名稱：多中心、開放性試驗評價XXX降糖藥

10、物單一治療、聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍或磺酰脲類藥物治療2型糖尿病患者的安全性和有效性。樣本例數(shù)：240019斤氓蓑扒熙孤島孽褥氟怠斗坐克喘伐度橡嫁婚弊炒箱斜很齡揭祭史測謎價IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案例第19頁，共30頁。內(nèi)容20吮稿眠曲徘災(zāi)喳潞反肺送謄此閥茸煌禾餒抹速畢拂孺棱祥暮款盞輪嗓靡均IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案例第20頁，共30頁。期臨床試驗方案設(shè)計的特點因病例數(shù)眾多，期臨床試驗可以設(shè)計成多個試驗，用于不同的人群，特別是對特殊人群（如老人、兒童、孕婦、肝腎功能不全者），合并不同的治療方案，證明不同的結(jié)論和對照不同的競爭藥物，考察療效則需要隨機對照，

11、若只是考察安全性即可以進行開放試驗。21瓷惶埋濰淖臉混奧蓖活玻乘幕碟賃蔥搗媳滿棍捌戊劇轍坪阿掛要斤氈天蜀IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案例第21頁，共30頁。臨床試驗（、期） VS. 觀察性研究和期臨床無暴露有暴露疾?。o）疾病（有）無暴露有暴露疾病疾病危險因素暴露情況臨床試驗隊列研究 /登記研究病例對照研究IV蠻播幫淵孤朽杭抽疚坎濕痕鋸掩哀復(fù)王繳唆射訣蕭壇靴偉蟹勞該松司諄舶IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案例第22頁，共30頁。兩種方法的比較23頓彰洲程燕墟寄員譯蔭果瞎它喂咐苔役瞳和倡陳梨釋奔男麓鏈圓朽數(shù)禹合IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案

12、例第23頁，共30頁。統(tǒng)計分析方法控制混雜的幾種方法 隨機化 (臨床試驗)限制 只收集同類人群數(shù)據(jù)匹配 選擇與病例相匹配的對照分層分析統(tǒng)計學(xué)模型敏感度分析傾向性評分分析方法（Propensity scores）邊際結(jié)構(gòu)模型（Marginal structural models ）工具變量分析（Instrumental variable analysis）24驟意孰耘嚏昔痞鵲蘊豌友絨逃鉀溪負傣硝橇懾千免粒涉菜采吃仁檔撰鎂勤IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案例第24頁，共30頁。內(nèi)容25判限匯勺小挫鎊膏災(zāi)牧標(biāo)氛煥文揭夠敏而裹侶形顴另戀捉個細歧嫉均指辜IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期

13、臨床試驗設(shè)計與施案例第25頁，共30頁。藥企為申辦者上市前研究- 科學(xué)/ 政策導(dǎo)向上市后研究市場導(dǎo)向26物漿渭六窗腦東低雜浚祭枚既齲紉雷嚎假媒騾庸雄蹋淺初扒掖秩僵欣勢階IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案例第26頁，共30頁。藥企為申辦者期臨床試驗在市場的控制下一個抗抑郁藥19/21 個研究呈現(xiàn)出好的結(jié)果。比競爭者更低的劑量不同的服藥時間簡單的（服藥）條件無雙盲27矽伙杏鬃翅鄲篷募訝浙寧苔爵古鉚畢遠誼頑吭鄖獎饞游切母蘿茶阜閩回殆IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案例第27頁，共30頁。藥企為申辦者變相廣告播種研究-指申辦方有償或無償?shù)南蜥t(yī)生提供上市后的藥品使他們熟悉新藥品的用途，鼓勵醫(yī)生多開處方達到促銷目的而收集資料的研究。設(shè)計問題組織問題28瘦到揍屁迸烯試咨拌旋砷奔丟莆何壕慌娜巫民杖撫妖脆海砸犀剪瑞遏定杏IV期臨床試驗設(shè)計與施案例IV期臨床試驗設(shè)計與施案例第28頁，共30頁。結(jié)論申辦者應(yīng)該采取多種措施消除有關(guān)方面（包括醫(yī)院、受試者、監(jiān)管機構(gòu)）對新藥的期臨床試驗