炎癥性腸病定義、診斷與治療的共識

1、 炎癥性腸病定義、診斷與治療的共識 臨床診斷UC 缺乏診斷的“金標準”結合臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡和病理組織學進行綜合分析 在排除感染性和非感染性結腸炎的基礎上作出診斷臨床表現(xiàn)腸道表現(xiàn)： 持續(xù)或反復發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀,病程多在4-6 周以上；腸外表現(xiàn)：皮膚黏膜、關節(jié)、眼、肝、膽。結腸鏡檢查黏膜血管紋理模糊、紊亂或消失、充血、水腫、質(zhì)脆、自發(fā)或接觸出血和膿性分泌物附著，亦常見黏膜粗糙、呈細顆粒狀；病變明顯處可見彌漫性、多發(fā)性糜爛或潰瘍；可見結腸袋變淺、變鈍或消失以及假息肉和橋黏膜等。內(nèi)鏡下黏膜染色技術-識別黏膜病變放大內(nèi)鏡技術-觀察黏膜微細結構黏膜活檢組織學 活動期

2、固有層內(nèi)彌漫性急、慢性炎細胞浸潤，包括中性粒細胞、淋巴細胞、漿細胞和嗜酸粒細胞等，尤其是上皮細胞間中性粒細胞浸潤及隱窩炎，乃至隱窩膿腫；隱窩結構的改變，隱窩大小、形態(tài)不規(guī)則，排列紊亂，杯狀細胞減少等；可見黏膜表面糜爛，淺潰瘍形成和肉芽組織增生。黏膜活檢組織學 緩解期黏膜糜爛或潰瘍愈合；固有膜內(nèi)中性粒細胞浸潤減少或者消失，慢性炎性細胞浸潤減少；隱窩結構改變可加重，如隱窩減少、萎縮，可見潘氏細胞化生。其它檢查鋇劑灌腸檢查：黏膜粗亂和(或)顆粒樣改變；腸管邊緣呈鋸齒狀或毛刺樣，腸壁有多發(fā)性小充盈缺損；腸管短縮，袋囊消失，呈鉛管樣； 另：結腸鏡檢查遇腸腔狹窄鏡端無法通過時，要高度注意癌變，必要時可行C

3、T或MRI結腸顯像。疾病評估病變范圍：疾病評估嚴重程度：疾病評估 腸外表現(xiàn)：皮膚黏膜表現(xiàn)（口腔潰瘍、結節(jié)性紅斑和壞疽性膿皮病）、關節(jié)損害（如外周關節(jié)炎、脊柱關節(jié)炎等）、眼部病變（如虹膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎等）、肝膽疾?。ㄖ靖?、原發(fā)性硬化性膽管炎、膽石癥等）、血栓栓塞性疾病等。 并發(fā)癥：中毒性巨結腸、腸穿孔、下消化道大出血、腸道梗阻（完全或不完全）、上皮內(nèi)瘤變和癌變。鑒別診斷急性感染性腸炎、阿米巴腸病、腸道血吸蟲病；其他：腸結核、真菌性腸炎、抗生素相關性腸炎、缺血性結腸炎、放射性腸炎、嗜酸粒細胞性腸炎、過敏性紫癜、膠原性結腸炎、白塞病、結腸息肉病、結腸憩室炎以及HIV感染合并的結腸病變；UC

4、合并艱難梭菌或巨細胞病毒感染；與CD鑒別：治 療 治療原則： 誘導并維持臨床緩解及黏膜愈合 防治并發(fā)癥 改善患者生存質(zhì)量治 療 1.活動期的治療：A.對病情進行全面評估B.制定治療方案-病情嚴重程度和病變累及范圍C.調(diào)整治療方案-根據(jù)對治療的反應及對藥物的耐受治 療 2.1.輕度UC：氨基水楊酸制劑、 激素2.中度UC：氨基水楊酸制劑、激素、硫嘌呤類藥物、英夫利昔單抗（？）注：對病變局限在直腸或直腸乙狀結腸的遠段結腸炎的治療，強調(diào)局部用藥的重要性（病變局限在直腸用栓劑、局限在直腸乙狀結腸用灌腸劑），口服與局部用藥聯(lián)合應用療效最佳治 療 3.3.重度UC一般治療：補液、防治水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、

5、輸注紅細胞、胃腸外營養(yǎng)；大便培養(yǎng)：排除腸道細菌感染；慎用止瀉劑、抗膽堿能藥物、阿片制劑、NSAIDs 等以避免誘發(fā)結腸擴張；對中毒癥狀明顯者可考慮靜脈用廣譜抗菌藥物靜脈用激素：排除感染性腹瀉，短期沖擊治療治 療 4.需要轉(zhuǎn)換治療方案的判斷： 靜脈用沖擊量激素治療約5 -7天仍然無效或欠佳的患者，應轉(zhuǎn)換治療方案 所謂“無效”，除了觀察排便頻率和血便量外，還要參考全身狀況、腹部體檢及血清炎性反應指標進行判斷治 療 5.轉(zhuǎn)換治療方案的選擇： 一、轉(zhuǎn)換藥物的 “拯救”治療，依然無效者手術治療； 二、立即手術治療環(huán)孢素（CsA）：有效者待癥狀緩解改為口服（不應超過6 個月），逐漸過渡到硫嘌呤類藥物維持治

6、療；57 天無效者要及時轉(zhuǎn)手術治療IFX立即手術治療：密切溝通，權衡利弊。對中毒性巨結腸者一般宜早期手術緩解期的維持治療 6.需要維持治療的對象： 除輕度初發(fā)病例外，均應接受維持治療維持治療的療程： 氨基水楊酸制劑維持治療的療程為35 年或更長。對硫嘌呤類藥物及IFX 維持治療的療程未有共識， 視患者具體情況而定，但是一定要先停硫嘌呤類藥物及IFX ，后停激素。緩解期的維持治療 7.維持治療藥物：激素不能作為維持治療藥物（？）氨基水楊酸制劑硫嘌呤類藥物IFX：以IFX 誘導緩解后繼續(xù)IFX 維持其他： 腸道益生菌、中藥治療（？）外科手術治療 8.絕對指征： 大出血、穿孔、癌變、完全梗阻以及高度

7、疑為癌變相對指征： 積極內(nèi)科治療無效的重度UC， 合并中毒性巨結腸內(nèi)科治療無效者宜更早行外科干預； 內(nèi)科治療療效不佳和（或）藥物不良反應已嚴重影響生存質(zhì)量者，可考慮外科手術。療效評定 1.臨床療效評定：緩解：臨床癥狀消失, 結腸鏡復查見黏膜大致正常或無活動性炎性反應；有效： 臨床癥狀基本消失，結腸鏡復查見黏膜輕度炎性反應；無效：臨床癥狀、結腸鏡復查均無改善。療效評定 2.改良的Mayo 評分：療效評定 3.與激素治療相關的特定療效評價 激素無效：經(jīng)潑尼松或相當于潑尼松0.75 mg/（kgd）治療超過4 周，疾病仍處于活動期； 激素依賴：雖能保持疾病緩解，但激素治療3 個月后，潑尼松仍不能減量

8、至10 mg/d；在停用激素3 個月內(nèi)復發(fā)。臍血干細胞移植在難治性潰瘍性結腸炎臨床應用研究山東省千佛山醫(yī)院 主任醫(yī)師 山東大學 醫(yī)學院 教 授徐昌青 難治性潰瘍性結腸炎概念 不同地域、不同版本，概念不盡相同。 名稱：難治性潰瘍性結腸炎、頑固性潰瘍性結腸炎、激素依賴性潰瘍性結腸炎等。 一般認為：正規(guī)治療36個月，療效不明顯或反復發(fā)作，臨床表現(xiàn)仍在中度以上，或雖有效果，但呈高度的激素依賴、再次使用激素無效等。 難治性UC與干細胞 UC的治療過程始終伴隨著一對孿生問題：如何控制潰瘍炎癥與促進潰瘍愈合。 2009年5月，一例AIH、肝硬化并UC(輕度)的病人，在進行臍血干細胞肝臟移植后，術后發(fā)現(xiàn)不僅肝

9、功能明顯好轉(zhuǎn)，UC癥狀也有了顯著改善。 干細胞的概念 干細胞是不均一的細胞群體，缺乏直接的形態(tài)學特征干細胞是能夠長期存活，具有不斷的自我繁殖能力和多向分化潛能，幾乎存在于所有組織中的原始細胞,其表面無血型分子、無MHC分子。按其來源分類 胚胎干細胞(embryonic stem cell)； 成體干細胞(somatic stem cell)； 誘導多能干細胞 ips(Induced pluripotent stem cells) 干細胞的特點（1） 干細胞長期存活不斷地自我繁殖的特性： 干細胞不論在體內(nèi)還是體外培養(yǎng)都能表現(xiàn)為長期存活，不斷地自我繁殖。只有長期存活，才能用于臨床治療。 干細胞的特

10、點（2） 可塑性： 成體干細胞，可以跨系跨胚層分化為所有的組織細胞類型的特性，稱為可塑性。這是成體干細胞能夠治療各種細胞損傷性疾病的理論基礎。 干細胞的特點（3） 化學趨向性： 在病理情況下，成體干細胞向病理部位遷移，成為病理部位的前體細胞，并分化為終末成熟細胞。不僅可以利用干細胞來修復組織的損傷，而且可以把它作為多種疾病細胞替代治療和基因治療的理想載體。 骨髓、臍帶血、外周血的比較臍帶血 骨髓 外周血 粒單系集落生成細胞集落數(shù)量( CFV-GM )1486 1124 122 培養(yǎng)集落出現(xiàn)時間 4-5天 4-6天 7天以上 集落構成特點 單核巨噬細胞為主 粒單混合 嗜酸性粒細胞為主 對CSF的

11、反應 敏感 中度敏感 中度敏感 CD34+ 27%1.6% 9.6%7.8% 9%4.9% CD38- 14%7.3% 4.6%3.2% 9.1%4% CFV-GM粒單系集落生成細胞CSF集落刺激因子 骨髓? 臍血？從人骨髓中獲取成體干細胞屬于有創(chuàng)操作，其分化潛能隨著年齡的增長而下降。研究證明臍血中的確存在成體干細胞(MSCs) ，特性也與BM-MSCs相似。MSCs還具有低免疫原性的特點，并較少受到倫理學的限制。 干細胞分離注意事項： 全部分離操作必須在萬級潔凈實驗室、千級工作面、局部百級超凈工作臺內(nèi)完成，以保證整個分離過程的無菌操作；必須保證在操作過程中使用的其他容器及所有接觸臍血的物品無

12、菌!干細胞分離注意事項： 由從事細胞分離的專業(yè)人員按試劑盒說明書要求操作分離干細胞，儲存在專用試管中，在2-8容器內(nèi)，留取少許做細胞計數(shù)、CD系統(tǒng)檢測、細菌培養(yǎng)、內(nèi)毒素檢測。 干細胞分離常用方法密度梯度離心法:將臍血滴加在Ficoll-Hypaque或Percoll分離液表面進行密度梯度離心，分離出臍血中的MSCs 。貼壁篩選法:利用MSCs容易在塑料材料上貼壁生長的特性，將其與造血系統(tǒng)細胞及淋巴細胞分離;流式細胞儀分選法:利用MSCs大小或細胞表面的特殊標志，采用流式細胞儀對其進行分選;免疫磁珠分離法:利用表面覆蓋有特異性抗體的磁珠與MSCs結合，再用永久磁鐵吸引出MSCs 。干細胞分離原理

13、： 主要是利用改變細胞膜電位（離子濃度）產(chǎn)生的血沉現(xiàn)象，采取負收集混合法分離并收集細胞。 干細胞來源： 采集胎盤臍血，臍血要求：健康足月產(chǎn)婦，新生兒體重大于3公斤，留臍血60-100ml存放臍血袋內(nèi)，放置2-8保存（6次/日粘液膿 血便無少量中量大量發(fā)熱一般正常37-37.537.5-3838左下腹 壓痛無輕度中度明顯臍血干細胞治療UC的臨床表現(xiàn)計分對比：與術前比較：* P * P 與對照組比較：# P 0.05 # P 分組術前術后1周術后4周治療組（n=81）13.201.616.380.90*#3.530.96*#對照組（n=66）12.871.828.962.626.161.68四.S

14、utherland疾病活動指數(shù)評分 ： 0分 1分 2分 3分腹瀉正常超過正常1-2次/天超過正常3-4次/天超過正常5次/天便血無 少許 明顯以血為主黏膜表現(xiàn)正常輕度易脆中度易脆滲出、自發(fā)出血醫(yī)生整體評估正常 輕 中 重潰瘍性結腸炎疾病活動指數(shù)評分的變化：與術前相比：* P0.05 t； * P0.01 t； * P0.01t；與對照組相比：# P0.05 t； # P0.01 t； # Pt；術前術后4周術后12周術后24周治療組（n=81）10.11.053.870.75*#2.070.80*#1.560.88*#對照組（n=66）9.721.365.121.744.412.323.92

15、2.49 五.其他項目 1.治療組平均住院天數(shù)（天）較對照組（天），無明顯差別。 2.患者住院滿意度顯著提高！ 3.患者個人生活質(zhì)量提高！ 4.患者家庭和諧度、幸福指數(shù)提高！ 結腸鏡檢查及病理檢查（治療4、12、24周時） 治療組： 除靠近肛門處有輕度炎癥外，其余結直腸部位（尤其是原病變顯著的直腸、乙狀結腸）炎癥基本消失，血管紋理清晰，較少出現(xiàn)炎性息肉； 病理檢查：未見明顯炎癥細胞浸潤、隱窩膿腫或上皮破壞。對照組： 大多數(shù)患者有復發(fā)傾向，腸道粘膜出現(xiàn)出血、糜爛、潰瘍、炎性息肉，嚴重者可出現(xiàn)腸道狹窄，少數(shù)處于病情緩解期的患者腸道內(nèi)仍有顆粒樣改變； 病理檢查：多數(shù)患者有慢性或急性炎癥細胞浸潤、隱窩

16、膿腫形成或腸上皮細胞的破壞。 術前與術后腸鏡檢查對比 病例一 術前腸鏡示: 多發(fā)炎性息肉、粘膜充血、糜爛及潰瘍形成直 腸乙狀結腸 直 腸乙狀結腸術后4周腸鏡示：腸粘膜充血、水腫，潰瘍、較大息肉消失術后12周腸鏡示：粘膜基本正常，血管紋理清晰 直 腸 乙狀結腸 術后24周：結腸各段粘膜正常，血管紋理清晰 病 例 二 術前：多發(fā)炎性息肉、粘膜充血、糜爛及潰瘍形成 術后4周：炎癥、糜爛、潰瘍基本消失，息肉較前減少 術后28周：炎癥、糜爛、潰瘍消失，息肉較前明顯減少 術后19月：粘膜糜爛、潰瘍消失，少量息肉，輕度炎癥 術前與術后病理檢查對比 術前：隱窩膿腫形成 （10X10倍） （40X10倍） 術后

17、4周：慢性炎性細胞浸潤 （10X10倍） （40X10倍） 術后12周：正常（10X10倍） （40X10倍） 術后24周：正常（10X10倍） （40X10倍） 術后治療情況 患者行臍血干細胞移植后，目前尚未發(fā)現(xiàn)任何不良反應，病人服用少量激素及氨基水楊酸藥物維持；對照組仍要服用較大量激素及氨基水楊酸藥物，依從性較差，病情易反復。 干細胞治療潰瘍性結腸炎的機制臍血干細胞在移植受體的遷移和定置 臍血干細胞具有多向分化的潛能，可直接分化成腸粘膜上皮細胞 參與腸道免疫調(diào)節(jié)成體干細胞可以促進腸道損傷部位微環(huán)境的重建 臍血干細胞在移植受體的遷移和定置 近年來研究，成體干細胞有向心、肝、腎、皮膚等損傷組織

18、遷移并修復病變組織的特性，其定向遷移考慮與細胞生長因子、Wnt信號通路、基質(zhì)金屬蛋白酶家族(MMPs)等有關。 臍血干細胞具有多向分化的潛能，可直接 分化成腸粘膜上皮細胞 實驗證實：將DAPI標記的胎兒骨髓成體干細胞種植到腸結締組織塊表面培養(yǎng)12天后，可發(fā)現(xiàn)組織塊表面生長的標記細胞有細胞角質(zhì)蛋白（CK）和CK20的表達，CK是上皮細胞共同的標志，而CK20則是腸粘膜上皮細胞的標志之一。 臍血干細胞具有多向分化的潛能，可直接 分化成腸粘膜上皮細胞 韓欽等人發(fā)現(xiàn)：在腸道放射性損傷小鼠模型中，經(jīng)尾靜脈注射的骨髓成體干細胞可以歸巢到損傷腸道部位，多分布于腸道粘膜上皮，并分化為潘氏細胞和少量杯狀細胞，參與腸道上皮細胞的損傷修復。 干細胞參與腸道免疫調(diào)節(jié)成體干細胞比較天然且無免疫原性，可以逃避機體的免疫反應 ;成體干細胞具有抑制初起和記憶性T細胞的作用 ;據(jù)研究，成體干細胞對B細胞、NK細胞、樹突狀細胞等均有免疫調(diào)節(jié)作用 。干細胞促進腸道損傷部位微環(huán)境的重建腸上皮下肌成纖維細胞（ISEMFs）產(chǎn)生多種細胞因子，構成腸道干細胞的微環(huán)境，從而使腸道干細胞發(fā)揮其特定的功能。成體干細胞可能分化為IS